"Теорія бічних ланцюгів", сформульована Эрліхом в 1897 р. [27], побудована на ключових положеннях дарвінівського вчення. Эрліх висловив гіпотезу, що в основі нормальної життєдіяльності клітин лежить хімічна спорідненість живильних речовин, токсинів та інших з'єднань до специфічних рецепторів. Ці рецептори є природним продуктом нормальної життєдіяльності клітин та існують на їх поверхні у вигляді "бічних ланцюгів"; антиген, що взаємодіє з своїм рецептором, індукує гіперпродукцію рецепторів тієї ж специфічності та їх надходження в системний кровотік. Одним з центральних питань в полеміці Эрліха з супротивниками його концепції, зокрема, Максом Грубером, була різноманітність репертуару антитіл [27]. Грубер акцентував увагу на наступній проблемі: як могла еволюція, слідуючи дарвінівському відбору, створити багато "бічних ланцюгів" (у формі рецепторів, або антитіл) до антигенів, деякі з яких взагалі ніколи не потрапляють в організм людини? Які селективні реакції дозволяють зберегти ці, здавалося б, даремні специфічності в процесі природного відбору?

Уїльям Уелч з Університету ім. Джона Хопкинса вважався одним з провідних патологів Америки кінця XIX ст. [17]. Він здобув освіту в Європі; у сферу його інтересів входили бактеріологія й імунологія, а крім того, Уелч вивчав механізми пошкодження тканин при інфекційних захворюваннях. Час від часу цей учений брав на себе визначену відповідальність і публікував повідомлення, що знайомили його сучасників з останніми досягненнями в області бактеріології й імунології. В одній з доповідей, яка була зроблена на курсі лекцій Хакслі, що проводились у лікарні Чаринг-Кросс медичної школи Лондона в 1892 р. [17], Уелч представив найбільш незвичайну для того часу концепцію імунної відповіді і розвитку іммунопатологічних розладів. Він припустив, що захисні імунні реакції у бактерій і хребетних тварин протікають однаково!

Уелч вперше дав критичну оцінку фагоцитарній теорії імунітету Мечникова (що не одержала позитивного відгуку) і рецепторної "теорії бокових ланцюгів" Эрліха (що одержала позитивний відгук). Він встановив, що механізм дії деяких хвороботворних агентів пов'язаний з виділенням ними токсинів. Так, у відповідь на проникнення дифтерійного або правцевого екзотоксину в організмі виробляється відповідний антитоксин. Одночасно Пфайффером було показано, що такі мікроорганізми, як холерний вібріон, ініціюють синтез антитіл, що беруть участь в лізисі цих бактерій, тобто ці антитіла направлені проти самого патогенного начала, а не його токсинів [19]. Вслід за відкриттям лізуючих антитіл Борде довів, що існують антитіла, здатні викликати гемоліз еритроцитів [13], Метальников знайшов антитіла до сперматозоїдів [24], а незабаром були розгорнені програмні дослідження по отриманню токсичних антитіл до клітин різноманітних тканин і органів [23] названих цитотоксинами.

Феномен продукції цитотоксинів зацікавив Уелча; він розцінював його як один з чинників боротьби між господарем і паразитом. Якщо в організмі існують специфічні до чужорідних агентів рецептори (тобто лізуючі антитіла), що реалізують захисні механізми, то чи не може інший мікроб, використовуючи для атаки інфікованих клітин макроорганізму ті ж самі рецептори, брати участь таким чином в конкуренції господаря і паразита? Основне положення своєї теорії патогенезу інфекційних захворювань Уелч формулює таким чином: "...боротьба бактерій з клітинами господаря є імунною реакцією, учасники якої виступають як активатори один для одного, індукуючи вироблення отруйних цитотоксинів; останні служать чинниками агресії по відношенню до супротивника" [17]. Відкриття цитотоксинів не тільки дало підставу вдосконалити теорію імунітету, але і дозволило Уелчу, патологу за фахом, пояснити деякі особливості пошкодження тканин при інфекційних захворюваннях, які не можна приписати тільки ізолюючій дії токсинів. І хоча результати експериментів, що проводилися в лабораторії Уелча, спочатку, як здавалося, підтверджували існування "бактерійних цитотоксинів", надалі ці дані були спростовані, і вчений був вимушений відійти від своєї концепції.

1.3. Імунохімія: імунологія без Дарвіна

В кінці XIX ст. клітинна теорія імунітету, розроблена Мечниковим, дала могутній імпульс до вивчення ролі гуморальних антитіл в імунній відповіді. В той же час і "теорія бічних ланцюгів" Эрліха втрачала своїх прихильників; причиною цього було дуже велика, на думку сучасників, різноманітність репертуару антитіл, яка пропагувалась Эрліхом. З відмовою від обох концепцій вплив учення Дарвіна на імунологію як науку став послаблюватись, поступово зникнувши більш ніж на півстоліття. Надалі імунологія втратила медичну направленість [18]. Серотерапія знайшла застосування лише в лікуванні епідеміологічно значущих інфекцій, таких як правець і дифтерія (проти них були створені ефективні вакцини), а також анафілактичних захворювань, зокрема, астми і сінної лихоманки, внаслідок чого виникла нова течія в імунології – клінічна алергологія.

У цей період часу пріоритетним напрямом розвитку імунології став хімічний. Вчені намагались не тільки розкрити природу хімічного зв'язку антигену і антитіла, але і описати стехіометрію і термодинаміку цього процесу. Таким чином, відбулося перегрупування сил на користь нового розділу імунології, названого з легкої руки Сванте Арреніуса імунохімією [20], а проблеми імунопатології і автоімунних розладів відійшли на задній план. У цій області імунології вдалося добитися таких успіхів, як відкриття Ландштайнером сероспецифічності [20] і розробка Гейдельбергером кількісних методів серодіагностики [20].

Прикладні досягнення в імунології супроводжувались зміною її теоретичних основ. З точки зору дарвінівського вчення складно пояснити появу широкого діапазону різних по своїй специфічності антитіл; отже, в організмі хазяїна інформація про синтез антитіл відсутня, тобто їх продукція обумовлена тільки антигенами. Не можна сказати, що імунохіміки того часу свідомо утримували ідеї Ламарка, точніше було б відзначити,