макромоле-кулярним комплексом, який включає рецептори, чутливі до гальмівного меді-атора мозку ГАМК (це ГАМК^-рецептори), чутливі до бензодіазепінових за-собів (бензодіазепінові рецептори) і чутливі до барбітуратів (барбітуратні рецептори), а також іонофори (канали) іону хлору. Бензодіазепіни через вза-ємодію з бензодіазепіновими рецепторами підвищують афінність ГАМК до ГАМКд-рецепторів і таким чином підсилюють її гальмівну дію. Настає більш часте відкриття іонофорів хлору, що сприяє збільшенню потоку іонів цього елемента всередину нейронів, росту гальмівного (постсинаптичного) потен-ціалу. Отже, бензодіазепінові засоби безпосередньо не впливають на ГАМКД-рецептори. їх позитивний вплив на гальмівний постсинаптичний потенціал здійснюється через свої, тобто бензодіазепінові рецептори, і лише після цьо-го в процес включаються ендогенна ГАМК і її специфічний рецептор.
У фармакологічній дії бензодіазепінів значну роль відіграють особливості їх фармакокінетики, зокрема біотрансформації. Деякі з них (флуразепам, сиба-зон та ін.) метаболізуються з утворенням активних тривалодіючих метаболі-тів. У таких препаратів їх снодійно-седативна дія досить висока і тривала, бо вона складається із тривалості ефектів самого лікарського засобу і тривалості дії його активних метаболітів. Інші бензодіазепіни, наприклад лоразепам і те-мазепам. діють коротший час. бо їх метаболіти фармакологічно неактивні. Такі препарати, як снодійні, більш цінні, бо післядія у них проявляється меншою мірою. Встановлено, шо чим триваліший снодійний вплив препарату, тим біль-ша ймовірність появи післядії і її тривалість. Упродовж дня вона проявляється у вигляді седативного ефекту, сповільнення рухів і порушення пам'яті.
За тривалістю психоседативної дії бензодіазепіни поділяють на такі групи:
Препарати короткої дії (Т = 1,5-3 год): тріазолам.
Препарати середньої тривалості дії:
А. (Т = 12-18 год): лоразепам, нозепам, темазепам; В. (Т - 24 год): нітразепам.
3. Препарати тривалої дії (Т = 30-40 год і більше): феназепам. флуразе-
Порівняно з тривалістю психоседативної дії бензодіазепінів, тривалість їх снодійного ефекту набагато менша в середньому 6-8 год.
Феномен "віддачі", який виникає при раптовій відміні снодійних засобів, більш характерний для короткодіючих бензодіазепінів. Тому для попередження його появи препарат слід відміняти поступово.
У наш час із бензодіазепінів найбільш популярним снодійним засобом виявився нітразепам. Крім значної гіпнотичної дії, він має транквілізую-чі, міорелаксантні, протисудомні властивості. Під його впливом зростає глибина і тривалість сну (до 6-8 год). Післядія проявляється незначною мірою. Він значно збільшує дію інших психотропних засобів, зокрема за-собів для наркозу, спирту етилового, снодійних препаратів з наркозним типом впливу. При тривалому застосуванні препарат кумулює, може роз-винутись звикання.
Порівняно з барбітуратами, нітразепам меншою мірою порушує структу-ру сну, має більшу широту терапевтичної дії, тому рідше викликає гострі отруєння. Він менше індукує мікросомальні ферменти печінки, тому мало впливає на дію тих лікарських засобів, які метаболізуються цими фермента-ми. Лікарська залежність до нітразепаму розвивається рідко.
Застосовують нітразепам при порушенні сну будь-якого характеру, особ-ливо через емоційну напругу і неспокій, а також при неврозах, психопатіях з перевагою неспокою, для лікування органічних уражень головного і спинно-го мозку (в комбінації з іншими психотропними засобами). Крім того, в поєд-нанні з протисудомними препаратами він використовується при епілепсії, а в анестезіологічній практиці — для премедикації і в післяопераційному періоді. Як снодійний засіб призначають усередину по 0,005-0,01 г (1-2 таблетки) за
півгодини до сну.
При лікуванні нітразепамом, особливо при передозуванні, в окремих хво-рих можлива денна сонливість, почуття в'ялості, головний біль, оглушення, інколи н\-дста, тахікардія, шкірна алергічна висипка тощо. При зменшенні дози ці прояви зникають. Антагоністом бензодіазепінових снодійних засобів є флумазеніл (стор. 225).
Нітразепам протипоказаний при вагітності, особливо в перші 3 місяці, міастенії, захворюваннях печінки і нирок. Його не можна приймати під час роботи водіям транспорту, авіадиспетчерам та іншим особам, діяльність яких вимагає швидкої психічної і фізичної реакції.
Як снодійні засоби в медичній практиці використовуються й інші бензоді-азепіни. зокрема темазепам і флуразепам. Багато похідних бензодіазепіну застосовуються не тільки для ліквідації безсоння, але й як транквілізатори (стор. 221). при епілептичному статусі (стор. 205) тощо.
Так як при тривалому вживанні бензодіазепінових снодійних засобів роз-вивається звикання, фізична і психічна залежність. їх застосовують не дсзше 4-х тижнів. Може з'явитись відчуття гіркоти в роті, інколи нудота і блюван-ня. голое!-:и;і біль, запаморочення, алергічна реакція.
Крім бензодіазепінових снодійних засобів, в останні роки синтезовано ряд препаратів небензодіазепінової структури, які мають здатність активува-ти ГАМКд-рецептори. В результаті цього відкриваються хлорні іо,нні канали, розвивається гіперполяризація мембрани, зростає процес гальмування в ГАМКергічній системі, розвиваються снодійний і седативний ефекти. До та-ких препаратів належать зопіклон і золпідем. Зокрема зопіклон, крім сно-дійної дії, викликає седативні, транквілізуючі, міорелаксантні і протисудомні ефекти. Снодійний ефект при пероральному прийомі розвивається через 20-30 хв і зберігається протягом 6-8 год, причому на загальну тривалість "швид-кого" сну не впливає. Синдром відміни не настає. Викликає залежність.
Застосовується зопіклон при утрудненні засинання, нічному та ранньому пробудженні, порушенні сну невротичного характеру (перорально по 0,0075-0,015 г, тобто по 1-2 таблетки). Дітям до 15 років препарат не призначають, особам похилого віку - по ХА таблетки, а при достатній переносимості - по 1 таблетці.
Золпідем - похідне імідазопіридину із значною снодійною та заспокій-ливою активністю. Анксіолітична, міорелаксуюча, протисудомна дія у нього незначна. Не порушує фази сну. Швидко всмоктується з шлунково-кишково-го тракту (біодоступність - 70 %). Діє протягом 5-6 год. Феномен "віддачі" незначний. При застосуванні препарату можливі гіпотензія, збудження, га-люцинації, атаксія, диспепсичні розлади, при тривалому прийомі - розвиток толерантності та залежності ( психічної та фізичної). Антагоністом зопікло-ну та золпідему є флумазеніл (стор. 225).
10.2. Снодійні засоби з наркозним типом дії
Це. перш за все, похідні барбітурової кислоти. Вони, як і бензодіазепіно-ві препарати,
