Фармакологія інгаляційних анестетиків.
Історія.
Як відомо, історія застосування інгаляційних анестетиків почалася в 1846 році з першої успішної публічної демонстрації ефірного наркозу. В ті ж 40-ві роки увійшли в практику дінітрогену оксид (Велс, 1844 р.), хлороформ (Сімпсон, 1847 р.). В 1951 році синтезований галотан, котрий став широко використовуватися в анестезіологічній практиці багатьох країн світу. Гепатотоксичність галотану примусила продовжити пошук нових препаратів і, в 70-х роках, синтезовані інші галогеновмісні анестетики енфлюран, ізофлюран, севофлюран. Ізофлюран використовується в клініці з 1980 р. Останній препарат з цієї групи – десфлюран введений в клінічну практику в 1993 р.
Зовсім недавно, в кінці ХХ століття почав застосовуватися новий газоподібний анестетик – ксенон. Це інертний газ, який раніше використовувався в медицині в клінічній фізіології. Для діагностики захворювань дихальної системи, органів кровообігу використовували радіоактивні ізотопи ксенону. Перше застосування ксенону в клініці, як інгаляційного анестетика відноситься до 1951 р. (S.Cullen, E.Gross). Ксенон більш потужний анестетик, в порівнянні з дінітрогену оксидом, інертний і, очевидно, не підлягає метаболізму в організмі.
Таким чином на даний час в розпорядженні анестезіологів є два газоподібні анестетики – дінітрогену оксид і ксенон та 5 рідких – галотан, енфлюран, ізофлюран, севофлюран і десфлюран. Діетиловий ефір застосовується в обмеженій кількості країн, хлороформ, циклопропан, метоксіфлюран, трихлоретилен вийшли з ужитку і мають історичне значення.
Фармакокінетика.
Вважається, що кінцевий результат дії інгаляційного анестетика залежить від досягнення необхідної концентрації в тканинах головного мозку. Після поступлення з випаровувача (або дозиметра для газоподібних анестетиків) в дихальний контур, анестетик проходить ряд проміжних етапів, перш ніж поступає до головного мозку. Вони включають:*
поступлення в повітропровідні шляхи,*
перехід через альвеолярну мембрану і поступлення в кров,*
перехід з крові через тканинні бар'єри в клітини головного мозку та інших тканин.
Фактори, які впливають на фракційну концентрацію анестетика в газі, що вдихається (Fi). Свіжа газонаркотична суміш змішується з газом, який міститься в дихальному контурі і тільки після того поступає хворому. Тому концентрація суміші, яка поступає хворому не завжди рівна концентрації, встановленій на випаровувачі. Реальний склад суміші, що вдихається залежить від потоку свіжого газу, об'єму дихального контуру, абсорбції в апараті та дихальному контурі. Чим вищий потік свіжого газу, менше об'єм дихального контуру та нижча абсорбція, тим точніше концентрація анестетика в суміші відповідає концентрації на випаровувачі. Клінічно це проявляється швидшою індукцією та виходом з наркозу.
Фактори, які впливають на альвеолярну концентрацію газу (Fa)
. Якщо анестетик не буде поступати із альвеол в кров, то його фракційна концентрація в альвеолах (Fa) буде дорівнювати концентрації у газі, який вдихається (Fi). Оскільки під час індукції певна кількість анестетика поглинається легеневими судинами, його концентрація в альвеолах буде нижчою, ніж у вдихуваному газі (Fa/Fi<1,0). Чим швидше поглинається анестетик, тим нижчою буде його альвеолярна концентрація. Парціальний тиск газу залежить від його концентрації, тому чим менша концентрація, тим нижчий парціальний тиск в альвеолах.
Альвеолярний парціальний тиск – важливий параметр, від якого залежить парціальний тиск газу в крові, відповідно і в головному мозку. Ефект анестетика прямо залежить від його концентрації в головному мозку, а отже від парціального тиску. Тобто чим швидше анестетик поступає в кров, чим більше його розчиняється в крові, тим більша різниця між Fa і Fi і тим повільніше відбувається індукція в анестезію.
На швидкість поступлення анестетика в кров впливають три фактори: розчинність анестетика в крові, альвеолярний кровообіг і різниця парціальних тисків альвеолярного газу та венозної крові.
Найбільш важливу роль грає розчинність анестетика в крові, яка характеризується коефіцієнтом розчинності Освальда.
Табл.1 Коефіцієнти розподілу інгаляційних анестетиків при 37 С.
Анестетик. | Кров/газ | Мозок/кров | М’язи/кров | Жир/кров
Діазоту оксид | 0,47 | 1,1 | 1,2 | 2,3
Ксенон | 0,14
Галотан | 2,5 | 1,9 | 3,4 | 60
Енфлюран | 1,91 | 1,4 | 1,7 | 36
Ізофлюран | 1,46 | 1,6 | 3.4 | 45
Севофлюран | 0,69 | 1,7 | 3,13 | 48
Десфлюран | 0,42 | 1,29 | 2,02 | 27
Ефір | 12,1 | 2 | 1,3 | 49
Кожен коефіцієнт відбиває співвідношення концентрацій анестетика в двох фазах в стані рівноваги. Рівновага, в свою чергу, це стан, який характеризується однаковим парціальним тиском газу в обох фазах. Наприклад, для дінітрогену оксиду коефіцієнт розподілу складає 0,47. Це означає, що в стані рівноваги 1 мл крові містить 0,47 (47%) тієї кількості дінітрогену оксиду, який міститься в альвеолярному газі, незважаючи на однаковий парціальний тиск. Розчинність галотану в крові значно вища, ніж дінітрогену оксиду – коефіцієнт розподілу складає 2,4. Тобто, для досягнення рівноваги, в крові повинно розчинитися майже в 5 разів більше галотану, ніж дінітрогену оксиду. Чим вищий коефіцієнт кров/газ, тим більше анестетика поглинається кров'ю в легенях, внаслідок чого альвеолярний парціальний тиск росте повільно і індукція займає більше часу.
Внаслідок цього, при використанні добре розчинних анестетиків під час індукції в анестезію, застосовують їх концентрації набагато вищі, ніж потрібні для розвитку стану анестезії і тільки після досягнення необхідної глибини наркозу знижують концентрацію. Цього не потрібно робити при використанні низько розчинних анестетиків.
Як видно з Табл. 1 дінітрогену оксид, ксенон, севофлюран і десфлюран мають низький коефіцієнт Освальда, тому індукція цими анестетиками розвивається швидко. У галотану, енфлюрану та ізофлюрану розчинність більш висока, проте вона набагато нижча, ніж у діетилового ефіру.
Другий фактор, який впливає на швидкість поступлення анестетика в кров це