зростає продукція ПГ нирками. Судиннорозширючий ефект цих препаратів спрямований на підвищення ниркового кровотоку та підвищення гломерулярної фільтрації. Відповідно, пригнічення синтезу ПГ, при прийомі НПЗП, в цих ситуаціях може приводити до зворотної ішемії нирок. У таких пацієнтів призначення НПЗП приводить до виникнення набряків, затримки калію, зниження ефективності діуретиків. При певних умовах ГНН може розвиватися при призначенні будь якого НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, які не мають переваг перед неселективними препаратами у відношенні до функції нирок.
До інших причин розвитку ГНН відносяться гострий інтерстиціальний нефрит та нефротичний синдром, розвиток яких пов’язаний, переважно, з тривалим прийомом НПЗП. Типовими клінічними проявами цих синдромів є гематурія, циліндурія, протеїнурія і підвищення рівня креатиніну в плазмі. Відновлення функції нирок відбувається на протязі тижнів, або місяців після припинення прийому препарату.
Вплив на серцево-судинну систему.
При тривалому застосуванні, особливо у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями, призначення НПЗП може супроводжуватися порушенням функції серцево-судинної системи. Механізм такої дії обумовлений, перш за все, пригніченням синтезу ПГ в нирках, що приводить до розладів водно-електролітного обміну, появи набряків, зниженню ефективності діуретиків. При короткочасному застосуванні НПЗП ймовірність серцево-судинних розладів незначна. Факторами ризику розвитку гемодинамічних розладів є наявність гіпертонічної хвороби, хронічної серцевої недостатності, захворювань нирок, одночасний прийом високих доз НПЗП та діуретиків. При короткому курсі прийому інгібітори ЦОГ-2 не мають переваг перед неспецифічними НПЗП. Парацетамол не проявляє впливу на системний А/Т, в зв’язку з чим може використовуватися при лікуванні больових синдромів у хворих з гіпертонічною хворобою.
Вплив на ШКТ. Найбільша кількість ускладнень при застосуванні НПЗП спостерігається зі сторони ШКТ. Вплив НПЗП на ШКТ пов’язаний, в першу чергу, з пригніченням активності ЦОГ-1 і зниженням утворення ПГ в слизовій шлунку. Простагландини виконують такі функції: пригнічують секрецію соляної к-ти, сприяють утворенню факторів, які захищають слизову оболонку ШКТ (слизу і бікарбонатів), посилюють кровообіг в місцях пошкодження слизової, прискорюють процеси загоєння. Пригнічення синтезу ПГ приводить до виникнення небажаних реакцій з боку ШКТ – ерозивних пошкоджень слизової шлунку і 12-ти палої кишки, шлунково-кишкової кровотечі та перфорації.
Важливим фактором виникнення ускладнень з боку ШКТ є тривалість застосування. Призначення НПЗП на протязі короткого періоду часу (3-5 діб) як правило не супроводжується значними змінами слизової ШКТ.
Селективні інгібітори ЦОГ-2 проявляють набагато нижчий ульцерогенний вплив на слизову ШКТ. Парацетамол та метамізол не впливають на активність ЦОГ-1, в зв’язку з чим пошкоджуючий вплив на слизову ШКТ в них майже відсутній.
Бронхоспастична дія. В деяких випадках введення НПЗП може супроводжуватися розвитком бронхоспазму. Механізм цього ефекту обумовлений посиленням метаболізму арахідонової к-ти по ліпооксигеназному шляху, з підвищеним утворенням лейкотрієнів, які викликають бронхоспазм. Найчастіше такі реакції виникають у пацієнтів, які страждають на аспіринові бронхіальну астму.
Переносимість і побічні ефекти. Призначення неселективних НПЗП може супроводжуватися розвитком небажаних реакцій, серед них – гастропатії, порушення гемокоагуляції і порушення функції нирок.
При короткому курсі лікування частота розвитку серйозних ускладнень зі сторони ШКТ (кровотеча, перфорація, ерозивно-виразкові зміни) незначна. Набагато частіше виникають диспепсичні розлади – печія, нудота, дискомфорт в епігастральні ділянці. Профілактика цих ускладнень включає призначення блокаторів протонної помпи, або антагоністів Н2-гістамінових рецепторів. Тривала терапія НПЗП, одночасне застосування кількох НПЗП, зловживання алкоголем, цироз печінки підвищують ризик гастропатій. Факторами ризику розвитку ускладнень з боку ШКТ у пацієнтів, які приймають НПЗП є:
виразкова хвороба і/або шлунково-кишкові кровотечі,
вік 60 років, ризик ураження ШКТ у пацієнтів старшого віку в 4 рази вища, ніж у пацієнтів молодого віку,
прийом НПЗП в високих дозах, проте загроза виникнення шлунково-кишкових кровотеч залишається і при терапії малими дозами ацетилсаліцилової к-ти (100-150 мг/добу),
терапія глюкокортикостероїдами, або антикоагулянтами.
При знеболенні парацетамолом диспептичні явища реєструються рідше, ніж НПЗП.
Як жарознижуючі засоби найчастіше застосовуються такі антипіретики, як метамізол натрію, парацетамол, ібупрофен, ацетилсаліцилова к-та. В рідких випадках застосування цих препаратів у пацієнтів з високою гіпертермією може супроводжуватися розвитком судинної недостатності, що потребує застосування інфузійної терапії та судинно-звужуючих препаратів.
В літературі постійно обговорюється питання про здатність метамізолу натрію викликати агранулоцитоз. Безпека застосування похідних піразолону періодично переглядається. В даний час вони заборонені до застосування в багатьох країнах світу. Хоча існує безсумнівний зв’язок між прийомом метамізол та виникненням агранулоцитозу, частота такого ускладнення рідка (1 : 1 млн. призначень коротким курсом), або 1 : 20000 в рік.
Найбільш серйозним побічним ефектом парацетамолу є гепатотоксичність, яка може виникнути при передозуванні препарату (100 – 140 мг/кг). Токсична дія парацетамолу пов’язана з його метаболізмом, яки на 90% здійснюється шляхом зв’язування з сірчаною та глюкуроновою кислотами. Ці метаболіти не є токсичним і виводяться шляхом ниркової екскреції. Приблизно 5% ацетамінофену окислюється ізоферментами цитохрому Р450 з утворенням N-ацетил-р- бензохіноніміну – гепатотоксичного проміжного метаболіту, який потім кон’югує з глютатіоном і утворює нетоксичну сполуку, яка виводиться нирками. Таким чином, накопичення токсичного метаболіту може бути пов’язано із значним поступленням парацетамолу в організм та виснаженням запасів глютатіону. Особливо ризик гепатотоксичності зростає у пацієнтів на фоні хронічного прийому алкоголю, при вираженому порушені харчування, з ВІЛ-інфекцією. Призначення деяких ліків (барбітуратів, ріфампіцину, фенітоїну) може приводити до індукції мікросомальних ферментів і, тим самим, збільшенню кількості токсичного метаболіту. Накопичення його в організмі приводить до цитолізу гепатоцитів і розвитку печінкової недостатності. При отруєнні парацетамолом основні міроприємства повинні включати нормалізацію вентиляції та гемодинаміки, промивання шлунку і введення N-ацетилцистеїну. Ефективність його пов’язана з безпосереднім зв’язуванням токсичних метаболітів парацетамолу і поповнення запасів глютатіону. Призначення ацетил цистеїну на протязі перших 10-16 год.