ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ВОЛОСЯНКО Андрій Богданович

УДК: 616.36-002-036-08-084-053.2

Прогнозування виникнення, профілактика і лікування

хронічних гепатитів у дітей

14.01.10 - Педіатрія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Івано-Франківській державній медичній академії МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, академік НАН і АМН

України, Російської АМН Лук'янова Олена Михайлівна,

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

(м.Київ), директор інституту

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Денисова Маргарита Федорівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), завідувач відділення дитячої гастроентерології

доктор медичних наук, професор Бєлоусов Юрій Володимирович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри дитячої гастроентерології

доктор медичних наук, професор Мощич Петро Степанович, медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України (м. Київ), завідувач кафедри педіатрії

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра педіатрії № 2

Захист дисертації відбудеться "20" листопада 2001 р. о 13 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями "Педіатрія", "Акушерство і гінекологія" при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського,' 8).

Автореферат розісланий “10” жовтня 2001 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з найбільш актуальних проблем педіатрії на сьогодні є хронічні гепатити вірусної етіології, серед яких особливої уваги заслуговує група вірусних гепатитів з парентеральним механізмом зараження завдяки притаманній їм високій хроніогенності, трансформації в цироз печінки і гепатокарциному (О.М.Лук'янова, 1996; В.Ф.Учайкін, 1998; Ю.В.Бєлоусов, 2000; Ю.В.Бєлоусов, Е.Н.Бабаджанян, 2000; Е.М.Лукьянова, М.Ф.Денисова, 2001).

Згідно з офіційними даними МОЗ України, поширеність хронічних гепатитів (ХГ) у дітей протягом 1997-2000 років становила 0,5%о. Однак, на наш погляд, ці показники далеко не в повній мірі відображають дійсний стан, враховуючи, що статистика базується на обліку лише маніфестних форм гострих гепатитів, число яких у 5-6 разів менше атипових (безжовтяничних) форм.

Заслуговують на увагу дані, приведені у 2000 р. Центром медичної статистики МОЗ України, відповідно з якими в Україні протягом 1992-1999 років захворюваність на хронічні вірусні гепатити зросла на 76,6%, а цироз печінки за цей же період - на 75,6%. Неможливо виключити той факт, що витоки відзначених тенденцій зростання частоти хронічних гепатитів у дорослих знаходяться у дитячому віці.

На користь цього припущення свідчать дані ряду дослідників, якими встановлено, що 40% випадків інфікування вірусним гепатитом В (ГВ) припадає на перинатальний період і 35-40% на інші періоди дитинства (Л.В.Чистова и соавт., 1988). Дуже важливо, що при перинатальному шляху зараження тільки у 5-10% гепатит набуває маніфестного протікання з активною реплікацією віруса, у 90% формується первинне хронічний ГВ. Згідно з узагальненими матеріалами ВООЗ, з числа хворих, які були інфіковані у перші місяці життя і досягли дорослого віку, 30% гинуть від цирозу печінки і гепатокарциноми.

Незважаючи на суттєвий прогрес в галузі вивчення етіології та патогенезу хронічних дифузних захворювань печінки вірусної етіології, багато принципово важливих розділів складної та багатогранної проблеми хронічних гепатитів потребують свого подальшого вивчення. До числа найбільш актуальних проблем ХГ, в першу чергу, відносяться питання лікування дітей в залежності від фази інфекційного процесу, ступеня активності та стадії захворювання.

Лікування ХГ в дитячому віці, на жаль, досі залишається недостатньо вирішеною проблемою. Рекомендовані сьогодні схеми моно- або комбінованої терапії противірусними препаратами лише в 40-50% випадків дають стійкий клінічний ефект (Ж.И.Возианова, 1997; Є.М.Нейко, Л.В.Глушко, 1997; Ж.И.Возианова, М.М.Городецкий, 1998;О.Я.Бабак, 1998; Н.В.Харченко, 1999; О.М.Лук'янова, М.Ф.Денисова,2000).

Тому не викликає подиву, що багато дослідників вивчають можливість використання різних як медикаментозних, так і немедикаментозних методів лікування хворих на ХГ з метою запобігання прогресування захворювання.

В останні роки в клінічній практиці широкого використання набула системна ензимотерапія, препарати якої - вобензим, флогензим, вобе-мугос Е завдяки поліензимному складу здатні регулювати перебіг запального процесу, модифікувати активність імунокомпетентних клітин, нормалізувати гемостаз, мікроциркуляцію (В.В.Бережной, И.В.Лаврик, 1997; І.М.Корпан, І.С.Чекман, В.Фіалка, 1997; К.Н.Веремеенко, В.Н.Коваленко, 2000). Позитивний вплив ензимної терапії при соматичних захворюваннях, незалежно від їх етіології та патогенезу, пояснюється здатністю препаратів відновлювати порушену рівновагу між протеїнами та їх інгібіторами (К.Н.Веремеєнко, В.ЕДосенко, А.И.Кизим, 2000). Згідно з результатами досліджень І.С.Чекман і співавт. (1997), вобензим виявляє регулюючу дію на функції печінки, зокрема антитоксичну, обмін білірубіну, нормалізує активність трансаміназ. За даними А.М.Василенко і співавт. (1997), вобензим підвищував ефективність базисної терапії ХВГ шляхом корекції основних біохімічних синдромів - імунозапального, цитолітичного та холестатичного.

Наведені дані літератури обґрунтовують доцільність вивчення ефективності вобензиму при ХГ вірусної етіології в дитячому віці.

Однією з невирішених проблем хронічних вірусних гепатитів є проблема медичної реабілітації дітей та підлітків з даною патологією.

На сьогодні в Україні багаторічними дослідженнями та клінічними спостереженнями відпрацьована система заходів медичної реабілітації з широким використанням природних курортних факторів та преформованих фізичних лікувальних засобів на всіх етапах - госпітальному, амбулаторно-поліклінічному, санаторному, розроблена концепція відновлювального лікування хворих (M.B-Лобода, ВД.Москаленко, К.Д.Бабов, 2000).

В той же час в педіатричній літературі майже не знайшли висвітлення питання проведення санаторно-курортної реабілітації в ранній відновлювальний період гострого гепатиту (ГГ) у дітей, не досліджені механізми дії курортних факторів як важелів запобігання прогресуванню ХГ, попередженню розвитку найбільш загрозливої патології - цирозу печінки.

Таким чином, вивчення клінічних особливостей перебігу вірусних гепатитів, факторів ризику трансформації гострих гепатитів в хронічний та патофізіології хронічного запалення печінки в дитячому віці буде сприяти попередженню розвитку хронічних форм вірусних гепатитів (ВГ), підвищенню реабілітації дітей хворих на ВГ, поліпшенню якості їх життя.

Все вищенаведене обгрунтувало мету і завдання дисертаційної роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано відповідно до плану науково-дослідних робіт Івано-Франківської державної медичної академії в рамках затвердженої МОЗ України НДР (№ держреєстрації 02.05/01.10/054.99п).

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування та реабілітації дітей з хронічними гепатитами на основі вивчення перебігу захворювання, особливостей функціонального стану печінки та імунного статусу, прогнозування хронізації та впровадження патогенетичне обгрунтованих схем терапії на різних етапах диспансерного спостереження.

Задачі дослідження.

1. Провести ретроспективний аналіз клініко-параклінічних особливостей перебігу вірусних гепатитів В та С у дітей на етапах їх стаціонарного лікування та подальшого спостереження в амбулаторних умовах.

2. Оцінити діагностичну значимість визначення активності печінкових ферментів, показників імунного статусу, концентрації HBsAg та рівня ендогенного інтерферону для прогнозування ймовірності трансформації гострого вірусного гепатиту в хронічний.

3. Науково обгрунтувати та створити математичну модель індивідуального прогнозування перебігу та хронізації гепатиту у дітей з використанням найбільш інформативних критеріїв, які обґрунтовують тактику лікування та реабілітації.

4. Визначити характер взаємозв'язку порушень білкового, ліпідного обміну та імунного статусу з клінічною формою, фазою, тяжкістю, тривалістю та активністю хронічного гепатиту у дітей.

5. Розробити, впровадити в практику та оцінити ефективність системи організаційних та лікувально-діагностичних заходів для попередження хронізації патологічного процесу.

6. Науково обгрунтувати схему комплексного поетапного лікування та реабілітації дітей, хворих на хронічний гепатит, з використанням системної ензимотерапії та мінеральної води і розробити тактику їхнього використання.

Об'єкт дослідження — діти, хворі на хронічний гепатит.

Предмет дослідження—функціональний стан печінки, білковий та ліпідний обміни, імунний статус, вегетативний гомеостаз, функціональний стан геному у дітей, хворих на хронічний вірусний гепатит.

Методи дослідження. Використані клінічні, біохімічні, імунологічні, інструментальні, морфологічні, генетичні та математичні методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на основі тривалого моніторингу дітей з вірусним гепатитом створена концептуальна модель етапного спостереження, лікування, реабілітації та прогнозування вірогідності трансформації гострого вірусного гепатиту в хронічний процес.

Вперше систематизовано ряд перинатальних, антенатальних та медико-організаційних факторів, які сприяють хронізації вірусного гепатиту В у дітей.

На основі обліку факторів ризику хронізації патологічного процесу розроблена модель прогнозування розвитку хронічного гепатиту В у дітей та запропоновано алгоритм тактики ведення хворих на етапі реабілітації.

Розширено уяву щодо патофізіології хронічних дифузних захворювань печінки вірусної етіології в дитячому віці. Визначено, що прояви різних клініко-морфологічних форм ХГВ залежать від фази інфекційного процесу, ступеню активності запалення, ендотоксемії, функціонального стану печінки, вегетативної нервової системи, супутньої патології органів травлення, вогнищ хронічної інфекції.

Доповнена існуюча концепція відносно загальних закономірностей імуногенезу вірусних гепатитів у дітей. Доведено, що неадекватність імунної відповіді при гострому гепатиті В, а саме виражена Т-лімфопенія, збільшення кількості Т-хелперів і зниження Т-супресорів, підвищення вмісту Ig G сприяє хронізації інфекційного процесу.

Встановлено, що в імуногенезі хронічного гепатиту В у дітей значну роль відіграють вторинний дефіцит Т-клітинної ланки імунітету, циркулюючі в крові імунні комплекси, низький рівень продукції а-інтерферону.

Вперше в педіатричній практиці доведена доцільність дотримання принципу терапевтичної інтерференції при гострих та хронічних вірусних гепатитах. Сумісне використання системної ензимотерапії та мінеральної води джерела № 6 курорту Моршин підтверджено позитивною динамікою клінічних проявів, показників імунітету, функціонального стану печінки та вегетативної нервової системи.

Науково обгрунтовано нові підходи до реабілітації дітей, що перенесли ГГВ та дітей з ХГВ, які базуються на корекції порушень імунної та вегетативної нервової систем, функціонального стану печінки шляхом використання в реабілітаційному комплексі системної ензимотерапії в поєднанні з моршинською мінеральною водою. Доцільність удосконаленої схеми реабілітації дітей з ХГВ підтверджена результатами безпосередніх та віддалених результатів лікування.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено клінічні особливості сучасного перебігу гострих та хронічних вірусних гепатитів у дітей, проведена оцінка медико-біологічних, медико-організаційних та соціальних факторів ризику, котрі обумовлюють схильність дітей до цих захворювань, сприяють хронізації патологічного процесу в печінці.

Розроблений та запропонований алгоритм прогнозування трансформації гострого гепатиту в хронічний.

Результати вивчення змін імунної системи, функціонального стану печінки, вегетативної нервової системи, ендогенної інтоксикації та біохімічних характеристик відповідно до ступеню активності патологічного процесу розкривають особливості патогенезу перехідних станів гострого гепатиту в хронічний та хронічних вірусних гепатитів, що дає змогу чітко диференціювати окремі клінічні форми, оцінити переби-та ефективність лікування.

Доведена можливість та показана ефективність проведення санаторно-курортної реабілітації гепатиту В у фазі інтеграції інфекційного процесу під час клінічної ремісії з використанням препаратів ензимної терапії (на прикладі препарату вобензим) та мінеральної води джерела № 6 курорту Моппіин.

Доведено, що дотримування принципу терапевтичної інтерференції (поєднане використання медикаментів з внутрішнім застосуванням мінеральної води) на етапах відновлювального лікування (стаціонар-санаторій) дітей, хворих хронічним гепатитом, сприяє досягненню високого терапевтичного ефекту, що підтверджено стабілізацією патологічного процесу, усуненням порушень імунної, вегетативної нервової системи, нормалізацією функціонального стану печінки, стійкою та тривалою клінічною ремісією.

На підставі отриманих результатів сформульована концепція поетапної медичної реабілітації дітей з гострими та хронічними вірусними гепатитами, яка базується на визначенні імунологічних порушень, ендотоксемії, вегетативного гомеостазу організму хворої дитини та індивідуалізованих принципах призначення препаратів системної ензимотерапії та мінеральної води джерела № 6 курорту Моршин.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати досліджень впроваджені у практику відділень гастроентерології Івано-Франківської обласної та міської дитячих лікарень, обласної та міської дитячих лікарень М.Чернівці, 19-ої дитячої клінічної лікарні М.Харкова, дитячої клінічної лікарні № 5 М.Дніпропетровська, обласної дитячої лікарні М.Луганська та в дитячих відділеннях лікарні м.Калуша та М.Коломиї Івано-Франківської області.

Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються в учбовому процесі кафедр дитячих хвороб Івано-Франківської медичної академії. За матеріалами дисертації підготовлений інформаційний лист "Метод лікування хронічного вірусного гепатиту у дітей з включенням в комплекс терапії препарату вобензим" (М.Київ, 2001).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним науковим дослідженням. Внесок автора в одержанні наукових результатів полягає в аналізі та узагальненні спеціальної літератури, розробці основних завдань та методології дослідження, самостійній курації та обстеженні дітей в стаціонарі, проведенні клініко-функціональних досліджень. Дисертантом особисто проводилась систематизація отриманих даних, узагальнення результатів досліджень.

Розробка математичного алгоритму прогнозування розвитку хронічного гепатиту здійснена спільно з кандидатом фізико-математичних наук Т.В.Коломийченко (ШАГ АМН України). Морфологічне дослідження біоптатів печінки проведено на кафедрі патологічної анатомії (зав. кафедрою професор І.О.Михайлюк), а визначення функціонального стану геному - на кафедрі медичної біології і генетики Івано-Франківської медичної академії (зав. кафедрою професор Л.Є.Ковальчук).

Автором обгрунтовані практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові праці, виступи, проведено впровадження наукових розробок у роботу медичних закладів.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації висвітлені та обговорені на науково-практичній конференції “Актуальные вопросы современной курортологии и реабилитации” (Кишинев, 23 февраля 1996); International Medical Conference (Lublin, Poland, april 24-26, 1998); Пленумі Українського науково-медичного товариства дитячих лікарів (Тернопіль, 27-29 вересня, 1995); X з'їзді педіатрів України (13-16 жовтня, 1999, Київ); IV Науково-практичній конференції дитячих гастроентерологів України "Хронічні гепатити у дітей - проблеми діагностики, клініки, лікування і профілактики" (9-Ю листопада 2000р., М.Чернівці).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 33 наукові праці, а саме: 29 статей (27 з них у фахових виданнях, затверджених ВАК України), 4 тез доповідей на наукових конференціях і з'їздах.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 303 сторінках тексту і включає вступ, шість розділів (огляд літератури, об'єкт та методи дослідження, результати власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень), висновки, практичні рекомендації. Перелік використаних джерел літератури налічує 562 найменувань, які займають 55 сторінок. Робота ілюстрована 61 таблицею, 18 рисунками, які займають 49 сторінок.

Вважаю своїм обов'язком висловити щиру подяку доктору медичних наук, професору Л.Є.Ковальчук, доктору медичних наук, професору І.О.Михайлюку, доктору медичних наук, професору, головному лікарю санаторію "Дністер" курорту Моршин В.Г.Міщуку за допомогу при проведенні роботи.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт та методи дослідження. Згідно з поставленими завданнями, робота була розподілена на чотири етапи. На першому етапі об'єктом дослідження була медична документація 1579 дітей, які лікувалися в дитячому відділенні інфекційної лікарні з приводу гострого вірусного гепатиту, з них 1405 хворих на гострий гепатит А, 171 - на гострий гепатит В і 3 - мікст-гепатит (В+С). Другий етап роботи проводився в амбулаторних умовах і базувався на результатах диспансерного нагляду за 175 дітьми, які перенесли гострий вірусний гепатит. Третій етап роботи — аналіз ефективності лікування 218 дітей хворих на хронічний вірусний гепатит в гастроентерологічному відділенні обласної дитячої лікарні. Четвертий етап - розробка та вивчення ефективності удосконаленої схеми реабілітації дітей (250 хворих) з хронічним вірусним гепатитом, які послідовно пройшли лікування в гастроентерологічному стаціонарі та в санаторії курорту Моршин.

Таким чином, провівши поетапне обстеження хворих, ми мали можливість одержати уяву про особливості перебігу гострого і хронічного гепатиту, чинники та частоту трансформації гострого процесу в хронічний.

На підставі клініко-параклінічних досліджень та математичного моделювання визначена тривалість періоду циркулюючих маркерів в залежності від фази інфекційного процесу, ступеня активності запального процесу, обгрунтовані показання до реабілітації дітей з ХГВ на курорті Моршин.

Хворі, які лікувались з приводу гострого вірусного гепатиту в інфекційній лікарні та хронічного вірусного гепатиту в дитячій лікарні, піддані комплексному загально-клінічному обстеженню - ретельно вивчено анамнез, проведено фізикальне обстеження, комплекс клінічних, біохімічних, імунологічних, генетичних та інструментальних досліджень.

Верифікація діагнозу гепатиту базувалась на визначенні маркерів гепатитів А, В та С - HBsAg, HBeAg, анти-НВе, анти-HBdgM, анти-HCV імуноферментним методом з допомогою тест-систем французької корпорації "Sanofi diagnostics Pasteur". Кількість HBsAg (нг/мл) визначали за допомогою калібровочної кривої, побудованої на основі послідовних розведень стандарту HBsAg.

Комплексний метод обстеження хворих дозволив дати об'єктивну характеристику функціонального стану печінки, ідентифікувати прояви патогенетичних та патоморфологічних феноменів: цитолізу, холестазу, імунно-запальних явищ, гепатодепресії, печінково-клітинної недостатності. Діагноз вірусного гепатиту виставляли згідно з класифікацією, прийнятою на Міжнародному конгресі гастроентерологів (Лос-Анджелес, 1994).

Згідно з сучасною клініко-лабораторною класифікацією синдромів хронічних гепатитів, яка базується на патоморфологічному та патофізіологічному принципах, проводилась оцінка 4 основних біохімічних синдромів - цитолізу, холестазу, печінково-клітинної недостатності та імунозапального.

Синдром цитолізу оцінювали шляхом визначення активності амінотрансфераз (уніфікований метод Райтмана-Франкеля),ЛДГ (на спектрофотометрі "StatFax 1904 Plus"), синдром холестазу - активності ЛФ (метод Боданського), рівнями у-глютамілтрансферази (набір реактивів фірми "Лахема", Чехія), білірубіну та його фракцій (уніфікований метод Ендрассика), холестерину (метод S.IIca), фосфоліпідів (за ліпідним фосфором з подальшим перерахуванням налецитин за методом Белла-Дайзі-Бріггса), загальних ліпідів (метод L.Lazaroff), триацилгліцеринів (набори Біотест "Лахема", Чехія); синдром печінково-клітинної недостатності - вмісту загального білка, альбумінів, протромбіну, білірубіну. Для характеристики імуно-запального синдрому визначали рівень у-глобулінів в сироватці крові, імуноглобулінів класів G, А, М, кількість та співвідношення субпопуляцій лімфоцитів.

Наведені біохімічні показники були використані для оцінки функціонального стану та ступеню важкості ураження печінки, визначення прогнозу та контролю за ефективністю лікування.

Для визначення синдрому ендотоксикозу досліджено вміст молекул середньої маси (МСМ) за методом Н.Габрієлана та лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ) за методом Я.Кальф-Каліфа.

Для лабораторної оцінки імунологічного статусу вживався комплекс методів, які дозволяють оцінити стан Т- і В-ланок системи імунітету. Імунограма включала оцінку показників гемограми. клітинної ланки імунітету, протеїнограми, вмісту сироваткових імуноглобулінів. Вивчення Т-ланки імунітету включало підрахунок кількості Т-лімфоцитів методом спонтанного розеткоутворення (Е-РУК в %), кількості В-лімфоцитів (в %) реакцією комплементарного розеткоутворення (ЕАС-РУК). Вивчення функціональної активності лімфоцитів проводили у реакції бластної трансформації (РБТЛ) з фітогемаглютиніном - методом І.Bash в модифікації К.В.Чернушенко. Для оцінки субпопуляції Т-хелперів (СД4+) і Т-супресорів (СД8+) використано метод розеткоутворення з теофіліном. Брали до уваги, що теофілін-резистентними (ТФР РУК) є переважно клітини з хелперною активністю (СД4+), а теофілін-чутливими (ТФЧ) - СД8+, визначали імунорегуляторний індекс (ІРІ) - відношення ТФР до ТФЧ. Лімфоцити периферійної крові виділяли методом центрифугування в градієнті щільності фікол-верографіну (d= 1.076). Кількість імуноглобулінів A, G, М (в г/л) в сироватці крові визначали методом радіальної імунодифузії в агаровому гелі (Мапсіпі).

Вміст циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) визначали методом осадження їх розчином поліетилгліколю-6000. Бета2-мікроглобулін (Р^МГ) - білок близький до імуноглобулінів за структурою — вивчався в мкг/мл за допомогою набору "Рио-бета-2-микро-125" (Мінськ). Рівень інтерферону-а (ІФН-а) визначали методом ІФА на імуноферментному аналізаторі "Stat Fax-2000" за допомогою набору реагентів Pro Con IF2 Plus фірми "Протеиновий контур" (С.-Петербург, Росія). Рівень інтерферону виражали в пікограмах на мл (пкг/мл).

З метою встановлення змін функціонального стану геному соматичних клітин під впливом лікування проведено аналіз інтерфазних ядер букального епітелію за методикою К.П.Ганиной (1980). Шпателем бралась зі скрібка зі слизової оболонки внутрішньої поверхні щоки на предметне скло. Після фіксації та фарбування ацетоорсеїном препарати досліджували методом світлої мікроскопії за допомогою комплексу "Інтеграл 2 МТ-ЕС-1842". Визначення нуклеарного індексу проводили за методикою П.В.Челідзе, О.В.Зацепиной (1988), статевого хроматину-за методом К.П.Ганиной (1980), індексу патологічно змінених ядер-за методом В.Д.Дышлового (1975). Дана частина роботи проводилась в генетичній лабораторії ІФДМА під керівництвом проф. Л.Є.Ковальчук.

З метою вивчення рівня адаптивних процесів організму дитини в процесі лікування досліджені особливості вегетативного гомеостазу за допомогою методу кардіоінтервалогафії (КІГ). Реєстрація КІГ здійснювалась натще, записувалось 100 кардіоциклів у II відведенні ЕКГ. Програма розрахунку включала наступні показники: Мо -мода, яка характеризує гуморальний канал реєстрації та рівень функціонування систем; АМо — амплітуда моди, Дх — варіаційний розмах, який відображає рівень активності холінергічної ланки вегетативної нервової системи; ІН — індекс напруги, який найповніше інформує про ступінь напруги компенсаторних механізмів і визначається за формулою:

Перераховані дослідження проводилися в умовах стаціонару двічі — при госпіталізації і виписуванні хворих дітей, на поліклінічному етапі - один раз в 3-4 місяці, в санаторних умовах - два рази під час лікування дітей на курорті.

Переважній кількості хворих проведене ультразвукове дослідження печінки та органів черевної порожнини (апарат "Aloka" Echo Camera, Японія), а за показами — езофагогастродуоденоскопія (фірма "Pentax" FG 24P, Японія).

Для морфологічного дослідження біоптати печінки фарбували гематоксилін-еозином та за Ван-Гізоном. Стан хронізації запального процесу оцінювали в балах шляхом визначення "індексу Knodell" або індексу гістологічної активності - ІГА, ступінь фіброзу - за Desmet V., Gerber M.

Оцінку клінічних синдромів та симптомів в динаміці хвороби проводили до початку лікування і наприкінці ІІ-го, ІІІ-го та IV-го тижнів лікування. В процесі автоматизованої обробки на основі бальних оцінок клінічного дослідження вираховували величину інтегрального показника патології (ІПП). Для кількісної оцінки динаміки клінічної симптоматики застосовували поняття ступеня покращення клінічної картини захворювання-різницю середніх величин ІПП, що відповідали кількості обстежень. На основі попереднього підрахунку визначали коефіцієнт ефективності вдосконалення терапії з включенням вобензиму в порівнянні з традиційною терапією.

Математичний аналіз медичної інформації був направлений на розробку алгоритму прогнозування переходу гострого гепатиту в хронічний, включав ряд етапів, серед яких створення бази даних, заповнення її медичною інформацією (200 карт), розрахунок діагностичних коефіцієнтів, оцінка інформативності показників та побудова алгоритму прогнозування. Алгоритм прогнозування можливості переходу гострого гепатиту в хронічний у дітей створений на основі патометричної процедури розпізнавання, розробленої Є.В.Гублером із співавт. (1990).

Інформаційною основою моделі алгоритму прогнозування було створення диференційно-прогностичної таблиці, яка містила розташовані в порядку зменшення інформативності виділені для аналізу показники та значення їх відповідних діагностичних коефіцієнтів.

Математична обробка медичних даних виконана за допомогою спеціального програмного забезпечення, що реалізує описані методи лабораторно-інструментальних досліджень і алгоритм прогнозування на комп'ютері, та включає патометричну процедуру розпізнавання, розрахунок діагностичних коефіцієнтів, показники прогностичної інформативності за формулою дивергенції, оцінку значимості різниці частот за методом кутового перетворення Фішера.

Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз медичної документації хворих на гострі вірусні гепатити, поряд з уточненням частоти клінічних форм гострого гепатиту А (ГГА) та гострого гепатиту В (ГГВ) в залежності від вираженості основних синдромів хвороби, а при ГГВ - від концентрації HBsAg в сироватці крові, дозволив встановити, що основними чинниками трансформації гострого вірусного гепатиту В в хронічний є: пізня верифікація діагнозу, неадекватне обстеження, несвоєчасно розпочате лікування, тривала персистенція вірусу гепатиту В, мікст-інфекція.

Результати клініко-лабораторних досліджень при гострих вірусних гепатитах дозволили визначити частоту легких, середньої тяжкості та тяжких форм захворювання з інтегрально означеним симптомокомплексом інтоксикації, який складався з різних за ступенем вираженості ознак - загальної слабості та адинамії, вегетосудинних порушень. В до жовтяничний період характерними були наступні синдроми: диспептичний (88,8%), вегето-невротичний (25,1%), псевдогрипозний (4,6%), артралгічний (4%) та змішаний (8,1%). Під час жовтяничного періоду провідними були: збільшення печінки і/або селезінки, артеріальна гіпотонія, збільшення рівня загального білірубіну, підвищення активності АлАТ. Не мали розбіжностей з показниками норми рівні холестерину, загального білка. Імунологічні зрушення в 64,5% хворих ГГВ переважно характеризувались Т-лімфопенією, змінами гуморального імунітету (у 32,4% дітей).

Аналізуючи дані стосовно рівня HBsAg у дітей з ГГВ, ми відмітили широкий діапазон коливань цього показника – від 0 до 234000 нг/мл, що не дало можливості обгрунтувати будь-яку залежність наслідку гострого вірусного гепатиту В від концентрації HBsAg.

Одним із завдань дослідження було створення алгоритму прогнозування можливості розвитку хронічного гепатиту. На основі формалізованої медичної карти була створена база даних, структура якої містить 64 поля. Для кожної дитини, яка занесена для обчислення прогнозу з певною заздалегідь встановленою вірогідністю алгоритм повинен вибирати одне із двох прогностичних рішень: хвороба не набуде хронічного процесу (А), хвороба перейде в хронічну форму (А). Проміжок часу, що відділяє момент передбачення до моменту настання передбаченого результату, для алгоритму прогнозування вибраний нами до 3-х років.

Відповідно до двох станів - трансформація або відсутність її в хронічний процес-ми отримали в результаті обчислень наступний об'єм даних: 183 дітей, у яких гепатит В не набув хронізації (91,5%) і 17 дітей, у яких розвинувся хронічний гепатит В. Отже, на основі проведеного математичного аналізу гострий гепатит у дітей трансформувався в хронічний в 9% випадків.

Розрахунок діагностичних коефіцієнтів дав можливість створити діагностично-прогностичну таблицю та таблицю інформативності, в якій поданий список показників, впорядкованих за зменшенням інформативності. Найбільшу інформативність мав показник “адекватність своєчасність лікування” (5,251) далі - “персистенція віруса протягом трьох місяців і більше” (3,689), “адекватність реабілітації після гострого гепатиту” (2,555). Всі діти, які хворіли на гепатит, в грудному віці знаходилися на штучному вигодовуванні (2,334). Одне з перших місць займала обтяжена спадковість по органах травлення (1,179). Інформативним показником є “перенесений гострий вірусний гепатит у матері до вагітності” (2,335), а також - “лікування гострого гепатиту не в стаціонарі (самолікування)” (1,304). Важливим в прогностичному відношенні є розвиток мікст-гепатитів В+С (1,369). Експериментальне математичне прогнозування дало можливість встановити оптимальний набір прогностичних показників-це 42 найбільш інформативних (інформативність не менше 0,2). Математично встановлені емпіричні пороги для алгоритму. В наших дослідженнях в результаті експериментального прогнозування встановлені емпіричні пороги на рівні а =+12, а =-12.

Побудований алгоритм можливості переходу гострого гепатиту в хронічний (рис. 1) працює в наступній послідовності: 1. При обстеженні кожної дитини визначаються значення прогностичних показників, які подані в диференційно-прогностичній таблиці (ДПТ); 2. Сумі (S) ДК (діагностичний коефіцієнт) присвоюється нульове значення; 3. Для наступного показника з ДПТ визначається відповідне значення ДК і додається до суми S; 4. Розглядаються всі показники, тобто повторюється пункт 3; 5. Сума S порівнюється з порогами. Якщо S більша або дорівнює величині порога а , то виноситься рішення "Розвинеться хронічний гепатит"; 6. Якщо S менша або дорівнює величині порога а, то виноситься рішення "Хронічний гепатит не розвинеться"; 7. В іншому випадку (сума не досягла ні одного з порогів), прогноз вважається невизначеним за недостатністю інформації.

Встановлення можливості переходу гострого гепатиту в хронічний вимагало розробки науково-обгрунтованих підходів до превентивного лікування, реабілітації реконвалесцентів під час диспансерного нагляду. З цією метою при амбулаторному спостереженні за дітьми, які перенесли гострий гепатит В (75 дітей), в комплекс відомих засобів (режим, дієта, вітаміни) призначався поліензимний препарат вобензим. Вобензим — базисний препарат системної ензимотерапіїприроднього походження і, як вказують дані літератури (М.Валд, 1994; А.М.Василенко, С. В. Швед, 1997; М.Н.Корпан, О.В.Тяжка, 1997; Л.І.Іванюта, А.Г.Ципкун, 1999; К.Н.Веремеенко, В.Н.Коваленко, 2000), має протизапальні властивості, бере участь в регуляції імунітету, нормалізує ліпопротеїдний спектр крові, відрізняється фізіологічною спрямованістю впливу, не має протипоказів до застосування та небажаних побічних ефектів. Враховуючи позитивні характеристики препарату, а також особливості саногенезу при гострому вірусному гепатиті, а саме - повільну реконвалесценцію, можна було очікувати позитивний вплив запропонованої терапії на перебіг реабілітаційного періоду та в комплексі зіграти роль щодо профілактики хронізації гепатиту.

Відповідно до методики скорегованого комплексного протоколу ведення дітей в амбулаторних умовах після перенесеного гострого гепатиту, спостереження велись в двох групах - перша (100 дітей), яка знаходилася на традиційному диспансерному обліку, і друга (75 дітей) - діти якої отримували крім цього препарат вобензим, що призначався по 8-10 драже вдень протягом 24 днів.

Вивчення клінічної картини захворювання після перенесеного ГГВ показало, що у 68 дітей з 175 (38,8%) були наявні симптоми астено-невротичного синдрому, у 54 (30,8%) помірно виражені диспептичні явища, у 42 (24,0%) періодичні болі в ділянці правого підребір'я.

Порівняльне вивчення двох методів ведення диспансерного нагляду показало, що у дітей, які перенесли ГГВ та отримували в амбулаторних умовах препарат вобензим, швидше проходили описані вище синдроми в порівнянні з дітьми, які знаходилися на звичайному диспансерному нагляді. Так, в першій групі дітей у 62 хворих (82%) були відсутні диспептичний та больовий синдроми в кінці третього місяця спостереження, а астено-невротичний проходив через чотири місяці у 68 дітей (90,6%), які отримували вобензим. В контрольній групі дітей диспептичний та больовий синдроми проходили лише через чотири місяці після перенесеного ГГВ, а астено-невротичний - через 5-6 місяців.

Крім того, у дітей, які отримували вобензим, збільшення розмірів печінки, болючість її краю і ущільнення зустрічалися через 7-12 місяців в 2 рази рідше, ніж у групі дітей, яким додатково не застосовувалась ензимотерапія. Слід відмітити також неоднакову кількість рецидивів при двох методах диспансерного спостереження - в основній групі - у двох дітей, що складає 2,6%, в контрольній - у шести - 6,0%, тобто в 2,3 рази рідше.

В стаціонарі обласної дитячої лікарні під спостереженням знаходилося 218 дітей, хворих на хронічний вірусний гепатит у віці 6-15 років, з них 204 хворих (93,3%) на хронічний гепатит В, 11 (5,3%) - на хронічний гепатит С і 3- на мікст-гепатит (В+С) (1,4%). Серед дітей хворих на хронічний гепатит В у 162 (79,4%) була зафіксована реплікативна, у 42 (20,6%) - інтегративна фаза. Про реплікативну фазу свідчило виявлення в крові HBeAg, анти-HBdgM. Переважна тривалість захворювання становила до трьох років; у 23,8% дітей відмічене пізнє звертання до лікаря, що зумовило пізню діагностику та лікування. При обстеженні дітей, хворих на хронічний гепатит, у 50 з них (31,9%) вперше була діагностована супутня патологія органів травлення, вогнища хронічної інфекції та інше. В структурі захворювань травної системи найбільшу питому вагу займали холецистохолангіти (31,9%), дискінезії жовчовивідних шляхів (22%), реактивний панкреатит (6,8%), в структурі вогнищ хронічної інфекції - карієс (33,9%) та аденотонзиліт (51,6%). Крім того, у 72 (33%) була виявлена глисна інвазія. Це було причиною, поряд з іншими, більш тяжкого перебігу гепатиту і. крім того. втягнення в процес інших органів травлення. У 128 хворих (58,7%) констатована алергія - харчова, медикаментозна або змішана. У 60 хворих (19%) — часте застосування медикаментів, які мають гепатотропну дію. Встановлено також, що у пробандів, в сім'ях яких була гастроентерологічна патологія, хронічний гепатит виявлений в 36,5% випадків.

Таким чином, не можна виключити, що діагностована супутня патологія ряду органів і систем може не лише обтяжувати перебіг ХГ, але й сприяти прогресуванню хвороби.

За ступенем тяжкості всі обстежені були розподілені на 3 групи: І - з легкою формою ХГВ (87 дітей), II - з середньою тяжкістю (110 дітей). III - з тяжкою формою (7 дітей) (таблиця 1).

Клінічні прояви мали чітку залежність від активності патологічного процесу в печінці. Якщо незалежно від форми хронічного гепатиту у всіх обстежених мав місце інтоксикаційний синдром, то частота проявів диспептичного та больового синдрому збільшувалась у дітей ІІ-ої та ІІІ-ої групи відповідно на 24 і 6,9%.

У 50% хворих з мінімальною активністю запального процесу спостерігалася незначна гіпергамаглобулінемія (вища 20%), підвищення показників тимолової проби (більше 5 од.) та холестерину (вище 4,2 ммоль/л). Активність АлАТ (1,0-1,5 ммоль/ л) корелювала із збільшенням гама-глютамілтрансферази (г=+0.87, р<0.05)

Найбільш характерними скаргами у 34,3% дітей з помірною активністю були майже постійні ниючі болі в правому підребір'ї середньої інтенсивності, які у 77,2% хворих супроводжувалися ознаками астено-невротичного синдрому, у 31,8%-дефіцитом маси тіла. Найбільш частими об'єктивними симптомами були збільшення печінки та її болючість - у 96 (87,2%) хворих; жовтяниця - у 14 (12,7%); позапечінкові прояви у 7 (6,3%) хворих. Спленомегалія реєструвалась у 34 (30,9%) дітей. У хворих даної групи спостерігалось підвищення загального білірубіну (до 65,7 мкмоль/л), тимолової проби (вище 5 од) та холестерину (більше 5 ммоль/л), гіпоальбумінемія (нижча 50%), гіпергамаглобулінемія (більше 22%), зниження рівня загальних фосфоліпідів (до 2,0 ммоль/л).

Група хворих з високою активністю складалася з 7 дітей. У 5 з них відмічалася стійка жовтяниця, набряки та асцит, дефіцит маси тіла; гепатомегалія діагностована у всіх хворих, збільшення селезінки - у 6. Заслуговують на увагу порушення білоксинтезуючої функції печінки у всіх хворих, симптоми енцефалопатії у 5 (71,4%).

Таким чином, для оцінки тяжкості перебігу хронічного гепатиту В можуть бути використані такі критерії: гепатомегалія, спленомегалія, дефіцит маси тіла, рівень гіпербілірубінемії, активність амінотрансфераз та ступінь гіпоальбумінемії. Такі симптоми як судинні зірочки, геморагії на тілі, артралгії, пальмарна еритема були відсутні у хворих з мінімальною активністю процесу та завжди мали місце у хворих при високій активності, в меншій мірі — при помірній.

Вивчення індикаторних ферментів цитолітичного синдрому - АлАТ і АсАТ-показало, що при хронічному гепатиті В має місце гіперамінотрансферинемія, що вказує на існування залежності між активністю процесу та синдромом цитолізу (рис.2).

Констатована також чітка залежність вмісту білірубіну від активності та фази гепатиту: при мінімальній активності гепатиту В цей показник був нормальним, при помірній активності ХГ становив 23,47±2,12, при високій активності - 52,42±3,21, при гепатиті С - 36,45±2,92 ммоль/л. При високій активності гепатиту підвищувалась концентрація як прямого, так і непрямого білірубіну, що пояснюється, з одного боку, спільним механізмом попадання жовчі в русло крові, а, з другого, - порушенням процесів глюкуронування.

Визначення активності гама-глютамілтрансферази (ГГТ) показало чутливість цього показника, яка залежала від тяжкості гепатиту. Прямий кореляційний зв'язок між ГГТ та АлАТ становив при різній активності процесу відповідно г=0,525, г=0,851 та г=0,504. Отже, ГГТ-тест є, поруч з активністю АлАТ, чутливим біліарним маркером і може бути використаний в клінічній практиці як чутливий показник активності гепатиту. При помірній та високій активності гепатиту відмічене зростання активності ще одного з цитоплазматичних ферментів - лактатдегідрогенази (кореляційний зв'язок становив відповідно г=+0,652 і г=+0,573) та екскреторного ферменту - лужної фосфатази (кореляційний зв'язок г=+0,642 та г=+0,823). При мінімальній активності дані показники були в межах норми (р>0,05).

У дітей, хворих на хронічний гепатит В, були встановлені порушення ліпідного обміну, які мали зв'язок з активністю процесу. Вміст загальних ліпідів в сироватці крові був підвищеним, особливо при високій активності — 7,08±0,50 г/л, при помірній і мінімальній відповідно 6,48±0,14 і 6,25±0,20 г/л (у здорових дітей 5,95±0,18 г/л). Поруч з гіперліпемією відмічалось підвищення загального холестерину до 7,15±0,11 ммоль/л у дітей з максимальною активністю гепатиту (у здорових — 4,15±0,08 ммоль/л), при помірній та мінімальній активності - відповідно 5,10±0,06 і 4,20±0,12 г/л. Аналогічну спрямованість мав і триацилгліцерин, вміст якого при високій активності ХГВ становив 1,84±0,03, при помірній активності - 1,64±0,05 ммоль/л (у здорових 1,58±0,08 ммоль/л). Поруч з цим констатоване зниження вмісту фосфоліпідів у сироватці крові при всіх ступенях активності, але особливо виражене при максимальній - 1,84±0,24 та помірній активності - 2,0±0,25 ммоль/л (у здорових - 2,85±0,26 ммоль/л). При мінімально вираженому запальному процесі вміст фосфоліпідів був близький донорми-2,62±0,13 ммоль/л.

Результати досліджень показали, що у всіх хворих, незалежно від форми гепатиту В, рівень загального білка в сироватці крові підвищується. Це зростання було особливо помітним при вірусному гепатиті В з максимальною активністю -84,3±2,83 г/л. Зниження рівня альбумінів мало також залежність від ступеня активності ХГВ: при максимальній активності - 42,5±0,74%, при помірній -47,5±1,51% і мінімальній - 51,4±1,99%. Таку ж спрямованість мали і фракції глобулінів — рівень а -глобулінів знизився лише при максимальній активності гепатиту до 3,3±0,4%, при помірній та мінімальній цей показник вірогідно не знижувався; а - глобуліни мали різнонаправлений характер змін. Зниження їх вмісту встановлено при високій активності гепатиту В (6,3±0,27%). Зростання Р- та у-глобулінових фракцій білка, яке ми відмічали у всіх хворих на хронічний гепатит, підтверджувало факт пошкодження мезенхімально-стромальних елементів печінки. Таким чином, виявлені зміни пігментного, ліпідного та білкового обміну при різній активності процесу можуть бути використані при оцінці ефективності лікування.

Імунологічні дослідження, проведені у дітей з різною активністю ХГВ, показали, що значення багатьох параметрів мають суттєві індивідуальні коливання, однак в цілому вдалося простежити як загальні закономірності, так і особливості ряду параметрів. У всіх хворих з хронічним вірусним гепатитом В мав місце виражений імунологічний дисбаланс внаслідок вірогідного зниження Т-лімфоцитів в крові за рахунок Е-РУК (р>0,05). Частота та інтенсивність Т-лімфопенії зростали пропорційно активності патологічного процесу в печінці (таблиця 2). Значне зниження відносного вмісту Т-лімфоцитів з супресорною активністю, з помірним зменшенням відносного вмісту клітин з хелперною активністю, яке відбувалося прямопропорційно ступеню активності патологічного процесу в печінці, призвело до зміни імунорегуляторного індексу (ІРІ). Максимальний дефіцит зрілих СДЗ+ лімфоцитів та хелперних клітин СД4+ мав місце при тяжких формах хронічного вірусного гепатиту: СДЗ+ - 35,01 ± 1,68 і 23,15± 1,73% відповідно (р<0,05). Помірна активність гепатиту у порівнянні із здоровими дітьми супроводжувалась достовірним зниженням в порівнянні зі здоровими лише СДЗ+ (43,12±3,74%) (р<0,05) та СД4+ (27,24± 1,42%) (р<0,05), а мінімальна активність ХГ характеризувалася незначними змінами рівня СДЗ+ (56,42±3,12%; р<0,05), та СД4+