Таблиця 3.5 – Характерні лабораторні дані при наявності порфірій із симптомами у вигляді болю у животі

Хвороба | Індекс Мак-Кьюсика | Фермент | Сеча

Гостра переміжна порфірія | 176 000 | Порфобілі-гендеаміназа | 5- амінолевулінова

кислота,

порфобіліноген

Спадкова копропорфірія | 121 300 | Копропорфіри-ногеноксидаза | 5- амінолевулінова

кислота,

копропорфірин

При важких формах ураження печінки ефективна її трансплантація; при цьому варто вживати заходи обережності для зменшення ризику шкір-них реакцій під час операції.

Періодичні лихоманки

Для них характерне приступо-подібне підвищення температури тіла тривалістю кілька днів у поєднанні з болем у животі. Чотири синдроми, що представляють групу спадкових періодичних лихоманок (СПЛ), на сьогоднішній день охарактеризовані

Діагностика СПЛ є ускладненою при нетипових формах захворювання. У таких випадках виникає необхідність проведення більш тонких біохімічних і генетичних досліджень для визначення специфічних патофізіологічних змін при кожному синдромі.

Найбільш часто зустрічається абдомінальна форма ССЛ, що при розгорнутій картині характеризується симптомами гострого болю живота з явищами перитоніту, що підтверджується рентгенологічно. Описано 5 типів мутацій гену MEFV, розташованого на 16 хромосомі, відповідальних за розвиток ССЛ більш ніж в 85% випадків (Таблиця 3.6).

Таблиця 3.6 – Генетика й патофізіологія основних типів НПЛ.

Синдром | Хромо-сомний локус | Ген | Кодований протеїн | Патофізіологія

Кріопіри-нопатії | lq44 | CIAS1

(також відомий

як

NALP3,

PYPAF1

ATER-

PILLER) | Кріопірин

(NALP3,

PYPAF1,

CATERPILLER) | Активація мутацій кріопірину 1 NALP3, що призводить до і підвищеної активності інфламасоми й інтенсивної ! продукції інтерлейкіну-іР; і мутантний кріопірин проявляє підвищену чутливість до активації мурамілдипептидом

ФНО-рецептор-асоційований синдром (ФРАЛС) | 12р13 | TNFRSF1A | TNFRSF1A

(TNFRl,p55,

CD120a) | Порушення відщеплення

ектодомена рецептора р55; порушення транспорту мутантних рецепторів внаслідок значної NF-fcB-

Останні роботи відкрили нові напрямки в розумінні фізіологічної ролі маренострину/пірину, білка, що кодує MEFV, і механізмів ССЛ. Маренострин знижує регуляцію запальної реакції, особливо через фактор С5а, що викликає хемотаксис нейтрофілів.

ФРАЛС-атаки триваліші, ніж при ССЛ; звичайно вони тривають 5 днів, але можуть затягтися й до 3 тижнів. Однак є повідомлення і про нетривалі приступи лихоманки, коротші 5 днів. Абдомінальні болі можуть симулювати хірургічну патологію. Шкірні прояви виникають більш ніж в 3/4 випадків, при цьому висип може бути різного виду: уртикароподібний, з плямами різного діаметра. Найбільш часто висипання починають з'являтися на дистальних частинах кінцівок та по мірі продовження приступу мігрують проксимально, з'являючись іноді і на тулубі. Постійна ознака ФРАЛС-синдрому — виражені міалгії, які спостерігаються у 100 % хворих і можуть з'являтися на початку приступу. Також можуть спостерігатися біль в грудях, мошонці, артрити, периорбітальні набряки та кон'юнктивіти. Захворювання викликається мутаціями гену-рецептора-1 фактора некрозу пухлинних клітин (TNFRSF1A). Більшість ФРАЛС-асоційованих мутацій локалізуються в перших двох багатих цистеїном доменах TNFRSF1 А-протеїну. Це дозволяє легко й всебічно проводити виявлення таких мутацій (R92Q і P46L). P46L — мутація з найбільш низькою пенетрантністю, а R92Q проявляє себе або як справжня мутація, або як мутація з неповною пенетрантністю. Крім того, були обстежені родини із С52Г-мутаціями TNFRSF1A, у яких виявлявся дефект у процесі активації/індукції відщеплення ектодомену р55 (так званий «shedding defect»). Це відкриття дозволило пояснити аутозапальний фенотип таких пацієнтів.

Гіперімуноглобулінвмія D із синдромом періодичної лихоманки відрізняється від інших сімейних спадкових синдромів періодичних лихоманок високою концентрацією Ig D у крові таких пацієнтів. Уперше цей синдром був виявлений у жителів Нідерландів і дотепер найбільш часто діагностується у північних європейців. Захворювання виникає в період новона-рожденості, часто на 1-му році життя. Запальні атаки при ГІДС звичайно тривають 7 днів і повторюються кожні 4-8 тижнів. Фокальні ознаки бувають більш ніж в 2/3 випадків лихоманкових приступів: абдомінальний біль, діарея, блювання, недеструктивні артрити й поліартралгії, різні варіанти шкірних висипань і болісна цервікальна лімфаденопатія. Як при ССЛ і ФРАЛС, так і при ГІДС-атаках спостерігається нейтрофільний лейкоцитоз. Сироваткові рівні поліклональних Ig D значно підвищені, але вони не корелюють із тяжкістю захворювання.

В 1999 р. були виявлені ГІДС-асоційовані мутації в MVK. Це 11-екзонний ген на 12 хромосомі (12q.24), що кодує фермент мевалонаткіназу (МК). МК каталізує перетворення мевалонової кислоти в 5-фосфомевалону кислоту при біосинтезі багатьох важливих молекул, включаючи холестерол, вітамін D, жовчні кислоти, стероїдні гормони та нестероїдні ізопреноїди. При ПДС-асоційованих мутаціях залишається деяка залишкова ферментативна активність, у той час як більш глибокі мутації в MVK, при яких вона повністю втрачається, призводять до розвитку мевалонової ацидурії, що проявляється не тільки лихоманковими приступами, але й численними серйозними порушеннями розвитку (дисморфії, дистрофії, затримка психомоторного розвитку). Діти з мевалоновою ацидурією мають характерний фенотип: доліхоцефалія, лобові бугри, що виступають, низько розташовані й повернені назад вушні раковини, довгі вії, блакитні склери, можливі катаракти. При цьому, поряд з гіпотонією та атаксією, найчастіше спостерігаються недостатність росту та затримка психомоторного розвитку. Виявляють гепатоспленомегалію, лімфаденопатію, анемію та мальабсорбцію. Приступи лихоманки із блюванням, діареєю, артралгією, висипом, а також підвищення швидкості осідання еритроцитів і концентрації креатинкінази, що визна-чаються при цьому захворюванні, часто приводять до необхідності прове-дення досліджень на предмет інфекції та дисфункції імунної системи. На цій стадії можна виявити підвищений рівень імуноглобуліну D (Ig D). Аналіз вмісту органічних кислот у сечі дозволяє виявити наявність мевалонової кислоти й знижену активність МК у фібробластах шкіри таких хворих.

Визначення підвищеного вмісту мевалонату у сечі (під час приступу) допомагає встановити правильний діагноз, особливо у пацієнтів із погра-ничними або нормальними рівнями Ig D. В експериментах in vitro було виявлено, що ГІДС-мутантна МК краще функціонує при