НГХ - важке захворювання, що характеризується аутосомно-рецессивним порушенням метаболізму заліза. Вихідним функціональним дефектом хвороби є аномалія регуляції захоплення заліза клітками слизовоїї оболонки шлунково-кишкового тракту, що приводить до необмеженого усмоктування його і відкладенню в печінці, інших паренхіматозних органах, шкірі, серці, суглобах, гіпофізі з наступним ушкодженням кліток і розростанням сполучної тканини.

До встановлення спадкоємного характеру захворювання НГХ визначався як ідіопатичний, синонімами його були "бронзовий діабет", "гемомеланоз", "сидерофілія", синдром Труазье-Ано-Шофара, "пігментний цироз". Уперше був описаний у 1871 р. як сполучення цукрового діабету з гіперпігментацією шкіри і цирозом печінки при надлишку заліза. У 1889 р. F.D. Reclingausen запропонував термін "гемохроматоз", справедливо вважаючи, що надлишок шкірного пігменту походить із крові.

Патофізіологія обміну заліза

Відкриття залізовмісних і залізозотранспортних білків дозволило просунутися в розумінні НГХ. Стало зрозуміло, що перенасичення організму залізом відбувається в результаті надмірного транспортування його в епітеліоцити. Залізо з просвіту кишечнику надходить в епітеліальні клітини-ентероцити Рецептори епітеліоцити дуоденальних крипт є транспортерами двовалентних металів (DMT, divalent metal transporter) і містять елемент, чуттєвий до заліза (IRE, iron element). З просвіту кишечнику в ентероцити у фізіологічних умовах залізо проникає швидше, ніж із кліток у плазму. При цьому головний трансмембранний переносник заліза - трансферрин. Цей білок неодноразово мігрує від апікального кінця ентероцити до його базальної частини, передаючи залізо іншому внутрішньоклітинному білкові, ферритину. Комплексування заліза з трансферриновим рецептором (ТRf) контролюється спеціальними механізмами, що дозволяють цій білковій молекулі диссоцоювати усередині клітки для наступних міграцій до апікального полюса ентероцита і бути здатної до захоплення і переносу нових і нових молекул заліза. Разом із трансферриновою рецепторною молекулою переміщається й особливий білок (HFE), завдяки присутності якого підсилюється дисоціація TRf [2]. Передбачається, що НFЕ діє в недиференційованих ентероцитах крипт. Кожна клітка крипти, чуттєва до навантаження організму залізом, імовірно, програмує наступну експресію DMT. Якщо функція HFE відсутній, чутливість до заліза зникає, відбувається надлишкове поглинання заліза з просвіту зрілими ентероцитами [3] Таким чином, один із ймовірних механізмів перевантаження заліза - надлишкова експресія Dмт-рецепторів на поверхні кліток дуоденальныихкрипт [4].

У 1996 р. John N. Feder, Rodger K. Woolff c колегами в Каліфорнії ідентифікували ген гемохроматоза (НFЕ) методом позиційного клонування [5]. Виявилося, що експресія трансферрина кодується геном, локус якого розташовується в 6 хромосомі. Мутації цього гена зв'язані з гаплотипом HLA A-3, HLA A-2, HLA B62. Нормальний продукт гена подібний з молекулою HLA.Подібно щирому білкові HLA, білок HFE розташовується на клітинній мембрані. Зовнішня його частина включає нефункціональний домен, що зв'язує пептид, зону, де щирий білок HLA повинний захоплювати антиген для розпізнавання імунними клітками. Ближче до клітинної мембрани він має альфа-3 петлю, місце, де НFЕ (як і білок НLА) зв'язаний з білком-співучасником (бета-2-мікроглобуліном).

Крапкова мутація в HFE гені кодує заміну нуклеотида гуаніну в позиції 845 на аденін, викликає заміну амінокислоти цистеїну в позиції 282 на тирозин у білку HFE (зміна, іменована З282Y). Загублений цистеин повинний утворювати з другим цистеіном дисульфідний зв'язок, завдяки якій, у свою чергу, утвориться білкова петля альфа-3. У мутантному білку петля не утвориться , і таким чином, HFE не здатний до асоціації з бета-2-мікроглобуліном. Без цього стабілізуючого фактора HFE не може досягти своєї нормальної локалізації на мембрані і швидко руйнується. Таким чином, C282Y мутація приводить до утрати функції (нокаут). Цей дефект позбавляє можливості обмежувати транспорт заліза в кров з ентероцитів. Насичення трансферрина, таким чином, стає ненормально високим. Надлишок заліза відкладається в клітках, іде в лізосоми і там перетворюється в гемосидерин. При порушенні екскрециї гемосидерина з клітки залізо стає токсичним, тут варто пам'ятати і про ролі заліза як каталізатора в реакціях вільних радикалів, що ведуть до пероксидації ліпідів [1, 6], руйнуванню молекул білка і навіть ДНК [7].

Іншим важливим аспектом патогенезу захворювання є обмежена можливість видалення надлишку заліза, що утворився, з організму. За допомогою методу радіоактивних міток відомо, що за добу чоловіка втрачають з калом близько 0,4 мг, з них 0,25 мг із жовчю, 0,1 мг зі злущующимся епітелієм кишечнику, із сечею близько 0,1 мг, з епітелієм шкіри і потім близько 0,2-0,3 мг. Таким чином, добова втрата в чоловіків і жінок, що неменструюють, складає приблизно 1 мг заліза. Унаслідок цього більш 90% хворих з перевантаженням залізом - чоловіка, хоча ген гемохроматоза зі статтю не зчеплений.

Генетичні аспекти НГХ і його поширеність

До дійсного часу відомі дві мутації в гені HFE, безперечно асоційовані з цим захворюванням [8]. Перша - заміна цистеїна в положенні 282 на тирозин (C282Y) виявляється в 90-95% хворих з типовим НГХ. Друга - заміна гістидина в положенні 63 на аспарагін (Н63D). Має місце інформація і про незвичайні мутації в хворих НГХ, що мають атиповий генотипи HFE.

Генетичний гемохроматоз найбільше часто зустрічається в жителів Північної Європи, частота носіння гена - близько 10%, і порушення може виникнути в 1 з 300 гетерозигот. Для повної клінічної експресії потрібно гомозиготність. У деяких популяціях частота захворювання 3-5 на 1000. За даними, отриманим при обстеженні донорів Москви [1], з 120 чоловіків і 120 жінок 5,4 % обстежених з'явилися гетерозиготними носіями гена гемохроматоза. У класичному варіанті і розгорнутій формі захворювання зустрічається не часто, але навіть і при наявності типової клінічної картини часто діагностується тільки на аутопсії або у випадках раптової смерті при судово-медичних розкриттях [9].

Патологоанатомічна картина поразки серця

Залізо при НГХ найбільше