МОЗ УКРАЇНИ
Р Е Ф Е Р А Т
на тему
«Хронічні лімфолейкози»
Визначення. Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) – гетерогенна група пухлинних захворювань, що розвиваються в кістковому мозку з лімфоїдних клітин, які зберігають властивості диференціювання до зрілих форм.
Зниження чутливості клітин до запуску програми фізіологічної загибелі – апоптозу – призводить до злоякісного збільшення як їх маси, так і тривалості виживання. Хронічні лімфолейкоз – найбільш поширена форма гемобластозів - біля 30% усіх захворювань.
Класифікація. У відповідності до приведених класифікацій ФАБ, ВООЗ, хвороби цієї групи поділяють на класи: хронічні лімфолейкоз В-клітинного і Т-клітинного походження. В таблиці 7.16. приведені класифікаційні схеми стадіювання В-клітинного хронічного лімфолейкозу.
Приклад формулювання діагнозу:
В-клітинний хронічний лімфолейкоз; С (ІV) стадія. Аутоімунна анемія, тромбоцитопенія.
Клінічна картина. Захворювання найчастіше зустрічається у віці старше 50 років, чоловіки хворіють у два рази частіше. Перші симптоми: слабість, пітливість, схуднення, збільшення периферичних (шийних, пахвових, пахових) лімфовузлів. Лімфоаденопатія спостерігається в 80% хворих. Лімфатичні вузли тістуватої еластичної консистенції, безболісні, рухливі. У наступному збільшується селезінка, печінка (у 50-70% хворих). При пухлинному варіанті лімфовузли великих розмірів, виникають компресійні синдроми.
Т – клітинний варіант ХЛЛ характеризується значною сплено- і гепатомегалією, частими пораженнями шкіри. Збільшення периферичних лімфовузлів мінливо, більш часто залученні в пухлинний процес лімфовузли черевної порожнини, заочеревинні) парааортальні.
Діагностика, диференціальний діагноз. Критерії встановлення діагнозу В-ХЛЛ:
Лімфоцитоз у периферичній крові понад 10 х 109/л зберігається не менше 3 місяців
Не менше 30% зрілих лімфоцитів у мієлограмі
Знаходження в мазках крові клітин лейколізу (“тіней” Боткіна-Гумпрехта), число яких зростає із збільшенням кількості лімфоцитів і прогресуванням процесу
Лімфоцити при В-ХЛЛ утворють розетки з мишинним еритроцитами (МРОК від 35 до 72%)
Визначення В-клітинних маркерів за даними імунофенотипування: наявність пан- В-клітинних антигенів: СД19,СД20, висока експресія СД5 (у нормі визначається тільки на Т-лімфоцитах), HLA-DR.
Діагноз Т-клітинного варіанту підтверджується загальними для ХЛЛ критеріями (1,2) і даними іммунофенотипування (наявність пан- Т-клітинних маркерів: СД2 СД3 СД5, експресією СД8 при відсутністьСД7, СД4, СД56, СД25). Вивчення імунофенотипа дозволяє припустити, що пухлинний клон при Т-ХЛЛ походить з периферичних Т-лимфоцитов із супресорною(СД8) функцією.
До інших форм хронічних лімфоїдних лейкемій відносяться: В-пролімфоцитарний лейкоз (В-ПЛЛ) та волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ).
В-ПЛЛ (С91.3) відрізняється від класичного В-ХЛЛ прогресуючим перебігом, лихоманкою, спленомегалією, геморагічним синдромом. В аналізах крові – високий лейкоцитоз, анемія, тромбоцитопенія на ранніх етапах захворювання.
При підрахунку у лімфоцитограмі встановлюється, що велика частина клітин (50-70%) представлена пролімфоцитами. У кістковому мозку дифузна інфільтрація пролімфоцитами.
Пролімфоцити не утворюють розеток з еритроцитами мишей (МРОК-) пухлинні клітки, як і при В-ХЛЛ експресуюють пан- В-клітинні антигени (СД19,СД20), HLA DR, але відсутніСД5, СД23, характерні для В-ХЛЛ.
Волосатоклітинний лейкоз. С91.4.
Визначення: Волосатоклітинний лейкоз – особлива форма хронічних лімфоїдних лейкемій, при якій субстрат клітин представлений аномальними лімфоцитами з нерівними краями з відростками цитоплазми.
Відмінні гематологічні ознаки:
Панцитопенія
Лімфоцитоз у гемограмі з наявністю в мазку клітин з відростковою волосистою цитоплазмою
Інфільтрація кісткового мозку лімфоїдними «волосатими» клітками (більш 30%)
Цитохімічна особливість клітин при ВКЛ – наявність в них тартратрезистентної кислої фосфатази (клітини не знебарвлюються при додаванні даного реактива)
За даними трепанобіопсії – лімфоїдна інфільтрація і фіброз кісткового мозку.
Імунофенотипування виявляє, що клітини з відростками мають фенотип зрілих В-клітин: експресують HLA DR+, мають антигени СД19, СД20, СД25 при відсутності СД5, характерних для типового В-ХЛЛ. Позитивний СД38, експресія СД1, СД22, СД25 – характерна ознака ВКЛ. Експресія активаційного антигену СД25 свідчить про високий ступінь активності пухлинних клітин. Відповідно до імунологічної зрілості пухлинні клітини при ВКЛ класифікуються як лімфоплазмоцитарні – ранні попередники плазматичних клітин.
Лікування. Абсолютне число лейкоцитів і лімфоцитів не впливає на ухвалення рішення про початок терапії. Специфічні покази для початку терапії: значна лімфоаденопатія, спленомегалія, рецидивуючі інфекції. Гемолітична анемія і імунна тромбоцитопенія вимагають невідкладного лікування незалежно від наявності інших симптомів.
Критерії призначення лікування хворим на ХЛЛ
Загальні симптоми інтоксикації (схуднення, слабкість, гарячка, нічний піт)
Значна спленомегалія або лімфаденопатія з симптомами стискання
Термін подвоєння лімфоцитозу менше 12 місяців
Дифузний тип лімфоїдної інфільтрації кісткового мозку
Анемія і/або тромбоцитопенія, зумовлені лейкемічною інфільтрацією кісткового мозку, або аутоімунні
Гіпогамаглобулінемія зі схильністю до інфекції
Складні цитогенетичні аномалії лімфоїдних клітин
В стандартних схемах застосовують алкілозуючі агенти: хлорамбуцил (лейкеран) чи циклофосфан (ендоксан). Лейкеран у дозі 0,1-0,2 мг/кг маси тіла ефективно знижує лейкоцитоз у 70-78% хворих і дозволяє контролювати захворювання протягом багатьох років при індивідуальному підборі режиму лікування. Циклофосфан має більш виражений протипухлинний ефект і показаний при генералізації процесу. При пухлинних варіантах, пролімфоцитарному лейкозі, трансформації в НЗЛ (синдром Рітхера) показана поліхіміотерапія (ПХТ) по схемах ЦОП (циклофосфан 400мг/м2 внутрівенно 5 днів, онковін (вінкрістін) 1,4мг/м2 внутрівенно в 1-й день, преднізолон по 60мг/м2в ввсередину в плині 5 днів, АЦОП+алексан (цитозар) 100мг/м2 на добу внутрівенно та ін.
При аутоімунних ускладненнях (анемії, тромбоцитопенії) застосовують преднізолон, ін’єкції гамаглобуліна.
При ВКЛ гарні результати отримані при терапії альфа-інтерфероном (по 3 млн од підшкірно протягом 4-6-12 місяців). Альфа-інтерферон рекомендується і при ХЛЛ у поєднанні з хіміотерапією. Кладрибін дозволяє досягнути повної ремісії у більшості хворих на ВКЛ вже після 1-го курсу лікування.
В останні роки з'явилися повідомлення про успішне застосування при ХЛЛ нових аналогів пурину: 2-хлордіоксиаденозина (2-Cld, кладрибін), флударабина (FAMP) і 2-діоксикоформицина (DCF-пентостатин). Спочатку їх застосовували у випадках резистентних до інших методів лікування. Сьогодні їх використовують, як препарати першої лінії. Основний механізм дії цих препаратів – індукція апоптозу. При ХЛЛ найбільший ефект (тривалі ремісії) мають FAMP чи 2-Cld. У хворих на ВКЛ тривалу ремісію індукують 2Cld і DCF (препарати можуть забезпечити повну ремісію навіть після одного
