Ненаркотичні анальгетики.

(інгібітори ЦОГ).

Визначення. До групи неопіоїдних анальгетиків відносяться такі середники, які викликають знеболення минаючи опіоїдні рецептори. До ненаркотичних анальгетиків належать в основному НПЗП, які проявляють болезаспокійливу, протизапальну і жарознижуючу дію. По своїй вираженості перераховані ефекти значно відрізняються у різних представників НПЗП. Так лікувальний середник може мати відносно слабку протизапальну дію, але при цьому викликати сильний анальгезуючий ефект.

В основі механізму дії ненаркотичних анальгетиків лежить здатність пригнічувати активність ферменту циклооксигенази (ЦОГ), під впливом якого в тканинах організму із ненасичених жирних кислот (арахідонової кислоти) утворюються простагландини, які приймають участь в процесах виникнення болю, запалення і гіпертермії.

В останні роки (1991 р.) встановлено існування декількох ізоформ ЦОГ. Зокрема, ЦОГ-1 забезпечує синтез простагландинів, які регулюють нормальні фізіологічні функції клітин, забезпечують підтримку кровообігу в слизовій ШКТ, нирках, а також агрегаційну здатність тромбоцитів, тонус матки. Навпаки, активність ЦОГ-2 посилюється під впливом медіаторів запального процесу і стимулює синтез простагландинів, що приймають участь в розвитку реакцій запалення. Пригнічення ЦОГ-1 є причиною виникнення основних побічних реакцій НСПЗП – виразкового ураження шлунку та кишечника, кровотечі, порушення функції нирок. В зв'язку з цим, синтезовано та ведеться пошук вибіркових інгібіторів ЦОГ-2, які викликали би менше побічних реакцій.

Знеболююча дія НПЗП обумовлена зниженням чутливості термінальних закінчень нервових волокон, яка розвивається при пригніченні продукції простагландинів Е2 та І2 у відповідь на пригнічення ЦОГ-2. Крім цього, розвиток анальгезії пов’язаний з пригніченням синтезу інших медіаторів запалення (кінінів, гістаміну, серотоніну і інш.), зменшення кількості ендоперекисів, вільних радикалів. Пригнічується гіалуронідаза і знижується проникливість капілярів. В результаті зменшується поширеність та вираженість запальної реакції, що також посилює анальгезію. Слід також зауважити, що практично всі ненаркотичні анальгетики мають не тільки периферійний, але і центральний механізм болезаспокійливого впливу.

На відміну від класичних НПЗП парацетамол та метамізол натрію (анальгін) мало впливають на ЦОГ в периферійних тканинах і тому практично не мають протизапальної активності, а також класичних побічних ефектів. Їх болезаспокійливі властивості обумовлені пригніченням синтезу простагландинів в ЦНС, де ці сполуки приймають участь в передачі больових імпульсів. Ацетилсаліцилова кислота, навпаки, незворотно блокує ЦОГ в периферійних тканинах.

Точки прикладання дії НПЗП

.

1.Ингібування ЦОГ і синтезу простагландинів.

2.Дія на медіатори запалення:

- вільні кислотні радикали

- лізосомальні ферменти

- інтерлейкіни

- Р-субстанція

- брадикінін

- цитокіни

- оксид азоту.

3.Дія на клітинні мембрани:
- підвищення в’язкості

- утворення ковалентних зв’язків з метаболітами

4.Антихолінергічна та альфа-адренергічна блокада.

5.Спінальна дія - підвищення концентрації нейроактивних речовин, що ослабляють передачу больових імпульсів (5-НТ, кінуренової кислоти – антагоніста NMDA-рецепторів).

6.Центральна дія

- збільшення рівня ендогенних лігандів опіоїдних рецепторів

- активація низхідних шляхів, що регулюють больову чутливість.

Класифікація. Існують різні класифікації неопіоїдних анальгетиків. Традиційною є класифікація по приналежності до тієї чи іншої хімічної та фармакологічної групи.

Хімічна структура. | Препарат.

Похідні саліцилової к-ти. | Натрію саліцилат, АСК.

Похідні індол-/інделоцтової к-ти. | Суліндак, етодолак, індометацин.

Похідні арилоцтової к-ти. | Кеторолак.

Похідні фенилоцтової к-ти. | Діклофенак, ациклофенак і інш.

Похідні пропіонової к-ти. | Ібупрофен, кетопрофен, декскетопрофен, фенопрофен, напроксен і інш.

Похідні піразолону. | Фенілбутазон, метамізол натрію.

Похідні параамінофенолу. | Ацетаміфен (парацетамол).

Похідні антранілової к-ти. | Мефенамова к-та, флуфенамова к-та, морніфлюмат.

Оксіками. | Лорноксікам, мелоксікам, теноксікам.

Сульфонамідні сполуки. | Німесулід.

Коксиби. | Целекоксиб, парекоксиб, еторікоксиб.

В залежності від активності впливу на ізоферменти виділяють.

Неселективні інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2, які діють переважно в ЦНС (парацетамол).

Неселективні інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2 з центральними і периферійними механізмами дії (АСК, діклофенак, кетопрофен, дексалгін, кеторолак, лорноксікам).

Переважно інгібітори ЦОГ-2 (мелоксікам, німесулід).

Специфічні інгібітори ЦОГ-2 (целекоксиб, парекоксиб).

Доказаною перевагою специфічних інгібіторів ЦОГ-2, в порівнянні з неселективними НПЗП, є мінімальний пошкоджуючий вплив на ЩКТ та агрегацію тромбоцитів. Зокрема такі переваги має парекоксиб. Проте, на даний час, всі найбільш потужні ненаркотичні анальгетики є неспецифічними інгібіторами ЦОГ-1 і ЦОГ-2. В практиці відділень анестезіології та ІТ найбільш широке застосування знаходять ненаркотичні анальгетики, котрі мають ін’єкційні форми і проявляють швидку анальгетичну дію.

Вплив на гемостаз. Навіть при короткому курсі лікування в післяопераційному період підвищується ризик розвитку кровотечі. Така дія НПЗП обумовлена їх здатністю пригнічувати синтез тромбоксану А2 в тромбоцитах. Тромбоксан А2 стимулює агрегацію тромбоцитів. Вплив НПЗП на агрегацію тромбоцитів значно коливається і залежить від рівня пригнічення ЦОГ-1. АСК більш селективна до ЦОГ-1, чим ЦОГ-2 і в низьких дозах проявляє антиагрегаційну дію, незворотно пригнічуючи утворення тромоксану А2, на відміну від його антагоніста ПГ І2. На відміну від АСК, більшість НПЗП зворотно пригнічують ЦОГ в тромбоцитах. Нормальний гемостаз відновлюється по мірі їх виведення з організму вже через кілька годин.

Слід уникати призначення НПЗП у хворих, в котрих в післяопераційному періоді виникла кровотеча, або мають місце вихідні порушення гемостазу. Специфічні інгібітори ЦОГ-2 (парекоксиб) не впливають на агрегаційні властивості тромбоцитів, в тому числі в пацієнтів похилого віку в післяопераційному періоді. Парацетамол та метамізол натрію також не виявляють істотного впливу на показники згортальної системи крові, в зв’язку з чим можуть призначатися для знеболення у пацієнтів з ризиком кровотечі.

Вплив на функцію нирок. Фізіологічна роль ПГ, які утворюються в нирках під впливом ЦОГ-1 і ЦОГ-2 полягають в регуляції ниркового кровообігу, швидкості гломерулярної фільтрації, а також впливі їх на активність ренін-ангіотензинової системи, реабсорбцію води та виведення іонів натрію та калію. Порушення функції нирок на фоні застосування НПЗП обумовлено порушенням ниркового кровотоку, або розвитком гострого інтерстиціального нефриту. При патологічних станах, які супроводжуються пониження ниркового кровотоку – гіповолемії, ХНН, атеросклерозі ниркових судин, серцевій недостатності, цирозі печінки –