Етомідат

(Амідат, Гіпномідат).

Історія. Етомідат синтезований в 1964 р. В клінічну практику впроваджений в 1972р. Його властивості включають гемодинамічну стабільність, мінімальну дихальну депресію, захист головного мозку, швидке відновлення після введення як після введення одноразової дози, так і після тривалої інфузії. В тварин забезпечує також більший рівень безпеки (ED50/LD50), ніж тіопентал (26,4 проти 4,6). Ці переваги привели до застосування етомідату для індукції, підтримання анестезії і пролонгованої седації в критичних станах. Цей ентузіазм, проте, був зменшений повідомленнями, що етомідат пригнічує синтез стероїдних гормонів як після одноразового застосування, так і при пролонгованій інфузії. Цей ефект, в поєднанні з мінімальними, але неприємними, такими як болі при ін’єкції, тромбофлебіт, міоклонії і відносно висока частота нудоти і блювоти поставив питання про роль етомідату в сучасній анестезіологічній практиці.

Фізико-хімічні характеристики. Дериват імідазолу. Молекулярна маса 342. етомідат водонерозчинний і нестабільний в нейтральному середовищі. Тому він випускається з кількома розчинниками, одним із яких є пропіленгліколь в концентрації 35% з рН 8,1.

Метаболізм. Етомідат метаболізується в печінці, шляхом ефірного гідролізу до карбоксилової кислоти, або N-алкілюванням. Головні метаболіти неактивні. Тільки близько 2% виводиться в незміненому вигляді. Метаболіти екскретуються переважо нирками(85%) і жовчю (13%).

Фармакокінетика. Фармакокінетика етомідату описується трьохкомпонентною моделлю. Розпад здійснюється, в основному в печінці, тому фактори, які знижують печінковий кровотік, зменшують кліренс етомідату. 75% етомідату зв’язано з білками. Патологічні стани, які змінюють вміст білків в плазмі, змінють величину незв’язаної фракції етомідату, тим самим впливають на його ефект.

В пацієнтів з цирозом печінки об’єм розподілу підвищується, в той же час кліренс залишається нормальним. Це приводить до подвоєння часу піввидення. Зростання віку асоціюється з малим початковим об’ємом розподілу та зниженням кліренсу.

Відносно короткий період півжиття, високий кліренс етомідату роблять його придатним до застосування в одноразовій, багаторазовій дозі та при постійній інфузії.

Фармакодинаміка.

Дія на ЦНС. Основна дія на ЦНС гіпнотична. Вона досягається на протязі часу циркуляції рука-голова стандартної індукційної дози (0,3 мг/кг). Тривалість наркозу 5-15 хв., але вона залежить від дози. Гіпнотичний ефект в 6 разів сильніший, ніж у метогексіталу та в 25, ніж у тіопенталу. Етомідат не має анальгетичних властивостей. Механізм дії кінцево невідомий, в усякому разі, частково залежить від впливу на ГАМК-ергічну систему, так як дія його послаблюється антагоністами ГАМК.

Етомідат швидко знижує внутрішньочерепний тиск (біля 30%) у пацієнтів з уже підвищеним тиском. В дозі 0,2-0,3 мг/кг також знижує церебральний кровотік (34%) та споживання мозком кисню (45%) без порушення рівня артеріального тиску. Відповідно, церебральний перфузійний тиск підтримується на сталому рівні, або зростає і відмічається підвищення співвідношення доставка кисню/потреба. Реактивність мозкових судин зберігається після введення етомідату. Підтримання даних ефектів потребує постійної інфузії препарату в дозі 6 мкг/кг/хв.

Дози 0,3 мг/кг швидко знижують внутрішньоочний тиск на 30-60%. Зниження тиску після одноразової дози триває до 5 хв., але може підтримуватися інфузією 20 кг/кг/хв.

Етомідат також може викликати епілептиформну активність на ЕЕГ, особливо у пацієнтів з епілепсією.

Етомідат часто викликає міоклонії, проте вони не залежать від епілептиформної активності на ЕЕГ. Очевидно, виникнення міоклоній є результатом дії на структури стовбура, або інші глибокі церебральні структури.

Вплив на дихання. Етомідат проявляє мінімальний вплив на дихання. Дихальна відповідь на СО2 знижується, але вона вища, ніж при відповідних дозах барбітуратів. Індукція етомідатом викликає короткочасний період гіпервентиляції, за яким іноді слідує короткочасне апное. Це приводить до короткочасного підвищення РаСО2 (на 15%), проте не порушує РаО2. епізоди апное посилюються премедикацією. Етомідат викликає гикавку і кашель. Не викликає вивільнення гістаміну як у здорових пацієнтів, так і у хворих з бронхообструктивними захворюваннями.

Вплив на серцево-судинну систему. Мінімальний вплив етомідату на ССС є однією з переваг препарату. Індукційна доза етомідату 0,3 мг/кг, введена пацієнтам некардіохірургічного профілю, викликає менш, ніж у 10% з них зміни рівня А/Т, тиску в легеневій артерії, центрального венного тиску, ударного об’єму серця, систолічного індексу і системного судинного опору. ЧСС мінімально зростає (на 10%) і опір легеневої артерії мінімально знижується (на 18%). Вищі дози препарату (0,45 мг/кг) теж викликають мінімальні зміни гемодинаміки. В пацієнтів з ІХС, або вадами етомідат (0,3 мг/кг) так само викликає мінімальні зміни параметрів гемодинаміки. Вслід за індукцією та постійною інфузією етомідат на 50% знижує коронарний кровотік і споживання міокардом кисню і на 20-30% збільшує насичення киснем крові коронарного синуса. Відношення доставка/споживання кисню залишається не порушеним.

При додаванні до етомідату опіатів дещо більше знижується А/Т, системний судинний опір і систолічний індекс. Проте, етомідат, внаслідок відсутності анальгетичних властивостей, не блокує симпатичної відповіді на ларингоскопію, інтубацію, а тим більше на хірургічну травму. Тому необхідне його поєднання з наркотичними анальгетиками.

Ендокринні ефекти. Найбільш небажаним явищем при застосуванні етомідату є зниження синтезу гормонів наднирниками. Цей ефект вперше описаний Ledingham в 1983р. Було відмічено підвищення смертності у пацієнтів седованих інфузією етомідату в палатах ІТ. Пригнічення етомідатом продукції кортизолу виникає як при введенні болюсної дози, так і при тривалій інфузії і залежить від зворотного і концентраційно-залежного пригнічення ферменту 11-в-гідроксилази. Це приводить до збільшення кількості попередників кортизолу – 11-деоксікортизолу та 17-гідроксіпрогестерону, а також АКТГ. Блок 11-в-гідроксілази (і, в меншій мірі 17-б-гідроксілази) залежить від зв’язування вільних імідазольних радикалів етомідату з цитохромом Р450. В результаті порушується ре синтез аскорбінової кислоти, яка необхідна для синтезу стероїдів у людини. Введення аскорбінової к-ти після застосування етомідату нормалізує