НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ ТА РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р. Є. КАВЕЦЬКОГО

ВАКУЛЕНКО ГАЛИНА ОЛЕКСІЇВНА

УДК 618.146006.6-02-092-089

ЕТІО-ПАТОГЕНЕТИЧНИЙ ПІДХІД ДО ЛІКУВАННЯ

ПОЧАТКОВИХ ФОРМ РАКУ ШИЙКИ МАТКИ

14.01.07 - онкологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

КИЇВ - 2001

Дисертація є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України.

Наукові консультанти: - доктор медичних наук, професор

Яремчук Олександр Якович,

завідувач кафедри онкології Національного медичного університету ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України;

- доктор медичних наук, професор

Коханевич Євгенія Вікторівна,

завідувач кафедри акушерства та гінекології № 2 Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор

М'ясоєдов Дмитро Володимирович,

завідувач кафедри онкології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України;

- доктор медичних наук

Поліщук Людмила Захарівна,

провідний науковий співробітник відділу механізмів лейкозогенезу Інституту експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р. Є. Кавецького НАН України;

- доктор медичних наук

Семикоз Наталія Григоріївна,

доцент кафедри онкології променевих методів діагностики та лікування факультету підвищення освіти Донецького державного медичного університету ім. М.Горького МОЗ України.

Провідна установа -Львівський державний медичний університет ім Д. Галицького МОЗ України, кафедра онкології, м. Львів.

Захист відбудеться 4 квітня 2001 р. о 13 годині 30 хвилин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.155.01 в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології

ім. Р. Є. Кавецького НАН України (03022, Київ, вул. Васильківська, 45).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці ІЕПОР ім. Р. Є. Кавецького НАН України.

Автореферат розісланий 2 березня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Н. В. Бородай

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. В структурі онкогінекологічної патології рак шийки матки (РШМ) займає одне з провідних місць. Останнє десятиріччя характеризується зміною структури захворюваності раком шийки матки, а саме - збільшенням початкових форм раку шийки матки (ПФРШМ) у жінок репродуктивного віку (Коханевич Е. В., 1997; Степанківська Г. К., Венцківський Б. М.,1997, Семикоз Н. Г., 1999). Випадки захворювання у молодому віці в структурі виявленого раку шийки матки становлять від 20,0% до 48,0% (Двойрин В. В., Аксель Е. М., 1992; Козаченко В. П., 1999; Новикова Е. Г., 1999; Rulz I., 1992). У літературі йде постійна дискусія з приводу найбільш адекватного лікування молодих жінок з початковими формами раку шийки матки. З огляду на те, що процес злоякісного росту в передінвазивній та мікроінвазивній стадіях має локальний характер і видалення первинного вогнища може привести до видужання пацієнтки, все ширше застосовуються ощадливі методи лікування (Коханевич Е. В., Ганина К. П., 1997; Чиссов В. И., 1998; Новикова Е. Г., Цукерман Б. Г., 1999; Новикова Е. Г., Соколов В. В. та інш., 1999; Водолажская Л. П., 2000; Воробьева Л. И., 2000). Для цього використовуються такі методи як лазерна і кріо-деструкції, ножова ампутація, конусоподібна електроексцизія шийки матки. Успішні результати виліковування початкових форм злоякісних пухлин шийки матки при зменшенні обсягу операційних втручань дали поштовх новому напрямку в онкогiнекології - органозберігаючого лікування (Новикова Е. Г., Чулкова О.В., Антипов В. А., 1996; Новикова Е. Г., Чиссов В. И., 1998). У той же час, необгрунтоване застосування ощадливих методів лікування призводить до прогресування процесу і становить загрозу для життя хворих (Чарквиани Л., 2000; Nagel I. R., 1999). Можливо це пов'язано з недооцінкою патогенетичної неоднорідності РШМ, відсутністю етіо-патогенетичного обґрунтування лікування, про що свідчать роботи останніх років (Бахідзе Є. В., 1998; Михайлов И. Г., Максимов С. Я., 2000).

Як відомо, для розвитку РШМ необхідний цілий ряд несприятливих впливів. Часто відбувається одночасний вплив екзо- і ендогенних факторів ризику, причому в самих різних сполученнях. Можливе потенціювання ефектів одних факторів іншими, або їх синергійна дія (Бохман Я. В., 1991). Комбінації екзо- і ендогенних факторів у кожному конкретному випадку можуть спричинити розвиток різних етіо-патогенетичних варіантів РШМ, наслідком чого може бути варіабельність біологічних властивостей пухлини, зокрема інвазивної та метастатичної активності. Це, в свою чергу, може обумовлювати неоднорідність клінічного перебігу і прогнозу захворювання.

Системний підхід до аналізу множинних факторів ризику може дозволити знайти певні закономірності у виникненні злоякісної пухлини шийки матки і виділити основні причини, які сприяють злоякісній трансформації епітелію шийки матки, що в свою чергу допоможе підібрати схеми адекватної патогенетичної терапії ПФРШМ і зменшити обсяг хірургічного втручання.

Все вищенаведене обумовлює актуальність проблеми і свідчить про необхідність подальшого вивчення факторів ризику виникнення онкологічної патології цієї локалізації і виділення на цій основі домінуючих у теперішній час варіантів РШМ. Такий підхід дозволить проводити профілактику РШМ, науково обґрунтовано формувати групи ризику, розробити адекватні алгоритми лікування, а також прогнозувати перебіг захворювання після проведеного лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на кафедрі онкології Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця МОЗ України згідно з планами науково-дослідних робіт за темами: “Вивчення передракових захворювань деяких основних локалізацій та розробка раціональних методів їх лікування з метою профілактики раку”, по проблемі “Злоякісні новоутворення” (номер держреєстрації 01.9.00023706); “Розробка й оцінка ефективності нетрадиційних методів лікування (кріогенного, гіпертермічного, фітотерапевтичного, магнітотерапевтичного) хворих на рак молочної залози, меланоми, ободової, прямої кишки в поєднанні з хірургічним, променевим та хіміотерапевтичним методами” (номер держреєстрації 0194U017981); “Етіо-патогенетичне обґрунтування органозберігаючого лікування раку шийки матки” (номер держреєстрації 0101U000677).

Мета дослідження. Розробити і патогенетично обґрунтувати варіанти органозберігаючого лікування хворих на початкові форми раку шийки матки для підвищення ефективності лікування, якості життя молодих жінок та збереження їх генеративної функції.

Задачі дослідження.

1. Визначити основні етіо-патогенетичні варіанти, що переважають у хворих на початкові форми раку шийки матки.

2. Розробити алгоритм діагностичних досліджень при початкових формах раку шийки матки в залежності від провідних патогенетичних факторів їх розвитку.

3. Порівняти особливості клінічних, ендоскопічних, морфологічних даних та стану захисних сил організму у хворих на початковий рак шийки матки.

4. Провести ад'ювантне патогенетичне лікування та визначити його ефективність при різних патогенетичних варіантах перебігу раку шийки матки.

5. Визначити критерії прогнозу РШМ в залежності від етіо-патогенетичного варіанту.

6. Розробити та впровадити методи органозберігаючого лікування хворих на початкові форми раку шийки матки різних етіо-патогенетичних варіантів.

7. Провести порівняльну оцінку безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих на початкові форми раку шийки матки за запропонованою і загальноприйнятою методиками.

8. Проаналізувати стан генеративної функції, трудової і соціальної реабілітації хворих на початкові форми раку шийки матки пролікованих з урахуванням етіо-патогенетичних варіантів.

Об'єкт дослідження. Основу роботи склали дані клінічних спостережень 328 хворих на ПФРШМ (Т1s - T1a), які пройшли лікування на базі Київської міської онкологічної лікарні за період 1988-1998 рр. У групи порівняння увійшли хворі з доброякісними та передраковими процесами шийки матки (261 хвора), хворі з більш розповсюдженим пухлинним процесом (T1b-T4) (10 хворих) та 95 здорових жінок репродуктивного віку. Всього обстежено 694 жінки.

Предмет дослідження. Визначення основних етіо-патогенетичних варіантів перебігу ПФРШМ. Аналіз результатів органозберігаючих операцій в залежності від етіо-патогенетичного варіанту, стану захисних сил організму та біологічних властивостей пухлини.

Методи дослідження. Для визначення характеру ураження шийки матки застосовані клінічні, кольпоцервікоскопічні, цитологічні, морфологічні дослідження; імунологічні методи - для оцінки рівня клітинно-опосередкованих та гуморальних реакцій імунної системи; метод гісторадіоавтографії - для визначення біологічних властивостей пухлини. Для характеристики етіо-патогенетичних факторів - вірусологічне, бактеріоскопічне дослідження, радіоімуний метод визначення рівня гонадотропних та стероїдних гормонів яєчників, імуногістохімічне визначення рецепторів естрогену та прогестерону в клітинах пухлин шийки матки.

Наукова новизна Виділено три етіо-патогенетичні варіанти розвитку раку шийки матки, розроблений алгоритм методів дослідження. Представлена клінічна, ендоскопічна та морфологічна характеристика кожного етіо-патогенетичного варіанту раку шийки матки. Вперше вивчена кольпоскопічна семіотика у хворих на початкові форми раку шийки матки в залежності від етіологічного та супутніх факторів. Визначена порівняльна характеристика стану імунної системи (за показниками системного та місцевого імунітету) в залежності від варіанту перебігу захворювання. Встановлена роль гормонального дисбалансу у розвитку раку шийки матки. Розроблено схеми ад'ювантного патогенетичного лікування хворих на ПФРШМ, що дало змогу аргументовано впровадити органозберігаючі та економні хірургічні втручання.

Практичне значення отриманих результатів. Запропонований етіо-патогенетичний підхід до лікування початкових форм раку шийки матки дає можливість виконувати адекватні органозберігаючі операції молодим жінкам, зберігаючи при цьому менструальну і дітородну функції, не погіршуючи якості їхнього життя. Розроблені моделі прогнозування перебігу захворювання дають можливість здійснювати індивідуальний підхід до вибору заощадливого методу лікування ПФРШМ з урахуванням віку, морфологічної структури пухлини, локалізації, ступеня інвазії, та патогенетичної неоднорідності пухлини. Успішні результати безрецидивного перебігу захворювання, одержані після впровадження патогенетично обґрунтованого методу органозберігаючого лікування ПФРШМ, дають можливість рекомендувати останній для практичної медицини.

Результати дослідження підсумовані у вигляді методичних рекомендацій для студентів і лікарів, в двох посібниках та лекціях з онкології для студентів медичних вузів. Розроблені методи діагностики і лікування впроваджені в роботу Київської міської онкологічної лікарні, на кафедрі акушерства і гінекології № 2 Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України, в Інституті онкології АМН України, в жіночих консультаціях і гінекологічних відділеннях м. Києва і ряду обласних центрів (Вінниця, Полтава, Херсон). Теоретичні положення і практичні рекомендації дисертаційної роботи використовуються в лекціях для студентів старших курсів Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця МОЗ України, лікарів-інтернів, у лекціях для акушерів-гінекологів на кафедрі акушерства та гінекології № 2 Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України, у роботі постійно діючого семінару для акушерів-гінекологів м. Києва.

Декларація особистого внеску здобувача. Автором проаналізована література за темою дисертації, особисто розроблені програма і методологія досліджень, виконані клініко-ендоскопічні і спеціальні дослідження. Розроблено алгоритм лікування, проведено етіотропне та хірургічне лікування хворих на ПФРШМ з урахуванням клінічних особливостей, ендоскопічної, морфологічної, цитогенетичної характеристик, біологічних властивостей пухлин, етіологічних і супутніх факторів ризику малігнізації і стану захисних сил організму. Вивчено безпосередні і віддалені результати лікування. Проведено статистичний аналіз. Сформульовані основні положення і висновки роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації представлені на: VIII з'їзді онкологів УРСР (Донецьк, 1990), науково-практичній конференції “Сучасні методи ранньої діагностики та лікування злоякісних пухлин візуальних локалізацій” (Київ-Житомир,1993), IХ з'їзді онкологів України (Вінниця,1995), International meeting of gynecological oncology, (Batumi, 1996), I зўзді онкологів країн СНД (Москва, 1996), науково-практичній конференції онкогінекологів (Київ-Миколаїв, 1997), науково-практичних конференціях акушерів-гінекологів у м. Києві (1990-1999 рр.), на II і III науково-практичних конференціях онкогінекологів України (Київ, 1998, 1999), II з'їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000).

Публікації. За результатами дисертації опубліковано розділ в монографії, 45 публікацій в наукових журналах, в тому числі 22 наукові статті в провідних фахових журналах, решта – в матеріалах і тезах з'їздів, конференцій, одержано одне авторське свідоцтво (№ 932294) на винахід, подана одна заявка на винахід (№ 2000127584 від 27.12.2000).

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 244 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, 10 розділів, висновків, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 46 таблицями і 28 рисунками. Список використаної літератури містить 355 вітчизняних і 167 зарубіжних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Робота базується на даних клінічних спостережень (період 1988-1998 рр.) за 599 хворими з патологією шийки матки, які розподілилися на 3 групи: 1. Основна група – 150 хворих на ПФРШМ, які одержали патогенетично обґрунтоване органозберігаюче та економне лікування за запропонованою нами методикою. 2. Група порівняння А – 178 жінок на ПФРШМ, які пройшли лікування за традиційними методами. 3. Група порівняння В – 261 жінка з передраковими процесами та з більш розповсюдженими пухлинними процесами шийки матки (стадій Т1b-Т4 - 10 хворих). До контрольної групи увійшли 95 здорових жінок репродуктивного віку. Поштовхом для розробки економних органозберігаючих методів лікування стали результати проведеного нами аналізу лікування 178 хворих на ПФРШМ за традиційними методами. Розширене лікування (операція Вертгейма, екстирпація матки з придатками, комбіноване лікування) було проведено в 79,1% випадків, органозберігаюче лікування (у вигляді конусоподібної електроексцизії) проведено лише 7,3% хворих. При цьому надмірно радикальний обсяг операції виконаний в 36,0%, а необумовлено економний - в 15,0% . Високий відсоток надмірно радикального лікування - з одного боку та рецидиви після органозберігаючого лікування з другого, стали підставою для пошуку можливостей зменшення обсягу хірургічних втручань без втрати радикалізму, розробки патогенетично обґрунтованих, адекватних методів лікування, які б дозволяли досягти повноцінної медико-соціальної реабілітації хворих.

Для розробки патогенетично обґрунтованого лікування хворих на ПФРШМ нами був визначений наступний напрямок обстеження: загальноприйняті та спеціальні методи для визначення патогенетичних особливостей пухлинного процесу (табл. 1).

Таблиця 1

Алгоритм комплексного обстеження хворих при діагностиці патології шийки матки

Результати досліджень. Після застосування загальноприйнятих та додаткових методів обстеження встановлено, що на підставі клінічної симптоматики діагностувати початковий рак шийки матки неможливо, оскільки останній характеризується безсимптомним перебігом і виявляється тільки при комплексному обстеженні: вивчення анамнезу, клініки, використання цитологічного, кольпоскопічного і гістологічного методів дослідження. В наших спостереженнях відсутність скарг у хворих досліджуваної групи (основної групи та групи порівняння А) відзначена у 26,0% випадків. Клінічними проявами були: біль внизу живота і люмбальній ділянці (37,3%), сверблячка геніталій (8,6%), гнійні виділення і велика кількість уплавів (23,9%). Контактні кров'янисті виділення - єдина патогномонічна ознака, що насторожує у відношенні РШМ, відмічена у 12,6% випадків. Кількість хворих на ПФРШМ збільшується з 23 років. Найбільше число хворих виявлено від 33 до 43 років (66,0%). Отже, серед хворих на ПФРШМ основну масу складають жінки дітородного, працездатнього віку. В основній групі середній вік хворих дорівнював 36±2 роки, а в групі порівняння А - 41±3 роки ( рис. 1).

Рис. 1. Вік хворих основної групи та групи порівняння А.

При візуальному обстеженні хворих на ПФРШМ найчастіше зустрічалась деформація шийки матки (37,3%), псевдоерозія - (32,7%), гіпертрофія - (32,0%), лейкоплакія - (26,0%) та екзо- ендоцервіцити (24,0%).

При бімануальному, ректальному та ультразвуковому обстеженнях у хворих досліджуваної групи виявлені супутні гінекологічні захворювання: хронічні запальні процеси - 46,0%, фіброміома матки - 6,0%, полікістоз яєчників - 33,3%. При ультразвуковому дослідженні органів малого тазу (зокрема тіла матки) в першу фазу менструального циклу виявлено розширення ендометрію до 10-12 мм (у 18,0%), при цитологічному дослідженні аспірату з маткової порожнини у цих хворих визначена гіперплазія ендометрію. Таким чином, у 51,0% хворих виявлені супутні гінекологічні захворювання, які можуть бути обумовлені дисбалансом стероїдних гормонів в організмі. При традиційному загальному обстеженні супутні соматичні захворювання виявлені у 71,3% пацієнток: хронічний холецистит - у 28,0%, гіпертонічна хвороба – у 21,3%, ожиріння - у 20%, дисгормональні захворювання молочної залози – у 10,7%, гіпертиреоз – у 2,1% випадків.

При кольпоцервікоскопічному обстеженні у 94,6% хворих основної групи виявлені атипові патологічні зміни епітелію шийки матки в зоні екзоцервіксу, атипія епітелію в цервікальному каналі - у 5,4%. В групі порівняння А в зоні екзоцервіксу патологічний процес був виявлений у 47,0%, в зоні ендоцервіксу – у 29,0%, в зоні екзо- ендоцервіксу - у 24,0% випадків. Тобто, в групі порівняння А частіше відмічена локалізація атипових змін епітелію в зонах ендоцервіксу та змішана (екзо- ендоцервікальна). Дані кольпоскопічної семіотики свідчать, що у хворих на ПФРШМ основної групи найбільш часто зустрічались: поля атипового епітелію (40,7%), папілярна зона атипового епітелію (28,0%), зона трансформації атипового епітелію (27,3%), проліферуюча лейкоплакія (31,0%), кондиломи (плоскі та гострі) (18,0%), зона атипової васкуляризації (13,3%), поліпи цервікального каналу з атиповими епітеліальними змінами (8,7%), субепітеліальний ендометріоз шийки матки (7,3%) і бульозний набряк епітелію (4,0%) хворих.

При аналізі кольпоскопічної семіотики хворих з групи порівняння А встановлено, що частіше над усе в йій групі спостерігали поля атипового епітелію (29,2%), зону трансформації атипового епітелію (28,9%), папілярну зону атипового епітелію (18,0%), проліферуючу лейкоплакію (15,7%). Дещо рідше відмічались кондиломи (12,9%) та поліпи цервікального каналу (11,8%).

Цитологічне дослідження цілеспрямованих мазків із поверхні шийки матки, зони трансформації і цервікального каналу проведено всім хворим основної групи. У 85,5% хворих встановлена підозра на рак і саме рак (IV тип мазка у 5,5% та V тип мазка - 80,0% відповідно). У 14,5 % хворих встановлені різні види дисплазії на фоні запального процесу. Можливо, що помилково негативні дані були отримані, скоріше від усього, через присутність вираженого запального процесу. На це вказує і той факт, що при цитологічному дослідженні матеріалу з шийки матки в групі порівняння А у 86,9% хворих виявлені ракові клітини, а у 13,1% - підозра на раковий процес.

Аналіз гістологічних даних (біоптатів шийки матки, післяопераційного матеріалу) від хворих основної групи показав, що переважали випадки плоскоклітинного раку з тенденцією до ороговіння (42,9%). У 31,4% випадків виявлений плоскоклітинний нероговілий, у 25,7% - низькодиференційований рак.

При аналізі гістологічних форм раку групи порівняння А встановлено, що випадки плоскоклітинного раку без ороговіння складали 53,0%, з тенденцією до роговіння - 35,0%, а низькодиференційованого - 12,0%. У порівнянні з основною групою, в групі А відмічається більший відсоток випадків плоскоклітинного нероговілого раку.

В наших дослідженнях ступінь мікроінвазії в строму оцінювався на серійно-ступінчатих зрізах матеріалу біопсії, операційних препаратах видаленої після конусоподібної електроексцизії шийки матки або екстирпації матки. Глибину інвазії вимірювали від базальної мембрани. Глибина інвазії до 3 мм була у 140 хворих (93,3%) основної групи. В групі порівняння А глибина інвазії до 3 мм відмічена у 86,7% пацієнток. Інвазія, що дорівнювала 3 мм, відмічена у 6,7% хворих основної групи та у 12,3% хворих групи порівняння А. Отже, за віком, даними кольпоскопічної семіотики, морфологічними ознаками та глибиною інвазії хворі групи порівняння А практично не відрізнялись від пацієнток основної групи, тобто групи були репрезентативні.

В процесі клінічного дослідження основної групи хворих, в залежності від переважання етіологічних та супутніх факторів, виділено три етіо-патогенетичних варіанта перебігу захворювання:

I варіант - з екзогенними етіологічними та супутніми факторами встановлено у 78 (52,0%) хворих;

II варіант - з ендогенними етіологічними та супутніми факторами - у 29 (19,0%) хворих;

III варіант - з екзо-ендогенними етіологічними та супутніми факторами - у 43 (29,0%) хворих.

Для хворих на ПФРШМ I варіанту характерним було ранній початок статевих відносин, роди в ранньому віці, часта зміна статевих партнерів, шкідливі звички (паління). Із клінічних проявів відмічено: сверблячка в області геніталій, велика кількість уплавів, гнійні виділення (35,8%), біль у люмбальній ділянці та внизу живота (29,5%); контактні кров'янисті виділення у 17,9% хворих. При клінічному обстеженні виявлено наявність запальних процесів (екзо- та ендоцервіцити, кондиломи). Вірусне інфікування (вірус папіломи людини - ВПЛ, вірус загального герпесу 2 – ВЗГ-2) спостерігалось у 69,2%, опортуністична інфекція – трихомоніаз - 41,0%, хламідії - 24,4%, Candida albicans - 21,8%, їх сполучення - 43% випадків.

Вірусне інфікування визначали за комплексом ознак, обумовлених впливом ВПЛ на клітину, наявністю специфічних маркерних клітин (койлоцитів, дискератоцитів, двоядерних клітин, багатоядерних утворень). Для визначення типоспецифічності ВПЛ застосовували полімеразно-ланцюгову реакцію (ПЛР). У 61,2% хворих з ознаками койлоцитарної атипії виявлено послідовності ДНК ВПЛ 16/18 типів, що є несприятливим фактором прогнозу, тому що віруси цих типів відносяться до високо онкогенних.

Кольпоцервікоскопічна семіотика хворих на РШМ I патогенетичного варіанту характеризувалась наявністю ознак атипового епітелію (при позитивній оцтовій пробі) на фоні цервіцитів та псевдоерозій. Поля атипового епітелію спостерігались у 38,5%, зона трансформації атипового епітелію – у 32,1%, проліферуюча лейкоплакія – у 12,8% та папілярна зона атипового епітелію – у 11,5% хворих. Зона атипових судин і бульозний набряк спостерігали у 8,9% хворих. У значної кількості хворих (34,6%) на фоні атипових змін епітелію виявлені плоскі і гострі кондиломи. При морфологічному дослідженні у 88,2% хворих встановлено плоскоклітинний рак з тенденцією до ороговіння. Рівень стероїдних гормонів відповідав фізіологічній нормі. Спостерігались незначні зміни стану імунної системи (порушення співвідношення Т-, В- і О-лімфоцитів, а також регуляторних субпопуляцій Т-клітин у крові, зменшення чисельності й послаблення функціональної активності природних кілерів і нейтрофілів, підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК). Відмічено також відхилення показників місцевого імунітету (підвищення вмісту IgА, IgG, IgM у цервікальному слизі), що свідчило про запальний процес.

У хворих на ПФРШМ II патогенетичного варіанту відмічали поліпоз цервікального каналу, гіпертрофію шийки матки (32,0%), субепітеліальний ендометріоз (7,3%). Характерним було порушення гормонального балансу, відсутність ознак запального процесу та інфікування статевих органів вірусами і патогенною мікрофлорою. Порушення менструального циклу (гіперполіменорея) було у 36,9% хворих. Кольпоскопічна семіотика характеризувалась наявністю атипових ознак (при відсутності реакції на оцтову кислоту) на фоні незміненого сквамозного епітелію шийки матки. Найчастіше виявлялись поля атипового епітелію (79,3%), папілярна зона атипового епітелію (65,5%), проліферуюча лейкоплакія (55,2%) і зона трансформації атипового епітелію (21,0%). Поліпи цервікального каналу з атиповими змінами епітелію виявлені у 38,0% хворих. В 28,0% випадків виявлена ендоцервікальна локалізація пухлини. У 75,0% хворих морфологічна будова характеризувалась зменшенням диференціювання пухлинних клітин. Відмічались супутні гормонозумовлені захворювання: полікістоз яєчників (93,1%), фіброміома матки (24,1%), дисгормональні захворювання молочної залози (31,0%), залозиста гіперплазія ендометрію (21,0%). Визначені гормональні порушення, зокрема на фоні гіперестрогенемії спостерігали недостатність лютеїнової фази менструального циклу. Виявлені порушення системних імунологічних показників (занижений вміст Т-лімфоцитів, Т-хелперів, В-лімфоцитів, високий вміст ЦІК, порушення факторів неспецифічної резистентності організму). Показники місцевого імунітету майже не відрізнялись від норми.

Для хворих на ПФРШМ III патогенетичного варіанту характерні спільні ознаки впливу екзо- та ендогенних етіологічних факторів. Клініко-лабораторне обстеження засвідчило як ознаки запальних процесів, так і порушення функції ендокринної та імунної систем. Менструальна функція відрізнялась від такої у попередніх груп більшим діапазоном віку початку menarhe: відмічено як раннє menarhe - в 10 років (4,7%), так і пізнє - в 16 років (11,6%). Порушення менструального циклу відмічено у 13,9% хворих. Із супутніх генітальних захворювань визначено полікістоз яєчників (53,5%), фіброміому матки (47,0%); із екстрагенітальних – хронічний холецистит (46,5%), гіпертонічну хворобу (32,6%), ожиріння (37,2%), дисгормональні захворювання молочної залози (15,3%). Вірусне інфікування виявлено в 37,2%, трихомоніаз - в 46,5%, хламідіоз - в 23,2%, Candida albicans - в 11,6% випадків. При кольпоскопії більш характерною була мозаїчна картина атипових змін епітелію, як на фоні запальних процесів, так і на фоні незміненого епітелію. Частіше (41,0%) спостерігались декілька кольпоскопічних ознак атипового епітелію. Найбільш часто визначали папілярну зону атипового епітелію (32,5%). Проліферуюча атипова лейкоплакія, поля атипового епітелію і зона трансформації атипового епітелію складали відповідно 23,3%, 18,6% і 23,3%; зона атипової васкуляризації зустрічалась у 21,3% випадків. У 77,0% хворих визначена екзоцервікальна локалізація, а у 23,0% - змішана екзо-ендоцервікальна локалізація пухлинного процесу. При морфологічному дослідженні визначені помірно (50,0%) та низькодиференційовані (50,0%) форми плоскоклітинного раку. Порушення гормонального балансу мали місце переважно в бік гіперестрогенемії на фоні недостатньої лютеїнової фази менструального циклу. У всіх хворих цієї групи відмічено порушення як системних, так і місцевих імунологічних показників.

Оцінюючі клінічну характеристику хворих на ПФРШМ, можна зробити висновок, що у значної кількості хворих скарги відсутні. Єдина патогномонічна ознака - контактні кров'янисті виділення - мали місце у хворих I та III патогенетичних варіантів лише у 12,6% випадків. З супутніх гінекологічних захворювань найчастіше діагностовані запальні процеси піхви та придатків - у хворих I та III патогенетичного варіантів (43,6% і 62,8% відповідно). Для хворих II та III патогенетичних варіантів більш характерні такі супутні захворювання, як полікістоз яєчників та фіброміома матки (39,3%). Із супутніх соматичних захворювань у хворих II та III патогенетичних варіантів найбільш часто зустрічались хронічний холецистит та гіпертонічна хвороба. У хворих I патогенетичного варіанту переважали запальні захворювання. Виходячи з оцінки кольпоскопічної семіотики, можна зробити попередній висновок відносно того, чим викликана патологія - екзогенними етіологічними факторами (патологічні зміни на фоні цервіциту та псевдоерозії), або ендогенними етіологічними факторами (вогнища епітеліальної патології шийки матки на фоні незміненого епітелію). Це дає змогу вже на першому етапі дослідження в жіночих консультаціях припустити, до якого варіанту відноситься захворювання, що важливо для вибору адекватного плану обстеження, лікування та прогнозу.

Розглянувши генеративну функцію хворих, ми відійшли від традиційного уявлення про високий ризик виникнення РШМ у жінок, які мали багато родів. В останній час доведено, що ризик захворювання на РШМ залежить не стільки від кількості родів та абортів, скільки від віку настання вагітності. Найбільшу генеративну активність відмічено у хворих I патогенетичного варіанту. З досліджених нами факторів ризику (сексуальна поведінка, особливості репродуктивної функції, паління, тощо) найбільше значення ми надаємо сполученню таких факторів як часта зміна статевих партнерів та ранній початок статевого життя.

Важливо зазначити, що для всіх хворих II варіанту була характерна гіперестрогенемія та порушення стану імунної системи. Природно, що визначення ступеня порушень гормонального фону має переважне значення для хворих репродуктивного віку, оскільки саме для них важлива можливість проведення органозберігаючих операцій. Ритм секреції статевих гормонів яєчників. на першому етапі вивчали на підставі визначення еозинофільного (ЕІ) і каріопікнотичного (КІ) індексів кольпоцитологічним методом, на другому етапі - визначенням вмісту гонадотропних та стероїдних гормонів яєчників у крові у I та II фазах менструального циклу радіоімуним методом.

Зміни (ЕІ) і (КІ) у хворих на ПФРШМ репродуктивного віку в різні фази менструального циклу подані в табл. 2. Еозинофільний індекс у хворих жінок репродуктивного віку в фазах проліферації і секреції досягав 55±5,2%-58±6,8%, тобто був вдвічі вище норми (25±4,2%-.25±4,7%). У хворих жінок переменопаузального віку підвищення ЕІ спостерігалось в меншій мірі (42±2,6%) ніж у жінок репродуктивного віку. Аналогічна картина змін спостерігалась у відношенні каріопікнотичного індексу.

Таблиця 2

Еозинофільний індекс та каріопікнотичний індекси у хворих на ПФРШМ II і III патогенетичних варіантів

Еозинофільний індекс, % Каріопікнотичний індекс, %

Групи обстежених Фаза проліферації Фаза овуляції Фаза секреції Фаза проліферації Фаза овуляції Фаза секреції

7 день 14 день 21 день 7 день 14 день 21 день

Хворі на ПФРШМ, репродуктивний вік (n=36) 55,1±5,2 1) 72,2±3,8 58,3±6,8 1) 68,1±6,4 1) 84,2±4,6 68,0±6,2 1)

Здорові, репродуктивний вік (n= 35) 25,0±4,2 75,1±4,2 25,2±4,7 27,2±1,2 80,1±1,2 30,2±1,2

Примітка. 1) p <0,05 порівняно з аналогічними показниками у здорових жінок

Як видно з табл. 2, достовірна різниця показників ЕІ та КІ спостерігалась у фазах проліферації та секреції і була майже однакова у фазі овуляції.

Крім оцінки проліферації епітелію піхви, нами проведене вивчення прогестинового впливу на епітелій у мазках, з урахуванням індексу складчастості і скупченості, збільшення числа проміжних клітин. При цьому була виявлена відсутність або недостатність лютеїнових перетворень у хворих II і III патогенетичних варіантів ПФРШМ.

Проведені дослідження виявили, що у 48,0% хворих на ПФРШМ спостерігаються зміни гормонального фону у бік підвищення естрогенної насиченості на фоні недостатніх лютеїнових перетворень. Дані кількісного аналізу вмісту стероїдних гормонів у хворих II і III патогенетичних варіантів репродуктивного віку подані в табл. 3.

Таблиця 3

Вміст стероїдних гормонів яєчників у хворих на ПФРШМ II і III патогенетичних варіантів

(нмоль /л)

Групи обстежених Естрадіол Прогестерон

Фаза проліферації Фаза секреції Фаза проліферації Фаза секреції

Хворі на ПФРШМ, репродуктивний вік (n=36) 1,94±0,10 0,88±0,10 5,30±0,20 10,00±0,40

Здорові, репродуктивний вік (n=35) 1,13±0,56 0,80±0,15 3,25±3,15 25,00±15,00

В фазі проліферації менструального циклу у хворих репродуктивного віку ІІ та ІІІ варіантів відзначалась тенденція збільшення естрадіолу проти норми. Вміст прогестерону - в фазі проліферації менструального циклу наближався до верхньої межі норми вмісту цього гормону. В фазі секреції менструального циклу рівень прогестерону залишався на нижній межі норми. У хворих пременопаузального віку вміст естрадіолу був 1,86±0,54 нмоль/л і прогестерону - 6,55±1,75 нмоль/л, тобто у жінок пременопаузального віку також спостерігалося значне підвищення ЕІ, але в меншій мірі, ніж у жінок репродуктивноно віку. При збереженому ритмі менструації у 66,7% хворих II та III патогенетичних варіантів характерним було підвищення середніх показників вмісту фолікулостимулюючого (ФСГ) та лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів. У 33,3% хворих на фоні підвищеного рівня естрадіолу відмічено зниження середніх показників вмісту ФСГ та ЛГ. У 12,6% хворих в пременопаузі вміст ФСГ та ЛГ був у межах норми. Отже, в наших дослідженнях були визначені більш істотні зміни гормональних порушень функції яєчників, ніж у гіпоталамо-гіпофізарному відділі. Порівняльні дослідження гормонального фону у хворих трьох патогенетичних варіантів показали, що естрогенна та прогестинова насиченість організму у хворих I варіанту не відрізнялися від норми. У хворих II і III варіантів відмічені зміни вмісту естрогенів у бік їх збільшення, особливо виражені зміни у хворих III варіанту. Що до прогестинової насиченості, то як у хворих II патогенетичного варіанту, так і особливо у хворих III варіанту відмічена тенденція до зниження цих показників. Аналіз показників екскреції гонадотропних гормонів (ФСГ, ЛГ), стероїдних гормонів яєчників (Е2, ПРГ), кольпоцитологічних даних у хворих II та III патогенетичних варіантів свідчать про наявність гіперестрогенемії на фоні недостатності лютеїнових перетворень. Посилення патологічної проліферації епітелію шийки матки, можливо, пояснюється тривалою естрогенною стимуляцією при наявності недостатнього впливу гормону жовтого тіла в другій фазі менструального циклу. Вірніше сказати, що гіперестрогенемія створює умови, при яких збільшується ризик виникнення раку шийки матки під впливом канцерогенного фактору. З огляду на те, що у більшості хворих рак шийки матки розвивається на фоні дисплазії, варто припустити, що гормональні зміни в бік збільшення естрогенної насиченості, виявлені ще при дисплазіях епітелію шийки матки, можуть стимулювати процес проліферації. Тому своєчасна правильна корекція гормональних порушень може стати одним із шляхів профілактики РШМ. Клінічний аспект проблеми надає реальну можливість профілактики розвитку пухлини шляхом нормалізації порушених функцій (відновлення овуляції, усунення хронічної гіперестрогенемії).

Для уточнення можливості прихованого поширення пухлинного росту (раннього метастазування), а також для контролю ефективності лікування ми визначали вміст пухлинних маркерів (ПМ), а саме - сквамозний клітинний антиген -SCC (Squamous Cell Carcinoma). Вважається, що він відіграє значну роль у диференціації епідермальних тканин. Підвищені рівні цього ПМ спостерігаються у хворих із злоякісними пухлинами жіночих статевих органів, у тому числі і шийки матки.

Нами проведені дослідження по визначенню пухлинного маркера SCC у хворих із Т1а1 I, II і III патогенетичних варіантів, у хворих з поширеним процесом на шийці матки (від стадії Т1b до Т4) та у здорових жінок репродуктивного віку (табл. 4).

Таблиця 4

Вміст пухлинного маркера SCC (ng/ml) у хворих з ПФРШМ (Т1а1) та при більш розповсюджених стадіях РШМ (T1b-T4)

Хворі на РШМ

Здорові T1a1 T1b-T4

(n=12) I варіант (n=32) II варіант (n=10) III варіант (n=11) (n=10)

0,4±0,02 0,4±0,04 0,7±0,02 1) 0,8±0,04 1) 6,0±2,21,2)

Примітка. 1) p <0,05 порівняно з аналогічними показниками у здорових жінок;

2) р <0,05 порівняно з хворими на РШМ стадії T1a1.

У хворих на РШМ в стадії T1a1 І патогенетичного варіанту вміст SCC не відрізнявся від такого у практично здорових жінок (0,4±0,02 ng/ml), при ІІ та ІІІ патогенетичних варіантах його вміст був статистично достовірно підвищеним (відповідно 0,7±0,02 ng/ml та 0,8±0,04 ng/ml) при р<0,05, але не виходив за верхню межу фізіологічної норми (0-1,5 ng/ml). При розвитку злоякісного процесу вміст SCC значно зростав і коливався у хворих на РШМ в стадії Т1b-Т4 в межах від 4,4 до 8,7 ng/ml (6,0±2,2 ng/ml ). Тобто, показники ПМ більш відображають поширення процесу, ніж вплив супутніх факторів та можуть бути корисними в разі прихованого метастазування.

Таким чином, для I патогенетичного варіанту характерно: молодий вік хворих (до 35 років), екзогенні етіологічні фактори (ВПЛ, ВЗГ, хламідії, трихомонади), локалізація пухлинного процесу в зоні екзоцервіксу, кольпоскопічні ознаки - наявність атипових змін епітелію на фоні цервіциту, більш диференційовані форми раку. Для хворих II патогенетичного варіанту характерно: захворювання в більш старшому віці (35-40 років), ендогенні фактори впливу, особливо порушення гормонального гомеостазу, наявність ендоцервікальної локалізації процесу. Для хворих III патогенетичного варіанту характерні риси, які притаманні хворим I і II варіантів: вік хворих має більш широкий діапазон (від 15 до 55 років), найбільше хворих у віковій групі 41-45 років (30,0%), локалізація процесу спостерігалась як в зоні екзоцервіксу, так і екзо-ендоцервікальна, кольпоскопічно відзначалась більш мозаїчна картина атипових змін епітелію на фоні запальних процесів і гіпертрофії шийки матки. Кожний із виділених варіантів перебігу захворювання має різні причини та механізми впливу чинників на злоякісну трансформацію епітелію шийки матки, тобто різні етіо-патогенетичні фактори. Незалежно від патогенетичного варіанту у переважної більшості хворих на ПФРШМ спостерігали певний дисбаланс імунологічних характеристик. Найбільш виразними були зміни вмісту імуноглобулінів основних класів в цервікальному слизу, які корелювали з наявністю впливу екзогенних (інфекційних) етіо-патогенетичних факторів, особливо у хворих з І та ІІІ варіантами розвитку РШМ.

Перш ніж обрати обсяг хірургічного лікування хворим на ПФРШМ, ми провели ад'ювантну патогенетичну терапію в залежності від виявлених екзогенних, ендогенних та супутніх факторів. Лікування хворих включало наступні етапи: етіотропне лікування, контроль ефективності етіотропного лікування, хірургічне лікування в адекватному обсязі.

Етіотропне лікування для хворих I патогенетичного варіанту полягало в усуненні екзогенних етіологічних та супутніх факторів; для хворих II патогенетичного варіанту - в усуненні ендогенних та супутніх факторів; для хворих III патогенетичного варіанту - в усуненні як екзо-, так і ендогенних та супутніх факторів. Зокрема, при наявності ознак вірусного інфікування призначали курс лікування лафероном (рекомбінантний a2b інтерферон), який при відповідних показаннях доповнювали протимікробними препаратами, засобами відновлення нормальної мікрофлори піхви (вагілак, лактобактрин), протизапальною та неспецифічною імунокорегуючою терапією.

Гормонокорекція у хворих ІІ та ІІІ варіантів проводилась естроген-гестагенними препаратами (оргометріл, нон-овлон), антигонадотропними (данол), та аналогами рілізінг фактору - гонадоліберинами (декапептил, золодекс). Для перевірки чутливості до гормонотерапії нами проведена імуногістохімічна реакція з використанням стрептовідін-біотінової системи (реактиви фірми “ДАКО”) для визначення рецепторів естрогену та прогестерону в пухлинних клітинах. В результаті проведеного дослідження у хворих I патогенетичного варіанту експресія гормональних рецепторів не визначена. У більшості хворих II та III патогенетичних варіантів визначений високий та помірний ступінь експресії рецепторів естрогену та прогестерону. Це свідчить про гормонообумовленність виникнення пухлини шийки матки у хворих II та III патогенетичних варіантів, тобто вказує на чутливість до гормонотерапії, що дозволяє в майбутньому призначати з високою точністю гормонокорекцію та оцінювати прогноз.

Наступним етапом нашої роботи була перевірка ефективності та доцільності ад'ювантного патогенетичного лікування, яке оцінювали за допомогою суб'єктивних та об'єктивних критеріїв: клінічного, кольпоскопічного, бактеріологічного, вірусологічного, імунологічного, гормонального та гісторадіоавтографічного досліджень.

В табл. 5 відображена оцінка ефективності ад'ювантної патогенетичної терапії.

Таблиця 5

Ефективність ад'ювантної патогенетичної терапії хворих в залежності від патогенетичного варіанту (показники в %)

Ознаки I варіант II варіант III варіант

Об'єктивні:

кольпоскопічні 98,0±3,6 1) 1)

бактеріологічні 93,7±5,6 2) 92,0±7,9

вірусологічні 91,0±6,7 2) 83,0±12,1

гормональні 1) 86,3±15,0 73,0±15,8

імунні (системні) 96,0±4,3 89,0±13,5 74,0±15,8

імунітет місцевий 98,0±3,6 1) 81,0±12,9

зменшення площі вогнища 96,0±4,3 1) 84,0±12,1

зменшення набряку епітелію ШМ 3) 77,0±17,9 48,0±21,4

Суб'єктивні 96,0±4,3 88,0±13,5 77,0±14,4

Середній відсоток ефективності: 96,8 85,0 76,5

Примітки: 1) - динаміка відсутня; p<0,05 для всіх показників.

2) - терапія не проводилась;

3) - набряк епітелію не відмічався;

В результаті етіотропного лікування у хворих I патогенетичного варіанту відмічені суб'єктивні зміни (зменшення болю, уплавів, сверблячки геніталій) та об'єктивні зміни у кольпоцервікоскопічній картині (у 96,0% хворих зменшилась площа вогнища, зменшились або зникли ознаки запального процесу). У трьох хворих, де мало місце розповсюдження процесу на склепіння піхви, процес залишився тільки в І та ІІ зонах екзоцервіксу. В одному випадку, кольпоскопічні ознаки характеризувались полями дисплазії без поліморфізму; при цитологічному дослідженні матеріалу з поверхні шийки матки та цервікального каналу виявлені ознаки дисплазії помірного ступеня.

При повторному бактеріоскопічному контролі виявлена відсутність патогенної мікрофлори у