6. Виявлення молекулярних та генетичних дефектів проводиться у спеціальних лабораторіях після ідентифікації дефіциту антитіл. Якщо отримана інформація про аномалію певного гена у даного пацієнта, визначення мутації дозволяє виявити носіїв і членів сім’ї з атиповими клінічними проявами та імунологічними аномаліями. Корисним може бути збереження генетичного матеріалу пацієнта та членів сім’ї, навіть якщо ідентифікація генетичної аномалії на даний час неможлива.

Спадкова гіпогамаглобулінемія

Спадкова гіпогамаглобулінемія є найтяжчою формою серед дефіцитів антитілоутворення, що характеризується вираженим зниженням рівня всіх класів імуноглобулінів. Рівень ІgG зазвичай менше 2 г/л, рівень ІgМ та ІgА — менше 0,2 г/ л. Це єдиний дефіцит антитілоутворення, при якому В-клітини поодинокі або взагалі відсутні. Т-клітини присутні в нормальній кількості, збережені гіперчутливість повільного типу та інші клітинно-опосередковані функції імунної системи. Організм хворих із цим імунодефіцитом не може виробляти антитіла у відповідь на різні антигени. Внаслідок цього, починаючи з 4–6-місячного віку, коли зникають материнські антитіла, розвиваються тяжкі бактеріальні інфекції, найчастіше отити, синусити, пневмонії. У частини пацієнтів (близько 20%) спостерігаються тяжкі генералізовані інфекції, які часто супроводжуються нейтропенією. Для таких хворих характерна висока чутливість до ентеровірусів, які можуть призводити до розвитку тяжких менінгоенцефалітів. Можливий розвиток дерматоміозитоподібного синдрому, аутоімунних порушень у вигляді ревматоїдного артриту.Найбільш поширеною формою є Х-зчеплена агамаглобулінемія, хоча існують і аутосомні форми. Х-зчеплена агамаглобулінемія розвивається внаслідок мутації гена тирозинкінази Брутона (Вtk), що локалізується у хромосомі Хq 21.3-22. Аутосомні форми спричинені аномаліями інших генів: гена м-ланцюга, який кодує важкий ланцюг ІgМ, гена сурогатного легкого ланцюга л5/14, або BLNK (В-клітинний зв’язуючий протеїн).Діагноз Х-зчепленої агамаглобулінемії, зумовленої мутацією Вtk, може бути встановлений у пацієнтів чоловічої статі з кількістю СД19+В-клітин менше 2%, низьким рівнем сироваткових імуноглобулінів і доведеною аномалією Вtk гена.

Загальний варіабельний імунодефіцит

Загальний варіабельний імунодефіцит (ЗВІД) — гетерогенна група первинних дефіцитів продукції антитіл. Характеризується пізнім початком та високою варіабельністю клінічних проявів. ЗВІД належить до імунодефіцитів із переважним порушенням продукції антитіл, але виявлено багато змін стосовно кількості, співвідношення основних популяцій Т-лімфоцитів та функцій Т- лімфоцитів. Захворювання розвивається після 18-місячного віку, існує 2 періоди підвищеного ризику розвитку цієї патології — 6–10 та 26–40 років. Частота в популяції становить приблизно від 1:25 000 до 1:100 000 населення.Критерієм встановлення діагнозу ЗВІД є значне зниження рівня (більше 2 SD від вікової норми) трьох, рідше — двох основних ізотипів імуноглобулінів (IgG, IgM, IgA). Рівень ІgМ знижений у половини пацієнтів. Ізогемаглютиніни відсутні, спостерігається слабка відповідь на білкові та полісахаридні вакцини. Більшість пацієнтів мають нормальну кількість В-клітин, однак у деяких хворих число В-клітин може бути знижене. Ступінь дисфункції Т- клітин може бути різним у пацієнтів із ЗВІД.Найбільш характерні клінічні прояви у хворих із ЗВІД — рецидивуючі респіраторні інфекції та інфекції травного каналу. Респіраторні інфекції найчастіше спричинені H.іnfluenzae, M.cataralis та S.рneumoniae. У більшості пацієнтів захворювання виявляється вже за наявності хронічного ураження легень, у тому числі — бронхоектатичної хвороби. Причиною більшості кишкових інфекцій є G.lamblia, C.jejuni, Salmonella.У пацієнтів із ЗВІД можуть розвиватися аутоімунні захворювання, такі як ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, аутоімунна гемолітична анемія, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, аутоімунний тиреоїдит, вітіліго, первинний біліарний цироз. Описані саркоїдоподібні гранульоми в легенях, печінці, селезінці, кон’юнктиві ока.Для таких хворих характерна схильність до розвитку злоякісних новоутворень, зокрема лімфом та злоякісних пухлин шлунка. Лімфопроліферація часто виявляється при обстеженні хворих. На відміну від спадкової гіпогамаглобулінемії, у третини хворих із ЗВІД відмічаються спленомегалія та/або дифузна лімфаденопатія. Характерний розвиток нодулярної лімфоїдної гіперплазії у травному каналі. Може спостерігатися мальабсорбція зі втратою маси тіла, діареєю та супутніми змінами, такими як гіпоальбумінемія, дефіцит вітамінів, порушеннями, подібними до проявів целіакії. З підвищеною частотою зустрічаються хронічні запальні захворювання кишечника (неспецифічний виразковий коліт та хвороба Крона).Слід пам’ятати про інші можливі причини гіпогамаглобулінемії, які також повинні бути виключені у пацієнтів із підозрою на ЗВІД.Серед хлопчиків та дівчаток ЗВІД зустрічається з однаковою частотою. У більшості випадків захворювання виникає спорадично, хоча приблизно у 25% випадків може бути сімейна спадковість. У 10% випадків ЗВІД або інші споріднені імунодефіцити (дефіцит ІgА) можуть бути виявлені в одного або більше членів сім’ї.

Гіпер-ІgМ-синдром

Гіпер-ІgМ-синдром — група окремих захворювань із подібними клінічними проявами. У 70% випадків захворювання успадковується зчеплено з Х-хромосомою, в інших — аутосомно-рецесивним шляхом.Генетичний дефект, виявлений при Х-зчепленій формі (HIGM1 — Hyper IgM syndrome 1) характеризується наявністю мутації СD40-ліганда, що експресується на активованих Т-лімфоцитах. Взаємодія між СD40 молекулою В-клітин і СD40L на активованих Т-клітинах необхідна для переключення синтезу ІgМ на ІgG, що пояснює, чому дефіцит СD40L призводить до надлишкової продукції ІgМ при недостатній продукції ІgG. На даний час виявлено ще декілька генетичних дефектів, що призводять до розвитку аутосомно-рецесивних форм: дефіцит молекули СD40 на В-лімфоцитах, дефіцит ферментів, що беруть участь у соматичних гіпермутаціях та переключенні синтезу класів імуноглобулінів: активаційно-індукованої цитидіндезамінази, урацил-N-глікозилази.Основним критерієм діагнозу гіпер-ІgМ-синдрому є значне зниження концентрації сироваткових ІgG та ІgА при нормальному або підвищеному рівні ІgМ.Гіпер-ІgМ-синдром характеризується рецидивуючими інфекціями, аутоімунними захворюваннями, високою частотою онкологічних уражень та гематологічними порушеннями. Перші клінічні