Природжена (спадкова) копропорфірія розвивається внаслідок мутацій гену, розташованого на хромосомі 3 (3ql2), що приводить до зниження активності ферменту копропорфіриногеноксидази. У гетерозиготних пацієнтів вона становить 50 %, а у гомозиготних пацієнтів 2—10%, порівняно з нормою. Це найрідкісніша форма печінкових порфірій, що характеризу-ється підвищеним виділенням копропорфірину III з калом і, в меншій кіль-кості, із сечею. Клінічна симптоматика проявляється тільки під час кризів. У гострій фазі спостерігаються абдомінальні болі, запори, блювання. Пору-шення порфіринового обміну у хворих з цією формою порфірії спостері-гається тільки в печінці.

Встановлення діагнозу кожної з порфірій може викликати утруднення. Іноді виявляють позитивний сімейний анамнез або ознаки, що вказують на наявність порфірії (наприклад депресія, рецидивуючий біль у животі).

Основним критерієм встановлення діагнозу може служити наявність сечі темного або червоного кольору. Результат скринінг-тесту сечі, наприклад, реакція Уотсона-Шварца, може бути позитивною лише при гострій формі захворювання. Найбільш достовірним діагностичним критерієм є всебічний аналіз крові, сечі та калу на предмет виявлення порфіринів (Таблиця 3.5). При печінкових порфіріях, що характеризуються болем у животі, рівень порфіринів в еритроцитах є нормальним. Визначення ферментативної активності або проведення молекулярних аналізів у жодному разі не повинні бути першочерговими діагностичними заходами.

Використання інфузий гематину може бути ефективним, оскільки викликає зменшення вироблення порфірину. Холестирамін підвищує екскрецію протопорфірину й може зменшувати його гепатотоксич-ність. Терапія залізом знижує рівень протопорфірину в еритроцитах і у калі та поліпшує функцію печінки.

Кріопіринопатії — 3 різні клінічні захворювання, обумовлені мутацією в екзоні CIAS1, що кодує протеїн, названий кріопірином (NALP3).

Остання група захворювань містить у собі синдром Макла-Велса (МВС), сімейну холодову кропивницю (СХК) і хронічний інфантильний нервово-шкірно-суглобовий синдром (ХІНШС).

СПЛ — рідкі захворювання і їх можна розпізнати тільки при поєднанні характерних для кожного виду ознак. Загальними проявами всіх синдромів є приступи лихоманки, що супроводжуються найбільш часто абдомінальним болем, висипом та патологією кістково-м'язової системи. Запальні атаки виникають періодично з різною частотою: від однієї атаки на рік, до однієї на тиждень Таблиця 3.4.

ФРАЛС-синдром є домінантно успадковуваним захворюванням, обумовленим мутацією в 55 kDa TNF-рецепторі (TNFRSF1A), що локалізується на 12 хромосомі (12р13). Кілька років тому, до виявлення зазначеної мутації, періодична лихоманка аутосомно-домінантного типу успадкування.

Таблиця 3.5 – Характерні лабораторні дані при наявності порфірій із симптомами у вигляді болю у животі

Хвороба | Індекс Мак-Кьюсика | Фермент | Сеча

Гостра переміжна порфірія | 176 000 | Порфобілі-гендеаміназа | 5- амінолевулінова

кислота,

порфобіліноген

Спадкова копропорфірія | 121 300 | Копропорфіри-ногеноксидаза | 5- амінолевулінова

кислота,

копропорфірин

При важких формах ураження печінки ефективна її трансплантація; при цьому варто вживати заходи обережності для зменшення ризику шкір-них реакцій під час операції.

Періодичні лихоманки

Для них характерне приступо-подібне підвищення температури тіла тривалістю кілька днів у поєднанні з болем у животі. Чотири синдроми, що представляють групу спадкових періодичних лихоманок (СПЛ), на сьогоднішній день охарактеризовані

Діагностика СПЛ є ускладненою при нетипових формах захворювання. У таких випадках виникає необхідність проведення більш тонких біохімічних і генетичних досліджень для визначення специфічних патофізіологічних змін при кожному синдромі.

Останні роботи відкрили нові напрямки в розумінні фізіологічної ролі маренострину/пірину, білка, що кодує MEFV, і механізмів ССЛ. Маренострин знижує регуляцію запальної реакції, особливо через фактор С5а, що викликає хемотаксис нейтрофілів.

ФРАЛС-атаки триваліші, ніж при ССЛ; звичайно вони тривають 5 днів, але можуть затягтися й до 3 тижнів. Однак є повідомлення і про нетривалі приступи лихоманки, коротші 5 днів. Абдомінальні болі можуть симулювати хірургічну патологію. Шкірні прояви виникають більш ніж в 3/4 випадків, при цьому висип може бути різного виду: уртикароподібний, з плямами різного діаметра. Також можуть спостерігатися біль в грудях, мошонці, артрити, периорбітальні набряки та кон'юнктивіти. Захворювання викликається мутаціями гену-рецептора-1 фактора некрозу пухлинних клітин (TNFRSF1A).

Найбільш часто зустрічається абдомінальна форма ССЛ, що при розгорнутій картині характеризується симптомами гострого болю живота з явищами перитоніту, що підтверджується рентгенологічно. Описано 5 типів мутацій гену MEFV, розташованого на 16 хромосомі, відповідальних за розвиток ССЛ більш ніж в 85% випадків (Таблиця 3.6).

Таблиця 3.6 – Генетика й патофізіологія основних типів НПЛ.

Синдром | Хромо-сомний локус | Ген | Кодований протеїн | Патофізіологія

Кріопіри-нопатії | lq44 | CIAS1

(також відомий

як

NALP3,

PYPAF1

ATER-

PILLER) | Кріопірин

(NALP3,

PYPAF1,

CATERPILLER) | Активація мутацій кріопірину 1 NALP3, що призводить до і підвищеної активності інфламасоми й інтенсивної продукції інтерлейкіну-іР; і мутантний кріопірин проявляє підвищену чутливість до активації мурамілдипептидом

ФНО-рецептор-асоційований синдром (ФРАЛС) | 12р13 | TNFRSF1A | TNFRSF1

(TNFRl,p5,

CD120a) | Порушення відщеплення

ектодомена рецептора р55; порушення транспорту мутантних рецепторів внаслідок значної NF-fcB-

Найбільш часто висипання починають з'являтися на дистальних частинах кінцівок та по мірі продовження приступу мігрують проксимально, з'являючись іноді і на тулубі. Постійна ознака ФРАЛС-синдрому — виражені міалгії, які спостерігаються у 100 % хворих і можуть з'являтися на початку приступу.

Більшість ФРАЛС-асоційованих мутацій локалізуються в перших двох багатих цистеїном доменах TNFRSF1 А-протеїну. Це дозволяє легко й всебічно проводити виявлення таких мутацій (R92Q і P46L).

P46L — мутація з найбільш низькою пенетрантністю, а R92Q проявляє себе або як справжня мутація, або як мутація з неповною пенетрантністю. P46L — мутація з найбільш низькою пенетрантністю, а R92Q проявляє себе або як справжня мутація, або як мутація з неповною пенетрантністю. Крім того, були обстежені родини із С52Г-мутаціями TNFRSF1A, у яких виявлявся дефект у процесі активації/індукції відщеплення