Холінорецептори - це гетерогенні структури. Крім двох основних типів, мускаринового і нікотинового, існує декілька їх підтипів. Для кожного типу і підтипу холінорецепторів властива вибіркова чутливість до окремих лігандів і певна спеціалізована, генетично детермінована функція. Проте в цих випадках вторинними внутрішньоклітинними посередниками (кур'єрами, месенд-жерами) у формуванні властивої для певної клітини реакції на збудження холінорецептора є цГМФ, Са2*, Na+, К*або продукти обміну фос-фатидилінозитолу.

Досі ще не з'ясовано, як у процесі еволюції виникали рецептори різних типів або підтипів, схожі за своєю вибірковою здатністю взаємодіяти з одним спільним медіатором ацетилхоліном, за одночасного збереження функціональної різнорідності: одні з них тісно пов'язані з аденілат-циклазою, другі — з кальцієвими, треті — з натрієвими чи калієвими каналами.

Природним універсальним медіатором в усіх холінергічних синапсах є ацетилхолін. Синтез його з аміноспирту холіну і активного ацетату (ацетил-коферменту А) каталізує фермент холінацетилтрансфераза, за наявності АТФ як джерела енергії, та Na+, K+, Mg2+, а також глюкози і тіаміну.

Ацетилхолін надходить до синаптичної щілини квантами, а кількість вивільненого медіатора визначається частотними характеристиками потенціалу дії і залежить від концентрації позаклітинного Са2+.

Геміхолін, якому властива висока спорідненість з переносником холіну, затримує його трансмембранний транспорт і зменшує таким чином синтез ацетилхоліну, а ботулотоксин, місцеві анестетики, дефіцит Са2+ або надлишок Mg2+ гальмують вивільнення ацетилхоліну з депо.

Незважаючи на те що активні центри м- і н-холінорецепторів відрізняються своїми просторовими характеристиками, ацетилхолін як фізіологічний невротрансмітер завдяки високій еластичності молекули виявляє спорідненість і значну активність стосовно холінорецепторів усіх типів та підтипів.

Збуджуючи м- і н-холінорецептори, ацетилхолін виявляє як м-(мускаринову), так і н-холіноміметичну (нікотинову) дію.

Внаслідок взаємодії ацетилхоліну з м-хо-лінорецепторами виникає збудження між-невронних синапсів у центральній нервовій системі, а також м-холінорецепторів усіх виконавчих органів, які отримують після-вузлову холінергічну іннервацію. Судинорозширювальний ефект ацетилхоліну, зумовлений прямою його дією на «відкриті» холінорецептори артеріол, не зв'язаний з нервовими закінченнями. Мускаринові ефекти ацетилхоліну повністю знімаються атропіном та іншими м-холіноблокато-рами.

Нікотинова дія ацетилхоліну є результатом збудження н-холінорецепторів між-невронних синапсів гіпофізарно-гіпотала-мічної зони головного мозку, а також н-холінорецепторів сонних клубочків, автономних вузлів, мозкової тканини надниркових залоз і нервово-м'язових синапсів скелетних м'язів.

Зміни артеріального тиску (AT) під впливом ацетилхоліну (АХ) (пряма реєстрація

в гострому експерименті):

1 — введення АХ: м-холіноміметичшш ефект (перевага збудження м-холінорецепторів серцево-судинної системи) — короткотривала артеріальна гіпотензія;

2 — введення атропіну: блокада м-холінорецепторів;

3 — повторне введення АХ: підвищення AT (збудження н-холіпорецепторів симпатичних вузлів, мозкового шару

надниркових залоз, сонних клубочків)

Нікотинові ефекти ацетилхоліну стають помітними на фоні викликаної атропіном фармакологічної блокади м-холінорецепторів, коли після введення ацетилхоліну разом з антихолінестеразним засобом (наприклад, прозерином) виникають тахікардія та артеріальна гіпертензія, як ознаки збудження ацетилхоліном н-холінорецепторів симпатичних вузлів, хромафінних клітин мозкової речовини надниркових залоз (збільшене утворення пресорних катехоламінів) і хеморецепторів сонного клубочка.

Поряд з медіаторною ацетилхолін виконує також метаболічну функцію як місцевий гормон, наприклад в неіннервованих структурах плаценти й у війчастих епітеліоцитах, рух війок яких регулюється ацетилхоліном.

Ацетилхолін при застосуванні per os є неактивним, а при внутрішньовенному введенні дуже швидко гідролізується хо-лінестеразами крові та печінки і специфічною ацетилхолінестеразою. Гідроліз ацетилхоліну холінестеразами припиняє значний кінетичний ефект ацетилхоліну і створює сприятливі умови для його ресинтезу.

Холінестерази - це неоднорідні ферменти, диференціація яких відбувається на різних специфічних субстратах. У сірій речовині великого мозку, еритроцитах, у плаценті і в холінергічних синапсах міститься справжня, специфічна холінесте-раза (ацетилхолінестераза, ацетилхолінгі-дролаза), оптимальним субстратом якої є ацетилхолін, а специфічним - ацетил-(3-метилхолін. Надлишок ацетилхоліну пригнічує її активність. У плазмі крові, білій речовині головного мозку й у тканинах інших органів міститься несправжня, неспецифічна холінестераза (псевдохоліне-стераза, ацилхолін-ацилгідролаза), оптимальним субстратом якої є також ацетилхолін, а специфічними - бензоїлхолін, бутирил-холін та інші ефіри холіну. Активність псевдохолінестерази не пригнічується надлишком ацетилхоліну. Функція обох видів холінестерази є неоднаковою: ацетил-холінестераза, що розташована головним чином у пресинаптичних мембранах холі-нергічних синапсів, здійснює гідроліз ме-діаторного ацетилхоліну, а псевдохоліне-стераза, фермент «аварійного запасу», ін-активує ацетилхолін крові.

Ацетилхолінестеразі властива висока активність, одна її молекула гідролізує впродовж 1 хв 106 молекул ацетилхоліну, а 1 мг її за годину розщеплює 75 г медіатора. Вона є полімерним білком, на поверхні кожної молекули якого міститься ЗО — 50 активних каталітичних центрів. Кожен центр складається з двох функціонально і просторово розділених ділянок — аніонної та естеразної. Відстань між ними становить 0,25 нм, що відповідає відстані між четвертинним атомом азоту і карбонільним атомом вуглецю в молекулі ацетилхоліну. Аніонна, негативно заряджена ділянка (властива лише для холінестераз), взаємодіє з катіонною групою ацетилхоліну. Вона сприяє зближенню субстрату з ферментом і орієнтує молекулу ацетилхоліну в потрібному напрямку. Естеразна ділянка, властива для всіх естераз, реагує з карбонільним атомом вуглецю складно-ефірної частини молекули ацетилхоліну, наслідком чого є розрив його ефірного зв'язку під час гідролізу медіатора.

Усі ці реакції проходять дуже швидко, впродовж кількох десятків мілісекунд і здійснюються у три етапи:

1) утворення фермент-субстратного комплексу (комплексу Міхаеліс-Ментен);

2) розщеплення молекул ацетилхоліну з утворенням холіну, який вивільняється, і ацетильованої форми ферменту;

3) швидкий гідроліз (при наявності води ацетилхолінестерази) з утворенням ацетату і вільного активного ферменту.

Каталітичні центри холінестераз реагують також з іншими речовинами, несправжніми субстрата- ; ми. Такі речовини здатні лабільно, тимчасово або стійко зв'язуватися з аніонними ділянками, викликаючи оборотну або необо-ротну блокаду ферменту.

Холінергічні структури вибірково чутливі до численних холінотропних речовин природного і синтетичного походження.

м-Холіноміметики (м-холінопози-тивні