2) Під час стадії промоції трансформована клітина одержує стимул до поділу, пухлина починає рости. Речовини, що стимулюють поділ трансформованих клітин, одержали назву промоторів. Сильними промоторами є форболові ефіри, які активують протеїнкіназу С, яка регулює клітинний поділ.

Слід відмітити, що більшість вивчених хімічних канцерогенів проявляють властивості і ініціаторів, і промоторів.

Між ініціацією і промоцією може пройти багато часу (іноді роки).

3) Пухлинна прогресія - якісні зміни властивостей пухлини в процесі її розвитку. У цей період пухлина набуває усе більш і більш злоякісних властивостей.

Пухлинні клітини відрізняються високою мінливістю, тому їх популяції неоднорідні. Відбувається постійна боротьба клітин за виживання в несприятливих умовах існування (дефіцит субстратів, кисню і т.д.). Є пухлини, у яких на 100 знову утворених клітин припадає 80-90 загиблих. Це є основою їх природного відбору - виживають тільки ті клітини, котрі найбільш пристосовані до існування в таких умовах. А найбільш пристосованими є найбільш просто збудовані пухлинні клітини, що втратили свої спеціалізовані функції і зберегли тільки властивість безмежного поділу. Тому, головним напрямком пухлинної прогресії є подальша малігнізація пухлини.

Фізичні фактори канцерогенезу включають в себе: 1) іонізуючу радіацію, 2) ультрафіолетове випромінювання, 3) механічний вплив (тривалий тиск на тканини), 4) високу температуру.

Роль іонізуючої радіації доводиться в експерименті і численних клінічних спостереженнях.

Радіаційний канцерогенез був виявлений уже через 7 років після відкриття рентгенівського випромінювання. Першою його жертвою став виробник рентгенівських трубок Фрікен, який перевіряв якість своєї продукції на власних руках. У нього виник рак шкіри.

Свідченням канцерогенного впливу іонізуючої радіації є трагедія жителів Хіросіми і Нагасакі, жителів забруднених територій після Чорнобильської катастрофи.

При тривалому перебуванні білих пацюків на сонці в них часто розвивається рак шкіри, що пов’язують із впливом ультрафіолетового випромінювання.

Прикладами можливого значення механічних факторів у канцерогенезі є розвиток пухлини в ділянці імплантації тваринам пластинок, виготовлених з хімічно інертного матеріалу ("пластмасовий" канцерогенез - розвивається від тиску на навколишні клітини пластмасових пластинок), виникнення раку в місці тривалого тиску на шкіру кангри (спеціальної сумки, у якій жителі Індії носять вугілля).

Нарешті, часте виникнення пухлин порожнини рота в пастухів гірських місцевостей, що п’ють дуже гарячий чай, наводить на думку про можливу роль високої температури в розвитку пухлин.

М е х а н і з м канцерогенної дії фізичних факторів є таким же, як і при дії хімічних канцерогенів.

Біологічні фактори канцерогенезу.

В 1945р. Зільбер сформулював вірусно-генетичну теорію виник-нення пухлинного росту, тим самим в центрі уваги поставив вірус.

Онкогенні в і р у с и класифікуються на: 1) ДНК-вмістні і 2) РНК-вмістні

1) До онкогенних ДНК-вмістних вірусів відносяться:

а) папова-віруси - викликають розвиток у тварин 3-х видів пухлин: папіломи, поліоми і пухлини, що виникає під дією вакуолізуючого вірусу SV-40;

6) аденовіруси: 12, 18 і 31-го типів;

в) герпес-віруси, зокрема, вірус Епштейна-Барр.

Що стосується людини, то в одних випадках доведено, а в інших є підстави думати, що причиною деяких пухлин є: а) вірус Епштейна-Барр (викликає лімфому Беркита, назофарінгеальний рак); б) вірус гепатиту В (може бути причиною раку печінки); в) вірус папіломи людини (викликає доброякісні пухлини шкіри, жіночих геніталій, гортані).

2) РНК-вмістні віруси відносяться до сімейства ретровірусів.

Загальною їх властивістю є наявність у вірусному геномі гена, що кодує структуру ферменту ревертази (відомого під назвою зворотна транскриптаза, або РНК-залежна ДНК-полімераза). Цей фермент забезпечує синтез двохспіральної ДНК на матриці односпіральної РНК ретровіруса. Внаслідок цього утвориться ДНК-копія ретровіруса, що одержала назву ДНК-провіруса.

У залежності від онкогенних властивостей ретровіруси поділяються на 2 групи:

1) Швидкотрансформуючі ретровіруси (віруси гострих лейкозів у птахів і мишей та саркоми Рауса у курей). Надзвичайно онкогенні, викликають розвиток пухлин після короткого латентного періоду. Ці віруси мають у своєму геномі онкоген, тому в основі трансформації клітин у пухлинни лежить епігеномний механізм.

2) Повільнотрансформуючі ретровіруси (віруси лімфолейкозів). Викликають розвиток пухлин після тривалого латентного періоду. Ці віруси не мають у своєму складі онкогена, тому основний механізм їх трансформуючої дії - мутаційний.

Онкогенним ретровірусом людини є вірус Т-клітинної лімфоми-лейкемії. Він передається від людини людині при тривалих інтимних контактах, переливанні крові. Слід зазначити, що цей лімфотропний вірус має велику подібність з вірусами імунодефіциту людини (ВІЛ), які викликають СНІД.*

Е т а п и вірусного онкогенезу: 1) Рецепція вірусу - взаємодія вірусу із визначеними структурами плазматичної мембрани клітини (рецепторами). Відсутністю відповідних рецепторів пояснюється видовий імунітет до вірусної інфекції.

2) Інтерналізація - роздягання і проникнення віруса в клітину.

3) Інтеграція (об’єднання) вірусного генома з геномом клітини. Це центральний і обов’язковий етап вірусного онкогенезу. У випадку ДНК-вмістних онковірусів відбувається вбудовування вірусної ДНК у ДНК клітини, у випадку РНК-вмістних вірусів - вбудовується ДНК-провірус, який утворюється під впливом ферменту ревертази.

4) Персистенція (постійне перебування) вірусу в геномі клітини. При цьому вірус розмножується разом із клітиною. Такий перебіг вірусної інфекції називається абортивним. Абортивний перебіг є неодмінною умовою перетворення нормальної клітини в пухлинну під впливом вірусу.

5) Трансформація клітини: а) епігеномна викликається вірусами, які містять онкогени, які порушують регуляцію клітинного поділу і таким чином викликають трансформацію клітини, б) мутаційна, коли онковіруси не містять онкогенів, але самі здатні викликати мутацію (перетворення) клітинного протоонкогена в онкоген, який зумовлює супресію (подавлення) гена-репресора і експресію (активацію) гена-ініціатора трансформованого поділу клітин.

Про таке явище дещо д е т а л ь н і ш е.

Згідно гіпотези Х‘югса нормальна клітина трансформується у пухлинну в результаті активації гена-ініціатора поділу клітин (клітина постійно ділиться - ефект “натиснутого дзвоника”). За нормальних