Після утворення фермент-субстратного комплексу вступають в дію механізми, спрямовані на розщеплення молекули ацетилхоліну на холін і оцтову кислоту.

Описана реакція відбувається з дуже великою швидкістю. За одну хвилину один активний центр ферменту ацетилхолінестерази може розкласти біля одного мільйону молекул ацетилхоліну. Крім того, деяка його частина всмоктується назад в пресинаптичне нервове волокно.

Таким чином, синаптична щілина та постсинаптична мемебрана звільняються від ацетилхоліну.

Пiсля проведення iмпульсу в постсинаптичній клiтинi вiдновлюється стан спокою. В цей перiод iони натрiю, якi ввiйшли в нейрон при збудженнi, замiнюються на iони калiю. Оскільки це проходить проти градiєнта їх концентрацiї за допомогою Nа, К, АТФ-ази, використовується енергія АТФ. Цей процес отримав назву реполяризації.

Таким чином, вiдновлюється вихiдна концентрацiя катiонiв калiю i нат-рiю по обидва боки клiтинної мембрани і остання набуває потенцiалу спокою.

6.2. Взаємодія ацетилхолінестерази з ФОР. Знання механізму розщеплення ацетилхоліну ацетилхолінестеразою важливе для розуміння реакції пригнічення ферменту ФОР.

В молекулі ФОР є угрупування, яке своєю поляризацією нагадує кар-бонільну групу ацетилхоліну.

На мал.2.2. показаний процес взаємодії ацетилхолінестерази з заріном. В результаті впливу на електрофільний атом фосфору нуклеофільної групи естерататичного центру відбувається розрив зв’язку між фтором і фосфором, причому фосфоровмісна частина отрути приєднується до фермента, а фтор, з’єднавшись із атомом водню кислотної групи, утворює фтористий водень.

Фермент, що утворився, є стійкою сполукою і, на відміну від ацетилова-ної холінестерази, не піддається гідролізу водою. Таким чином відбувається інактивація фермента і виключення його з реакції із ацетилхоліном.

Подібно відбувається взаємодія із ацетилхолінестеразою зоману та V-газів.

Як видно, фосфорвмісна частина цієї сполуки реагує з естератичним цен-тром ферменту так же, як аналогічна частина молекули заріну, але, на відміну від останнього, в реакції бере участь і катіонна голівка холінового залишку. В результаті спорідненість до фермента значно виростає.

6.3. Антихолінестеразна теорія механізму дії ФОР. Згідно цієї теорії, пригнічення ацетилхолінестерази є єдиним патогенетичним фактором в дії ФОР. Завдяки припиненню або значному зменшенню розкладання ацетилхоліну, останній накопичується в тканинах в токсичній концентрації і зумовлює всю різноманітність клінічної картини отруєння. На користь антихолінестеразної теорії дії ФОР свідчать численні факти.

В ряді досліджень було визначено підвищення концентрації вільного ацетилхоліну в крові і тканинах, зокрема в центральній нервовій системі уражених ФОР. Встановлено чітку пряму залежність між ступенем пригнічення холінестеразної активності та важкістю ураження.

Iснує також паралельність між ступенем пригнічення ацетилхолінестера-зи різних органів і вираженістю відповідних ефектів. Так Mackworth i Webb (1948) в ряду фосфорорганічних сполук, досліджених ними, визначили від-повідність між їх токсичною дією, міотичним ефектом і здатністю пригнічува-ти ацетилхолінестеразу.

В повній відповідності з антихолінестеразною теорією знаходиться і той факт, що при отруєнні ФОР виражений лікувальний ефект мають багато хо-лінолітиків та реактиваторів холінестерази.

Визначення активності ацетилхолінестерази використовується в лабо-раторнiй практицi для дiагностики ступеню отруєння ФОР, а також для ви-значення наявностi отрути у водi, харчових продуктах та iнших середовищах.

Крім того, треба мати на увазі здатність ФОР викликати функціональні порушення, не пов’язані із пригніченням холінестерази — вони можуть взаємо-діяти із іншими ферментами, а також безпосередньо впливати на холін-реактивні системи.

6.4. Iнші теорії механізму дії ФОР. Фосфорорганічні отруйні сполуки мають безпосередню (пряму) дiю на холiнорецептори в силу подібності їх структури з ацетилхоліном, внаслiдок чого виникають такi ж самi ефекти, як i при дiї справжнього медіатора.

Будова та фiзико-хiмiчнi властивостi ФОР забезпечують здатнiсть іх дiї як на анiонний, так i на естерофiльний центри холінорецепторів. Доказом цієї дiї є потенцiювання ефектiв речовин, якi не гiдролiзуються ацетилхо-лінестеразою (карбохолiн, нiкотин). При прямiй дiї ФОР в бiльшiй мiрi роз-виваються нiкотиноподiбнi ефекти.

ФОР також пригнiчують ферменти, якi беруть участь в енергетичному обмiнi, внаслiдок чого знижується виробка макроергiв (АТФ). В бiльшiй мiрi пригнiчуються естерази, оксидази, трансамiнази, гексенази, лiпази. Але в патогенезi iнтоксикацiї пригнiчення цих ферментiв має менше значення порiвняно з пригнiченням ацетилхолінестерази.

З патофiзiологiчної точки зору, всi симптоми отруєння ФОР подiляють на 3 групи: мускариноподiбнi, нiкотиноподiбнi, центральнi.

До мускориноподiбних симптомiв вiдносяться: бронхоспазм, бронхорея, посилення тонусу та перистальтики кишечника, гіперсалівація, сльозотеча, мiоз, брадикардiя та зниження артерiального тиску.

До нiкотиноподiбних симптомiв вiдносять: м’язевi фiбриляцiї, посі-пування м’язiв обличчя, повiк, язика, шиї, м’язева слабкiсть, тахікардiя, пiд-вищення артерiального тиску, гiперадреналiнемiя.

Центральнi симптоми виражаються головним болем, запамороченнями, судомами, порушенням дихання, коматозним станом.

7. Патогенез інтоксикації ФОР.

Розвиток інтоксикації ФОР, по суті, починається з моменту контакту ці-єї речовини з тканинами організму. Молекули отрути негайно блокують ацетилхолінестеразу в місцях проникнення. Якщо доза отрути велика, то значна її кількість поступає в кров, де негайно вступає у взаємодію з білками та блокує активність ацетилхолінестерази плазми та еритроцитів. Iнша частина отруйної речовини розноситься по всіх органах і тканинах, де і проявляє свою антихолінестеразну дію або безпосередній вплив на холі-норецептори.

В патологічний процес втягуються всі фізіологічні системи та органи, причому зміни в діяльності нервової, дихальної і серцево-судинної систем безпосередньо впливають на результат отруєння. В зв’язку з цим вивчення патогенезу інтоксикації ФОР повинно базуватись на аналізі особливостей дії цих речовин на окремі фізіологічні системи та органи.

7.1. Вплив ФОР на органи і системи.

7.1.1. Дія ФОР на центральну нервову систему чітко проявляється навіть при проникненні в організм невеликих доз цих отруйних речовин. У потерпілого відмічається неспокій, відчуття страху, неможливість зосередитись, зниження пам’яті. При збільшенні дози отруйної речовини виникає сильне збудження, яке, безперервно наростаючи, завершується приступом над-звичайно сильних клоніко-тонічних судом. Вони, чергуючись із невеликими періодами ремісій, продовжуються аж до