ХV столітті знаменує собою перший розквіт практики "корсо" – захоплення всіх суден, киї плавали під земними знаменнями ісламу. Це було особливо важливо, тому що "корсо" приносило непоганий прибуток для іоанітів. В дійсності, це була вигідна форма піратства, яка вважалася частиною священної війни проти мусульман. Корсарські дії родоських братів приносили великий збиток морській торгівлі ісламського світу. [Доманін А. с.372] Згідно правил "корсо" корабельний вантаж реалізувався на зовнішніх ринках, а виручені за нього гроші ділилися між папою римським, великим магістром і лицарями. Родоське "корсо" доставляло немало неприємностей на морі і мамлюкам. І османам, і венеціанцям. Орден потребував торгівлі з турецькими землями, флот його був незначним і обмежувався дрібними операціями. Справа дійшла до того, що купці-мусульмани почали возити товари на християнських суднах, тому що це було набагато безпечніше. Таке становище не могло не викликати гніву могутніх мусульманських владик – поміж всього вони втрачали величезний дохід, який давав фрахт, що належав їхнім кораблям. Першими спробами розгромити корсарське гніздо взялися мамлюки єгипетські, Родос був для них як кістка в горлі. Два рази вони відправляли експедиції з метою захоплення Родосу, але всі ці спроби, не були підкріплені реальною військово-морською силою, були легко відбиті іоанітами. Доволі важче доводилося іоанітам, коли в справу вступала надзвичайно посилена Османська держава. В 1480 році османи почали великомасштабну боротьбу проти Родосу. Державний османський флот(близько двох сотень кораблів) підійшов до Родосу і повністю очолив гавань. Захистом ордену керував магістр ордену П’єр д’Обюссон, який боровся з османами не поневіряючись у своїх задумах. На сушу було висаджено близько десяти тисяч воїнів супутньої османської армії. Турецький султан Мехмед ІІ – завойовник Константинополя – вимагав взяти Родос за будь-яку ціну, і турки зробили все можливе, щоб виконати наказ свого повелителя. Після цього нападу на острові були поставлені нові укріплення, які змогли витримувати гарматний вогонь, а після 1482 року іоаніти притримували османів тим, що тримали у себе брата султана.

Штурми відбувалися один за одним, деколи становище було катастрофічним, але шпитальєри стояли на смерть. П’єр д’Обюссон, великий магістр ордену, зумів прекрасно налагодити оборону, і всі наступи османів розбивались перед родоськими твердинями і сміливістю та мужністю лицарів.

Накінець, після без результативних тримісячних атак і наступів, турки були вимушені відступити. А смерть Мехмеда ІІ на деякий час відвернула від Родоса небезпеку нових нападів османів.

Все змінилося після 1520 року, коли до влади у Стамбулі прийшов новий султан – Сулейман. При цьому Османська імперія досягнула максимального розквіту і могутності. І одним із перших дій цього султана стала блокада Родоса в 1522 році. На цей раз експедиція турків була дуже сильно підготовлена. Було мобілізовано майже весь турецький флот не виключаючи і торгові судна. Гігантська армія з сімсот кораблів, на яких знаходилося близько двісті тисяч чоловік, напала на Родос влітку в 1522 році. Командував цією великою десантною операцією сам султан Сулейман, який поклявся, що візьме острів будь-якою ціною. Активну участь в цій новій осаді прийняла і артилерія, яка в цей час була в турків однією з найкращих в світі. Але і іоаніти були непогано підготовленими до нападу. З часу першої осади були серйозно закріплені форти і башти Фортеця володіла солідними запасами продуктами харчування, стійким був і бойовий дух родоських лицарів, які не дивилися на дванадцятикратне численне військо противника. І все ж саме ці преваги в силі після семи місяців безпреривних боїв і штурмів вирішило результат битви на користь турків. Османи, маючи майже невичерпні людські ресурси, могли постійно змінювати контингенти штурмуючих, в цей час як іоаніти були вимушені кожен раз напружувати свої сили. Не в користь ордену склалася ситуація в Європі, де дві великих християнських держав – імперія Габсбургів і Французьке королівство – зійшлися не на життя, а на смерть у війнах за Італію. Іоанітам не було звідкіля чекати допомоги. Накінець, Сулейман запропонував надзвичайно почесні умови здачі острова і фортеці, великий магістр ордену іоанітів Вив’є де Л’Іл Адан дав згоду на евакуацію. Двохсотлітня родоська епопея духовно-лицарського братства іоанітів закінчилося.

В січні 1523 року, родоські лицарі назавжди покинули свою другу батьківщину і в пошуках пристановища відправилися до берегів Італії. Ситуація пригадувала 1291 рік, але деякому сенсі була для шпитальників значно гірше. По-перше, за два минулих століття хрестоносці втратили всі свої володіння на Сході. Залишилося тільки два християнські острови в цій частині Середземномор’я – Кріт і Кіпр, - але вони належали венеціанцям, з якими у родоських лицарів була напружені відносини. По-друге, в Європі в цей час набирала силу Реформація, і католицькі твердині тріщали по всіх швах. Великі успіх турецької зброї на суші і на морі робили доволі проблематичну спробу відвоювання у них території, не говорячи вже про острів Родос.

Родос завоювали іоаніти в 1310 році і ним вони володіли до 1522 року та деякими сусідніми орденами [Лавіс і Рамбо с.410]

Так сталося, що пошуки нового притулку затягнулися у іоанітського братства майже на вісім років. Мессіна і