Указом від 8 січня 1940 р. Президія Верховної Ради УРСР присвоїла Львівському державному університету ім`я видатного українського письменника і мислителя Івана Франка.

Університет 15 січня 1940 р. розпочав роботу за новими навчальними програмами на підставі схваленого статуту у складі п'яти факультетів: історичного, юридичного, філологічного (з відділами української мови та літератури, слов`янської філології, романо-германської філології), фізико-математичного (з відділами математики, механіки, фізики), природничого (з відділами біологічним, хімічним, географічним, геологічним). Новостворені колегіальні органи — вчена рада університету та ради факультетів — вирішували питання навчальної, методичної та наукової роботи, надавали наукові ступені і вчені звання. Основною навчально-науковою одиницею й надалі залишалася кафедра (1940 р. їх налічувалось 52), яка виконувала навчальну роботу, розробляла програми спецкурсів і спецсемінарів, організовувала наукову роботу.

Навчання в університеті тривало чотири роки на гуманітарних факультетах і п'ять років на природничих. У 1940 р. на історичному, філологічному, природничому та фізико-математичному факультетах запроваджено заочну форму навчання. При юридичному факультеті відкрито філіал Всесоюзного юридичного заочного інституту.

В університеті розпочалася наукова діяльність. Перша наукова сесія викладачів відбулася у січні-лютому 1941 р., а у квітні — перша студентська наукова конференція. У 1940 р. почала функціонувати аспірантура, до якої вспупили 33 аспіранти.

Однак робота університету була зупинена з нападом Німеччини на Радянський Союз і вторгненням 30 червня 1941 р. гітлерівських військ до Львова. У перші ж дні 70 відомих учених університету, політехнічного та медичного інститутів були заарештовані, а після побоїв та знущань розстріляні в районі теперішньої вулиці Сахарова. Серед знищених окупантами були видатні вчені зі світовим ім`ям, зокрема Т.Бой-Желенський, Роман Лоншан де Бер`є, Маврикій Аллерганд, Генріх Ауербах, Станіслав Сак.

У 1942 р. німецька окупаційна влада закрила вищі школи в Україні. Окупанти грабували і нищили університетське майно. До Німеччини було вивезено обладнання кабінетів і лабораторій фізико-математичного і хімічного факультетів, бібліотеку кафедри фольклору та етнографії, яка налічувала 15 тис. томів. З наукової бібліотеки університету, в якій було зруйновано головний читальний зал, вивезено 20 тис. томів найцінніших книг, близько 5 тис. стародруків та інкунабул, 500 цінних рукописів.

Відновлення діяльності університету розпочалося відразу ж після звільнення Львова від гітлерівських військ. 30 липня 1944 р. в університеті відбулися збори, учасники яких — 127 викладачів і технічних працівників — звернулися до інтелігенції з закликом взяти активну участь у відбудові економіки, навчальних, культурно-освітніх закладів Львова.

Протягом другої половини 1944 р. і першої половини 1945 р. переважно силами студентів і викладачів було впорядковано приміщення на вул.Щербакова (тепер Грушевського), 4 (біологічний факультет), на вул.Ломоносова (тепер Кирила і Мефодія), 6 і 8 (хімічний та фізичний корпуси), відремонтовано наукову бібліотеку та гуртожитку на вул.Герцена, 7, частково відбудовано астрономічну обсерваторію і ботанічний сад.

Після більш ніж трирічної перерви 15 жовтня 1944 р. в університеті приступили до навчання 194 студенти 2-4 курсів. 226 студентів перших курсів розпочали навчання 1 листопада 1944 р. На перші курси студентів зараховували і після початку навчального року. Всього наприкінці березня 1945 р. в університеті навчалося 799 студентів. Відновилася робота навчально-методичних майстерень, астрономічної обсерваторії, ботанічного саду, наукової бібліотеки, геологічного та ботанічного музеїв.

У 1948 р. ректором університету був призначений відомий учений-механік професор Г.Савін. З 1951 до 1963 рр. університет очолював відомий учений-геолог, професор, член-кореспондент АН УРСР, згодом академік АН УРСР Є.Лазаренко. З 1963 по 1981 рр. ректором був учений у галузі електротехніки, професор М.Максимович, у 1981—1990 рр. — учений у галузі історії, професор В.Чугайов.

У повоєнний час структурні зміни в університеті тривали. У 1945 р. створено хімічний факультет у складі чотирьох кафедр. Наприкінці 1950 р. зі складу філологічного факультету — як окрема структурна одиниця виділяється факультет іноземної філології. Отже, всього в університеті діяло дев'ять факультетів. Водночас відкрилися нові кафедри, кількість яких збільшилась до 71. У 1953 р. на базі фізико-математичного факультету утворилися два нових: механіко-математичний і фізичний, а з 1975 р. — механіко-математичний факультет поділився на математичний та факультет прикладної математики і механіки.

У 1959 р. для викладання іноземних мов на неспеціальних факультетах створено загальноуніверситетську кафедру іноземних (англійської і німецької) мов.

Для підготовки працівників преси у 1953 р. у складі філологічного факультету було відкрито кафедру журналістики, а з наступного року організовано окремий факультет журналістики.

У 1966 р. на базі Львівської філії Київського інституту народного господарства засновано економічний факультет, у складі якого працювали такі кафедри: економіки, організації та планування народного господарства, фінансів, бухгалтерського обліку та статистики, математичних методів в економіці.

У 1975/76 навч. році університет налічував уже 13 факультетів. Цього ж навчального року розпочав роботу підготовчий факультет для іноземних громадян з кафедрами російської мови та природничих наук.

Збільшення кількості факультетів, кафедр, розвиток нових наукових напрямів, удосконалення навчальних процесів у зв`язку з науково-технічним прогресом потребувало розширення матеріально-технічної бази університету. У 1950/51 навч. році університет мав 12 навчальних будівель загальною площею 42,8 тис.кв.м, а в 1959—1962 рр. навчальна площа була збільшена за рахунок надбудови хімічного факультету на вул. Ломоносова. Наприкінці 50—початку 60-х років університет одержав приміщення на вул. Січових Стрільців (колишня 17 Вересня), в яких розмістилися студентська бібліотека, юридичний і географічний факультети та кілька фізичних лабораторій. У 1966 р. університету передано будинок на Проспекті Свободи 18, у якому розмістився економічний факультет. У 1971 р. введено в дію новий навчальний корпус фізичного факультету