Вивчення впливу лікарських препаратів на власні ритми організму.

В роботах вчених була показана наявність циркадіанних (біля 24 годин), циркатригенних (біля 30 днів) і циркануальних (біля 1 року) змін фармакодинаміки різних речовин у тварин і людини. Були встановлені години змін реактивності, чутливості до препаратів, розглядались окремі аспекти хронофармакології (головним чином, циркадіанної). Описана хнорофармакологія гістаміну, саліцилатів, ацетилхоліну, простагландинів, резерпіна, етанола, інсуліну, індометацину, АКТГ, корти зола, кортикостероїдів. Велике значення в реалізації хронофаррмакологічних феноменів має власна фаза біоритму відповідних показників. Так, для більшості гіпотензивних засобів найбільш ефективним є їх прийом в 15-17 год., тобто коли тільки починається циркадійний підйом артеріального тиску з максимумом в середньому у 18-20 год у хворих на гіпертонічн хворобу. J.Aschoff встановив максимальну стійкість до строфантину в 12 год і найбільшу чутливість до нього в 20-21 год в експериментах на тваринах Р.Д.Золота, Б.Г.Варшицький (1985), Р.М.Заславська і співавт. (1986), вивчаючи хроночутливість до дігоксину жінок у ІІ половині вагітності, виявили більш високу чутливість до діагоксину у вечірні години. Акрофаза алергізуючого ефефкта пеніиліна відмічається в інтервалі від 18 год 50 хв до 04 год. Максимум реакції на гістамін встановлюється в період від 21 год 45 хв до 00 год 50 хв. можливо, що зроночутливість до гістаміну обумовлена ритмом добових коливань концентрації гістаміну рекомендаці введення антигістамінних препаратів в 19-20 годин, що дозволяє нейтралізувати максимальну кількість гістаміну з метою послаблення алергічної реакції у осіб з бронхіальною астмою, кропивницею та іншими алергічними захворюваннями.

Слід відмітити важливість 2-х основних категорій факторів в хронофармакологічних дослідженнях. До першої відносяться фактори навколишнього середовища, які включають синхронізуючі фактори і хронометрію часу приймання речовин (або їжі).

Друга категорія: біоперіодичність організму (в тому числі циркадіанні зміни метаболічних процесів), хроночутливість біосистеми, хронокінетика і хронергія речовин або їжі.

На даний час найбільш вивченою є циркадіанна хронофармакологія. Однак предметом досліджень повинна стати місячна, річна і сезонна хронофармакологія. Відомі факти про хроночутливість до лікарських препаратів на протязі менструального циклу у жінок. Інтенсифікація дослідження в галузі хронофармакології дозволить правильно стандартизувати час приймання лікарських препаратів. В цьому план найбільш опрацьованою являється хронофармакологія АКТГ, кортикостероїд них і цитостатичних препаратів, хронотерапія цими препаратами. Так, наприклад, було встановлено, що тріамцинолон, введений в інтервал часу підвищення продукції плазмових кортикостероїдів, яка полягає в пригніченні функції кори наднирників, зміни ритму м’язової активності, метаболізму натрія, калія, усувається за умови введення кортикостероїдів в 08 год при звичайному режимі. При цьому не порушується ендогенна секреція кортизолу. В іншому випадку кортикостероїди, введені поза акрофазою ритму корти зола (в період після 08 год і до 12 год) або розділені на декілька доз протягом доби, зменшували секрецію корти зола і змінювали його циркадіанний ритм.

Покази щодо проведення хронотерапії кортикостероїдами являються як необхідність зменшення небажаних ефектів, так і підвищення ефективності лікування при застосуванні стероїдів з врахуванням часу піка секреції кортизолу. Використання цих положень можна визнати раціональним при розробці тактики лікування хворих лейкозами.

Досвід експериментальних досліджень в області хронотерапії пухлин свідчить про необхідність цитостатичного впливу на пухлинні клітини в ті години доби, коли більша частина їх знаходиться в фазі мітотичного циклу, найчутливішій до хіміотерапевтичних препаратів. При виборі оптимального часу введення протипухлинного препарату важливо також враховувати період найменшої чутливості нормальних клітин до його впливу.

Важливе значення має визначення хронотоксичності цитастатичного засобу при відсутності закономірного ритму добових коливань мітотичної активності клітин, а також при однаковій хроноструктурі чутливості пухлинних і нормальних клітин до препарату. В цих випадках протипухлинний препарат вводять в період мінімума його токсичності для організму. При цьому доза може бути збільшена його оптимальний цитостатичний ефект.

На основі описаних фактів, отриманих при вивченні хронофармакології цитостатичних засобів, були зроблені спроби проведення хронотерапії цими препаратами в клініці. Так, В.А.Табалін і співавт. (1972) застосували у дітей з лейкозом цитостатичні препарати і антиметаболіти в другу половину дня з врахуванням добового ритму мітотичної активності клітин кісткового мозку, тобто в передбачувані синтетичний і пре мітотичний період. Аналіз проведених досліджень дозволив встановити оптимальний ефект при застосуванні 6-меркаптопурину, метотрекссату, циклофоефану, вінкристину, руболіцину в 14 і 19 годин. При однократному введені найкращих часом їх застосуванні був період з 14 до 16 годин. Така тактика хронотерапії сприяла наставанню більш чіткої ремісії з відновленням всіх 3-х ростків кровотворення в більш ранні терміни, на 2 тижні раніше, ніж при звичайній терапії тими ж препаратами без врахування часового фактора.

Певний інтерес представляють матеріли по вивченню хронофармакологічних ефектів снодійних і наркотичних анальгетиків. Зміни в привалості сна при введенні барбітуратів в різний час доби в експериментах була відмічена цілим рядом вчених. Найбільша тривалість сна припадала на 10 і 12 год дня, а найменша – на інтервал часу від 23 до 01 год. Аналогезуючі ефекти мепіридину і морфіну виявились максимальними в 21 год і мінімальними в 12 год. Ці феномени протифазні активності мікротомних систем, метаболізуючих вказані препарати. Вказані вище дані відносно снодійних препаратів повинні враховувати при їх призначенні в денні і нічні години, що буде сприяти зменшенню їх побічних ефектів.

A.Reinberg (1979) доказав наявність різної чутливості до лідокаїну у здорових людей на протязі доби. Місцевий анестезуючий ефект цього препарату при карієсі зубів був більш тривалим в 14 годині і мінімальний вранці.

Великого значення набувають дослідження в галузі хронофарматології і хронотерапії препаратами, які застосовуються в кардіологічній практиці.

Встановлені закономірний добовий ритм головних параметрів центрального