АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК України

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

Валітова Ірина Алімжанівна

УДК 616.12-008.331.1-085.225.2

ЕФЕКТИВНІСТЬ І БЕЗПЕЧНІСТЬ КОМБІНОВАНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ІРБЕСАРТАНУ ТА ЕНАЛАПРИЛУ ПРИ АРТЕРІАЛЬНІЙ ГІПЕРТЕНЗІЇ

14.01.28 – КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2001

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано на кафедрі фармакології з курсом клінічної фармакології Донецького державного медичного університету ім. М.Горького, МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Нальотов Сергій Васильович, завідувач курсом клінічної фармакології Донецького державного медичного університету ім. М.Горького, МОЗ України

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Вікторов Олексій Павлович, завідувач відділом клінічної фармакології інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска, АМН України доктор медичних наук, професор Зупанець Ігор Альбертович, завідувач кафедрою клінічної фармації Національної фармацевтичної академії, МОЗ України

Провідна установа: Вінницький державний медичний університет ім.М.І.Пирогова, МОЗ України, кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології

Захист відбудеться " 20 " червня 2001 р. о 15 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м.Київ, вул.Ежена Потьє, 14

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України за адресою: 03057, м.Київ, вул.Ежена Потьє, 14

Автореферат розіслано "__18__" травня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат біологічних наук ___________ І.В.Данова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) є однією з серйозніших медичних проблем, що обумовлено її широкою поширеністю, високим ризиком важких уражень життєво важливих органів, які ведуть до порушення працездатності, зниження якості життя хворих і високої смертності (О.В.Синяченко та ін., 1997). АГ вважається головним фактором ризику розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС), інсультів, ниркової недостатності та атеросклеротичних уражень периферичних артерій (А.І.Дядик, 1999; E.D.Frohlich, 1997).

Поява в арсеналі лікаря за останні два десятиліття інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) і блокаторів рецепторів ангіотензину II (АТ II) першого типу (АТ1-Р) стало головним досягненням у фармакотерапії АГ (Д.В.Преображенський, Б.А.Сидоренко, 1997). Ці засоби допомагають впливати на активність як циркулюючої, так і локальної ланок ренін-ангіотензинової системи (РАС), яка відіграє ключову роль у прогресуванні АГ і розвитку тяжких ускладнень при ній. (И.В.Комиссаров, А.Т.Долженко, 1997; H.R.Brunner, 1997).

За останні роки все більше уваги приділяється раціональному комбінуванню антигіпертензивних лікарських засобів (АГЛЗ), яке дозволяє лікарю не збільшувати дозу використовуваного препарату, а досягти необхідної антигіпертензивної дії за рахунок включення у схему лікування додаткового медикаменту, що знижує артеріальний тиск (АТ) шляхом впливу на інші механізми (В.И.Метелица, 1996). Більш того, комбіноване застосування дає можливість використовувати препарати в меншій дозі, але з кращими результатами (И.В.Комиссаров, 1999). Вищевказані обставини стали підставою для пошуку більш ефективного і безпечного медикаментозного лікування на основі комбінованого використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту і блокаторів АТ1-Р при лікуванні хворих з АГ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота проводилася у рамках планової науково-дослідної роботи Донецького державного медичного університету (№ держреєстрації 0100U000007), яка спрямована на вивчення стану серцево-судинної системи, а також обґрунтування патогенетичної та симптоматичної терапії при захворюваннях, що ведуть до артеріальної гіпертензії. Дисертантом проведені всі заплановані дослідження й обстеження хворих з есенціальною АГ (група контролю), а також спостереження за перебігом захворювання.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи було клінічне обґрунтування доцільності комбінованого застосування ірбесартану та еналаприлу при артеріальній гіпертензії.

Відповідно до мети вирішувались такі задачі:

1. Оцінити можливість прямої хімічної взаємодії ірбесартану та еналаприлу.

2. Розробити дозовий режим для комбінованого застосування ірбесартану та еналаприлу при артеріальній гіпертензії.

3. На основі комплексного дослідження гемодинаміки провести порівняльне вивчення антигіпертензивної ефективності моно- і комбінованої терапії ірбесартаном і еналаприлом у хворих з артеріальною гіпертензією.

4. Дати оцінку безпечності комбінованої терапії ірбесартаном і еналаприлом у хворих з артеріальною гіпертензією.

5. Оцінити вплив моно- і комбінованої терапії ірбесартаном і еналаприлом на ренін-ангіотензинову систему і ліпідний обмін у хворих з артеріальною гіпертензією.

Об'єкт дослідження: хворі з артеріальною гіпертензією.

Предмет дослідження: гіпотензивна ефективність і безпечність комбінованого застосування ірбесартану та еналаприлу у хворих з АГ.

Методи дослідження: квантово-хімічний – для оцінки можливості комбінованого застосування досліджуваних лікарських засобів. Клінічні, психофізіологічні та лабораторні – для визначення ефективності і безпечності проведеного медикаментозного лікування.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено (на прикладі ірбесартану і еналаприлу), що блокатори АТ1-Р та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту можуть спільно використовуватися при артеріальній гіпертензії. Показано, що ірбесартан і еналаприл не здатні вступати в пряму хімічну взаємодію. Обґрунтований та запропонований дозовий режим ірбесартану і еналаприлу при їх комбінованому застосуванні для лікування хворих з АГ. Вперше встановлено, що комбінована терапія ірбесартаном і еналаприлом при АГ більш ефективна та безпечна, ніж монотерапія цими препаратами. Показано, що при одноразовому застосуванні ірбесартан і еналаприл (самостійно або у комбінації) не викликають зміни психофізіологічних показників -швидкість переробки інформації та час сенсомоторної реакції. Встановлено, що комбінована терапія ірбесартаном і еналаприлом у хворих з АГ, у запропонованому дозовому режимі, ефективно знижує:

- активність реніну і рівень альдостерону в крові;

- вміст у крові холестерину і тригліцеридів, а також усуває дисліпопротеідемію.

Практичне значення отриманих результатів. Клінічно доведена доцільність комбінованого застосування ірбесартану та еналаприлу при АГ. Результати дослідження дозволяють розглядати можливість використання різних представників блокаторів АТ1-Р та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту для лікування хворих з АГ.

Метод обмеженого Хартрі-Фоку можна використовувати у практичній медицині з метою оцінки можливості комбінування лікарських засобів.

Дані про вплив комбінованої терапії ірбесартаном і еналаприлом на зниження рівня активності РАС дозволяють використовувати цю комбінацію у осіб з початково високим рівнем АРП і альдостерону.

Дані про позитивний вплив комбінованої терапії ірбесартаном і еналаприлом на ліпідний спектр крові дозволяють використовувати цю комбінацію при дисліпопротеідеміях з метою зменшення ризику атеросклеротичного ураження судин у хворих з АГ у сполученні з ІХС.

Висока ефективність і безпечність комбінації ірбесартан+еналаприл при артеріальній гіпертензії дозволяє розглядати можливість її використання в інших клінічних ситуаціях (застійна серцева недостатність та ін.). Дані про відсутність впливу одноразового застосування комбінації ірбесартану та еналаприлу на психофізіологічні показники (ШПІ та ЧР) дозволяють використовувати її для лікування осіб операторських професій.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати досліджень впроваджено в навчальний процес кафедр внутрішніх хвороб №1, терапії факультету післядипломної освіти та госпітальної терапії Донецького державного медичного університету ім. М.Горького. Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в клінічну пратику кардіологічного відділення Донецького обласного клінічного територіального медичного об?єднання (ірформаційний лист "Спосіб комбінованого застосування ірбесартану та еналаприлу при гіпертонічній хворобі І-ІІ стадії").

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проведене вивчення наукової літератури, визначені методичні підходи, згідно з якими виконані всі заплановані дослідження, проведено обстеження хворих і спостереження за перебігом захворювання. Проведена математична обробка отриманих результатів, зроблений аналіз результатів, сформульовані висновки роботи, опубліковані основні положення дисертації.

Апробація результатів роботи. Матеріали роботи доповідалися та обговорювалися на засіданні Донецького наукового товариства фармакологів (1999, 2000, 2001 р.р.); на VI Конгресі кардіологів України (Київ, 2000); Міжнародному конгресі студентів і молодих вчених “Клініко-морфологічні аспекти серцево-судинної системи” (Дніпропетровськ, 2000); на науково-практичній конференції “Ліки – людині” (Харків, 2000).

Публікації. Матеріали дисертації викладені у 7 працях; із них 4 – статті в наукових спеціалізованих журналах і 3 – тези доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 150 сторінках машинопису та складається із вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали та методи дослідження”, трьох розділів власних досліджень, обговорення результатів та висновків. Бібліографічний покажчик включає 106 вітчизняних і 96 зарубіжних джерел літератури. Робота ілюстрована 29 таблицями та 18 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об?єкт та методи дослідження. Клінічному застосуванню комбінації ірбесартану та еналаприлу передував фізико-хімічний аналіз їх структур. Для визначення можливості прямої хімічної взаємодії між ірбесартаном і еналаприлом малеатом (сольова і несольова форми), а також еналаприлатом – основним фармакологічно активним метаболітом (А.Husain, 1993), був застосований квантово-хімічний підхід, який дозволяє оцінювати енергію внутрішньої та міжмолекулярної взаємодії вихідних молекул та їх агрегатів. Розрахунки проводили в рамках методу ОХФ (обмеженого Хартрі-Фоку) з використанням квантово-хімічного наближення АМ1 (M.J.S. Dewar et al., 1985). Розрахунки проводили за програмою HyperChem 5.02 на комп'ютері SINTAL CAMEO HOME (процесор Pentium III 800 MHz, 128 Mb SDRAM пам'яті). В усіх випадках проводилася повна оптимізація структури молекул та їх комплексів; знаходилася найбільше енергетично вигідна конформація.

Для фармакотерапії ірбесартаном, еналаприлом, а також комбінацією ірбесартан+еналаприл були відібрані хворі з есенціальною (первинною) гіпертензією. Наявність і ступінь вираженості АГ встановлювали згідно з Наказом МОЗ України № 247 від 10.08.98. Хворі із симптоматичною гіпертензією у дослідження не включались. Загальна кількість обстежених складала 125 хворих з АГ, які були розділені на чотири групи. Розподіл хворих за статтю, віком і тривалістю захворювання представлено у табл. 1.

Для проведення моно- і комбінованої терапії ірбесартаном та еналаприлом використовували відповідно препарати “Апровель” (“Bristol-Myers Squibb” – “Sanofi”) і “Берліприл” (“Berlin-Chemie AG”).

Хворі першої та другої груп одержували монотерапію ірбесартаном та еналаприлом відповідно. Ірбесартан призначали в дозі 150-300 мг/добу за один прийом уранці натщесерце протягом 8-ми тижнів. Початкова доза ірбесартану складала 150 мг/добу; надалі при недостатній ефективності у частини хворих доза була збільшена до 300 мг/добу. Еналаприл призначали в дозі 5-40 мг/добу в один-два прийоми протягом 8–ми тижнів. Початкова доза складала 2,5 мг/прийом два рази на добу. У випадку недостатньої ефективності дозу еналаприлу збільшували поступово на 2,5-5 мг на добу. Хворі третьої та четвертої груп одержували комбіновану терапію ірбесартан+еналаприл у двох варіантах: ірбесартан 75 мг+еналаприл 5 мг (уранці) + еналаприл 5 мг (увечері) – комбінація I; ірбесартан 150 мг (уранці)+еналаприл 5 мг (увечері) – комбінація II. У двох варіантах комбінації ірбесартан+еналаприл з початку лікування ірбесартан призначали у повній дозі (75 або 150 мг/добу відповідно), яка залишалася незмінною до кінця лікування. Еналаприл в обох комбінаціях призначали у початковій дозі 2,5 мг/прийом, а потім на протязі 1-го тижня збільшували до 5 мг/прийом. Комбіновану терапію в обох групах також здійснювали протягом 8-ми тижнів.

Таблиця 1

Загальна характеристика хворих, які одержували моно- і комбіновану терапію ірбесартаном та еналаприлом

Показники Ірбесартан, 150-300 мг/добу Еналаприл, 5-40 мг/добу Ірбесартан, 75мг/добу; Еналаприл, 5+5 мг/добу Ірбесартан, 150 мг/добу; Еналаприл, 5 мг/добу

Усього хворих 29 31 32 33

Чоловіки 17 19 19 20

Жінки 12 12 13 13

Вік (роки) 42…63 41…68 44…68 42…66

Тривалість захворювання (роки) 4…19 8…16 4…19 6…19

Для оцінки впливу моно- і комбінованої терапії на ліпідний обмін була виділена група хворих із супутньою патологією – АГ у сполученні з ІХС, стенокардією напруги, І-ІІ ФК. Хворі, у яких визначалася АГ та ІХС, склали 41,6% від загального числа пацієнтів, що взяли участь у дослідженні.

Артеріальний тиск вимірювали ртутним сфігмомонометром у положенні хворих сидячи (після 5-хвилинного відпочинку). Вимір проводили двічі з інтервалом 2-3 хв., фіксували середню цифру двох вимірів; визначали сістолічний артеріальний тиск (сАТ) і діастолічний артеріальний тиск (дАТ). Розраховували значення середнього артеріального тиску (середнього АТ). Електрокардіографічним методом реєстрували частоту серцевих скорочень (ЧСС). Надалі розраховували хвилинний обіг кровотоку (ХОК) (Н.Н.Савицкий, 1974).

Загальний холестерин у сироватці крові визначали за методом Ілька, заснованим на реакції Ліберманна-Бурхардта (Т.Т.Берёзов, 1990). Ліпопротеіди (високої, низької та дуже низької щільності) визначали за методом Бурштейна (Т.Т.Берёзов, 1990). Визначення рівня АРП здійснювали за допомогою набору Immunotech angiotensin I RIA kit, який грунтується на методі радіоімуноаналізу ангіотензину I, що утвориться in vitro у ході ферментативної реакції реніну з ангіотензином, у зразку плазми при контрольованих умовах (температура, час, рН). Очікувані діапазони значень у нормі: 1,9 – 6,0 (нг/мол)/ч.

Безпечність лікування контролювали шляхом визначення впливу ірбесартану, еналаприлу та комбінації цих препаратів на деякі основні показники: гематологічні (еритроцити, лейкоцити, гемоглобін, ШОЕ), біохімічні (креатинін, загальний білірубін) і вміст електролітів (натрій, калій) через 1, 2, 4 і 8 тижнів терапії. Кількісне визначення еритроцитів і лейкоцитів здійснювали за допомогою камери Горяєва, ШОЕ реєструвалося за Панченковим (І.А.Зупанець, С.В.Мисюрева та ін., 2000). Білірубін у сироватці крові визначали калориметричним методом за Ван ден Бергом та Мюллером (Т.Т.Берёзов, 1990). Визначення креатиніну в сироватці крові здійснювалося за кольоровою реакцією Яффі (метод Поппера) (А.М.Горячковский, 1994). Натрій і калій визначали уніфікованим методом фотометрії полум'я (В.В.Меньшиков, 1987). Переносимість лікарської терапії у всіх групах визначали за критеріями, розробленими для хворих із серцево-судинною патологією (Ю.И.Нестеров, Г.А.Гольдберг и др., 1999). Психофізіологічні дослідження, в яких взяли участь по 10 пацієнтів з кожної групи (всього – 40), проводились за допомогою приладу “Діагноз 2М” (В.Н.Казаков, Ю.Е.Лях, 1991). Реєструвалися психофізіологічні показники: швидкість переробки інформації (ШПІ) і час сенсомоторної реакції (ЧР) за 1, 2, 6 та 24 години після прийому ліків.

Результати, отримані в ході дослідження, оброблялися за допомогою ліцензійних програм STATISTICA 5.5 (StatSoft RUSSIA) (В.П.Боровиков, И.П.Боровиков, 1997) і STADIA. 6.1/prof. (А.П.Кулаичев, 1999).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

З аналізу значень загальної енергії та теплот утворення (Q) видно, що тільки в першому випадку (утворення комплексу ірбесартан//еналаприл-малеат) наявна дуже невелика взаємодія (ван-дер-ваальсова й електростатична), яка не веде до появи нових хімічних зв'язків і молекулярних перегрупувань. Така слабка взаємодія приводить до утворення дуже неміцних асоциатів. Вона легко порушується у водному середовищі при звичайних температурах (енергія дисоціації комплексу порівнянна з енергією водневого зв'язку), тобто асоциати, що утворилися, легко диссоціюють на вихідні компоненти. У другому та третьому випадках сили відштовхування між компонентами комплексів переважають над силами притягання (ендотермічний процес), тому рівновага сильно зсунута у бік початкових молекул.

Розрахунок стабільності комплексів, виходячи із загальної енергії:

ірбесартан + еналаприл-малеат => ірбесартан//еналаприл-малеат + 6.0 а.е;

ірбесартан + еналаприл => ірбесартан//еналаприл - 0.08 а.е.;

ірбесартан + еналаприлат => ірбесартан//еналаприлат - 1.28 а.е.

Розрахунок стабільності комплексів, виходячи з теплот утворення (Q):

ірбесартан + еналаприл-малеат =>ірбесартан//еналаприл-малеат - 0.76 ккал/моль;

ірбесартан + еналаприл => ірбесартан//еналаприл - 239.93 ккал/моль;

ірбесартан + еналаприлат => ірбесартан//еналаприлат - 180.36 ккал/моль.

Таким чином, початкові молекули не можуть зблизитися настільки, щоб їх взаємодія закінчилася утворенням хімічного зв'язку. В усіх випадках сили відштовхування дорівнюють силам притягання, або переважають їх.

Монотерапія ірбесартаном здійснювалася у дозах 150-300 мг/добу, що відповідає рекомендаціям стосовно використання препарату: початкова доза препарату 150 мг 1 раз на добу, у випадку недостатньої ефективності доза збільшується до 300 мг 1 раз на добу. У той же час у клінічних дослідженнях оцінювався режим 75 мг/прийом 2 рази на добу (H.R.Brunner, 1997; J.C.Gillis, А.Markham, 1997), але істотних переваг перед режимом 150/добу відзначено не було. Еналаприл призначають у початковій дозі 5 мг/добу, яку, щоб уникнути різкої гіпотензії, розподіляють на 2 прийоми, тобто по 2,5 мг/прийом. При недостатній ефективності дозу збільшують до 5-10-20 мг/прийом 2 рази на добу, при цьому добова доза складає від 10 до 40 мг. В окремих випадках дозу збільшують до 60-80 мг/добу у 2 прийоми. Існує також рекомендація прийому еналаприлу 1 раз на добу.

Вирішуючи питання про комбіноване використання ірбесартану та еналаприлу, ми керувалися рекомендаціями щодо їх застосування, а також припущенням про їх потенційовану дію. Це привело до пропозиції використання двох варіантів комбінацій:

· ірбесартан 150 мг (уранці)+еналаприл 5 мг (увечері).

У двох варіантах комбінації ірбесартан+еналаприл на початку лікування ірбесартан призначали у повній дозі (75 або 150 мг/добу відповідно), яка залишалася незмінною до кінця лікування. Еналаприл в обох комбінаціях призначали у початковій дозі 2,5 мг/прийом, яку протягом 7-10 днів збільшували до 5 мг/прийом.

Таблиця 2

Динаміка сАТ(мм рт.ст.) при проведенні моно- і комбінованої терапії АГ ірбесартаном і еналаприлом

Вид лікування Статистич-ний показник До початку лікування Тривалість лікування, тижні

1 2 4 8

Ірбесартан, M 168,45 162,07 151,03 142,93* 138,45*

150-300 мг/добу Me 165,00 160,00 155,00 145,00* 140,00*

(n=29) у 12,47 7,26 11,05 8,19 4,03

Еналаприл, M 167,90 160,16 150,65 143,23* 138,55*

5-40 мг/добу Me 165,00 160,00 155,00 145,00* 140,00*

(n=31) у 12,37 9,26 10,86 8,02 3,46

Ірбесартан, 75мг/добу; M 166,45 154,84 147,10* 136,94* 129,35*

Еналаприл, 5+5 мг/добу Me 165,00 155,00 145,00* 135,00* 130,00*

(n=32) у 8,68 10,76 8,04 6,79 5,59

Ірбесартан, 150 мг/добу; M 166,25 158,13 150,00 138,13* 133,75*

Еналаприл, 5 мг/добу Me 167,50 160,00 150,00 140,00* 135,00*

(n=33) у 10,92 8,50 7,93 7,16 5,68

Примітка: в цій та табл. 3, 4, 5: М-середнє значення; Ме- медіана; ?-стандартне відхилення; “*” - р<0,05 щодо стану “До початку лікування”

Аналізуючи гіпотензивну ефективність проведеної моно- і комбінованої терапії ірбесартаном і еналаприлом, можна відзначити, що сАТ має чітку тенденцію до зниження вже до кінця першого тижня лікування у всіх групах хворих (табл. 2). Однак, стійких нормотонічних значень сАТ (<140 мм рт.ст.) досягає тільки при проведенні обох варіантів комбінованої терапії (р<0,05); цей результат досягається до кінця 4-го тижня.

При зниженні сАТ до кінця першого тижня, у цей же період відзначається підвищення дАТ (табл. 3) у групах хворих, що одержують монотерапію: від 100 до 110 мм рт.ст. (р<0,05). Значення дАТ після першого тижня лікування достовірно (р<0,05) вище в групах, що одержують монотерапію (110 мм рт. ст.), ніж в групах, у яких лікування проводилося комбінацією препаратів – 80 мм рт.ст. Стійка нормалізація рівня дАТ (< 90 мм рт. ст.) при усіх видах терапії визначається до кінця 4-го тижня, що є важливішим показником оцінки ефективності проведеного лікування.

Таблиця 3

Динаміка дАТ (мм рт.ст.) при проведенні моно- та комбінованої терапії АГ ірбесартаном та еналаприлом

Вид лікування Статистич-ний показник До початку лікування Тривалість лікування, тижні

1 2 4 8

Ірбесартан, M 103,45 106,90 89,31 86,55* 82,41*

150-300 мг/добу Me 100,00 110,00 95,00 90,00 80,00*

(n=29) у 4,45 4,71 6,23 10,62 6,07

Еналаприл, M 103,55 105,81 89,52 86,94* 82,58*

5-40 мг/добу Me 100,00 115,00 95,00 90,00 85,00*

(n=31) у 4,51 5,02 6,10 10,38 6,04

Ірбесартан, 75мг/добу; M 100,48 93,87 87,58 83,23* 81,13*

Еналаприл, 5+5 мг/добу Me 100,00 95,00 85,00 80,00* 80,00*

(n=32) у 8,60 7,38 6,17 5,56 3,81

Ірбесартан, 150 мг/добу; M 101,88 95,63 90,94 86,41* 82,81*

Еналаприл, 5 мг/добу Me 100,00 95,00 90,00 85,00 80,00*

(n=33) у 8,30 5,79 5,30 4,26 5,38

Антигіпертензивна терапія ірбесартаном у добовій дозі 150-300 мг практично рівноефективна терапії еналаприлом у діапазоні доз 5-40 мг/добу (р<0,05). У цілому отримані результати щодо гіпотензивної ефективності монотерапії ірбесартаном і еналаприлом узгоджуються з даними інших авторів, які показали, що ефективність монотерапії ірбесартаном у дозі 150 мг/добу у хворих з м'якою та помірною АГ досягає 78% до кінця 8-го тижня (S.Oparil.et al., 1998), а при монотерапії ірбесартаном у дозах 150-300 мг/добу досягає 100% (L.Ruilope, 1997). Двофакторний дисперсійний аналіз показав, що більш ефективною, ніж монотерапія ірбесартаном та еналаприлом є комбінована терапія цими препаратами (р<0,05), а також комбінація І (75 мг/добу ірбесартана + 10 мг/добу еналаприлу) практично рівноефективна комбінації ІІ (150 мг/добу ірбесартана + 5 мг/добу еналаприлу) (р<0,05).

До кінця 4 тижня інтенсивність зниження середнього АТ при призначенні комбінації І вірогідно вище (р<0,05), ніж в обох групах, які одержували монотерапію (табл. 4).

Таблиця 4

Динаміка середнього АТ (мм рт.ст.) при проведенні моно- і комбінованої терапії ірбесартаном та еналаприлом

Вид лікування Статистич-ний показник До початку лікування Тривалість лікування, тижні

1 2 4 8

Ірбесартан, M 125,11 124,71 109,89 105,34* 101,09*

150-300 мг/добу Me 121,67 125,00 114,67 108,33* 98,33*

(n=29) у 6,42 3,83 7,57 9,77 4,84

Еналаприл, M 125,00 123,76 109,89 105,70* 101,24*

5-40 мг/добу Me 121,67 127,33 114,67 108,33 101,33*

(n=31) у 6,48 2,36 7,49 9,56 4,59

Ірбесартан, 75мг/добу; M 122,47 114,19 107,42* 101,13* 97,20*

Еналаприл, 5+5 мг/добу Me 123,33 116,67 106,67* 100,00* 96,67*

(n=32) у 7,71 7,82 5,72 5,06 3,48

Ірбесартан, 150 мг/добу; M 123,33 116,46 110,63 103,65* 99,79*

Еналаприл, 5 мг/добу Me 122,50 116,67 110,00 104,17* 99,17*

(n=33) у 8,22 5,63 5,27 4,22 4,12

Оцінюючи ефективність антигіпертензивної терапії по інтенсивності змін середнього АТ можна зробити висновки, що обидва варіанти комбінованої терапії рівноефективні, тому що забезпечували зниження цього показника на одному рівні – 23-26 мм рт.ст (табл. 4). Монотерапія ірбесартаном і еналаприлом у цілому забезпечувала зниження сАТ на 15,7% (р>0,05), дАТ на 19,2% і середнього АТ на 20,0% (р<0,05). Інтенсивність зниження показників АТ при проведенні комбінованого лікування ірбесартаном і еналаприлом була вище, ніж при монотерапії цими препаратами: сАТ на 26,5% (р<0,05). дАТ на 12,5% (р>0,05) і середнього АТ на 18,4% (р<0,05). Це вказує на те, що при комбінованій терапії хворих з АГ ірбесартаном і еналаприлом у запропонованому дозовому режимі спостерігається потенціювання їх дії – у добових дозах препарати викликають спільний ефект, який перевершує ефекти кожного окремо застосованого в повній дозі лікарського засоба (И.В.Комиссаров, 1999).

При проведенні моно- та комбінованої терапії ірбесартаном і еналаприлом реєструвались такі зміни ХОК: у перший тиждень проведення монотерапії спостерігається значне зниження ХОК (від 2700-2880 мл/хв до 2200 мл/хв) в обох групах у порівнянні з показниками ХОК (2950-3310 мл/хв) у групах, що одержували комбіноване лікування (р<0,001). До кінця другого тижня показники ХОК у групах хворих, що одержували монотерапію, підвищуються до рівня 3200-3300 мл/хв (р<0,001). Так, у хворих, що одержували ірбесартан, цей показник вище (р<0,001), ніж у хворих, які лікувались за схемою комбінація І; до кінця 4-го і 8-го тижня така тенденція зберігається. Комбінована терапія сприяла більш плавній зміні показників ХОК у процесі лікування. У цілому, обидва варіанти комбінованої терапії приводять до зниження ХОК від рівня 3100-3300 мл/хв до 2720-3000 мл/хв (р>0,05). При монотерапії ірбесартаном та еналаприлом показники ХОК на прикінці 2-го, 4-го і 8-го тижнів лікування вище у порівнянні з показниками до лікування (р<0,05).

Підсумовуючи динаміку гемодинамічних показників при моно- і комбінованій терапії ірбесартаном та еналаприлом у хворих з АГ, можна стверджувати, що саме комбінована терапія забезпечує ті зміни, що сприяють кращому антигіпертензивному ефекту проведеного лікування: більш ранній розвиток “нормотонії” сАТ, відсутність коливань дАТ і середнього АТ, плавне зниження ХОК.

У процесі моно- і комбінованої терапії ірбесартаном і еналаприлом в жодному з випадків не відзначається клінічно значних змін з боку загального аналізу крові (еритроцити, ШОЕ, лейкоцити), вмісту загального білірубіну, креатиніну. Дисперсійний аналіз за методом Фридмана показав, що зберігається Н0. Це свідчить про те, що всі виявлені зміни недостовірні і носять випадковий, а не закономірний характер, тобто належать до однієї генеральної сукупності. Переважно до кінця 4-го і 8-го тижня усі застосовані варіанти лікування (моно- та комбінована терапія ірбесартаном та еналаприлом) сприяють достовірному (p<0,05) зниженню рівня натрію у плазмі крові в діапазоні значень від 160 ммоль/л до 135 ммоль/л. Істотних розбіжностей в інтенсивності зниження рівня натрію у плазмі крові при проведенні моно- та комбінованої терапії немає. Значення показників протягом усього періоду спостереження за хворими знаходилися у межах фізіологічної норми, тобто стан гіпонатріємії не спостерігався. Рівень калію у хворих усіх груп мав тенденцію до збільшення у діапазоні значень від 3,2 ммоль/л до 3,5 ммоль/л, однак, ці зміни були недостовірними (р>0,05).

Таблиця 5

Оцінка хворими переносимості моно- і комбінованої терапії ірбесартаном та еналаприлом

Оцінка переносимості терапії Ірбесартан, 150-300 мг/добу Еналаприл, 5-40 мг/добу Ірбесартан, 75 мг/добу; Еналаприл, 5+5 мг/добу Ірбесартан, 150 мг/добу; Еналаприл, 5 мг/добу

Усього хворих 29 31 32 33

Відмінно 14 (48,3%) 12 (38,7%) 20 (62,5%) 20 (60,6%)

Добре 9 (31,0%) 11 (35,5%) 9 (28,1%) 11 (33,3%)

Задовільно 6 (20,7%) 8 (25,8%) 3 (9,4%) 2 (6,1%)

Незадовільно - - - -

У жодного хворого, що одержував моно- або комбіновану терапію ірбесартаном та еналаприлом, лікування не видміняли через погану переносимість ліків, таким чином незадовільна переносимість при жодному варіанті лікування не відзначалася (табл. 5). У 84,8% випадків монотерапія і у 92,3% комбінована терапія суб'єктивно оцінювалися хворими “відмінно” і “добре”.

Представлені в табл. 6 дані демонструють, що частота розвитку побічних ефектів при комбінованих варіантах терапії нижче, ніж при монотерапії ірбесартаном та еналаприлом. У цілому, число хворих, які одержували монотерапію і пред'явили скарги, дорівнює 38 (63,3%), а серед тих, які одержували комбіноване лікування – 25 (38,5%). Таким чином, частота побічних ефектів при комбінованому лікуванні нижча в 1,5 раза, ніж при монотерапії ірбесартаном та еналаприлом. Оцінка отриманих даних з використанням критерію ?2 Пірсона показала, що ці розбіжності достовірні (p<0,05).

Таблиця 6

Частота розвитку побічних ефектів (%) при проведенні моно- і комбінованої терапії ірбесартаном та еналаприлом

Побічні ефекти Ірбесартан, 150-300 мг/добу Еналаприл, 5-40 мг/добу Ірбесартан, 75мг/добу; Еналаприл, 5+5 мг/добу Ірбесартан, 150 мг/ добу; Еналаприл, 5 мг/добу

Усього хворих 29 31 32 33

Головний біль 20,7 25,8 15,6 12,2

Сухий кашель 3,4 19,3 12,5 6,1

Відчуття втоми 31,0 25,8 12,5 18,2

Аналіз психофізіологічного стану хворих на АГ, які отримували моно- і комбіновану терапію ірбесартаном та еналаприлом показує, що при одноразовому вживані цих препаратів у рекомендованих дозах не відбувається достовірної зміни ШПІ і ЧР (р>0,05) впродовж 24-х год. після прийому ліків. Це свідчить про те, що моно- та комбінована терапія ірбесартаном і еналаприлом в запропанованих дозах не викликає зміни складних інтегративних процесів мозку, пов?язаних з переробкою інформації.

В групах хворих, що одержували монотерапію ірбесартаном і обидва варіанти комбінації ірбесартану та еналаприлу, спостерігається зниження АРП і рівня альдостерону в порівнянні з вихідними показниками (р<0,05). Обидва варіанти комбінованої терапії в середньому сприяли зниженню АРП із 2,93 (нг/мл)/год до 2,25 (нг/мл)/год (до кінця восьмого тижня), тобто на 23,2% (р<0,05). Зниження рівня альдостерону при проведенні обох варіантів комбінованої терапії склало 33,6% від вихідних значень (р<0,05) – від 68,5 пкмоль/л до 45,5 пкмоль/л до кінця 8-го тижня. При цьому на фоні зниження у перші 4 тижні відзначалося підвищення цих показників до вихідних значень (р<0,05) у групі хворих, які одержували монотерапію еналаприлом, в термін з кінця 4-го по 8-й тиждень.

Виявлена закономірність підвищення АРП і рівня альдостерону при монотерапії еналаприлом, можливо, відбиває включення механізму “зворотного зв'язку”. Суттю цього феномену є підвищення АРП через зменшення концентрації АТІІ. Це, у свою чергу, приводить до відносного збільшення рівня АТІ та одночасного зменшення концентрації ангіотензиногену, тому що швидкість “споживання” реніном ангіотензиногену в цих умовах переважає над швидкістю синтезу останнього в печінці. В остаточному підсумку, тривале застосування ІАПФ зазвичай сприяє поверненню рівня альдостерону в плазмі крові до вихідного значення (И.В.Комиссаров, А.Т.Долженко, 1998).

Відсутність росту АРП і рівня альдостерону в період з 4-го до 8-го тижнів лікування при використанні ірбесартану та його комбінацій з еналаприлом, напевне, зв'язана з підвишенням вмісту ангіотензину-(I-7), який реалізує свої єфекти через АТх-рецептори. Як відомо, утворення ангіотензину-(I-7) підсилюється в умовах блокади АТ1-Р. Закономірність змін АРП і рівня альдостерону при монотерапії еналаприлом, можливо, зв'язана з активацією локальної ланки РАС, утворення АТ II у який здійснюється без участі АПФ. Можлива активація локальної ланки РАС приведе в остаточному підсумку до зниження ефективності монотерапії еналаприлом, та необхідності збільшення дози препарату або комбінування його з іншими АГЛЗ. У цьому зв'язку комбінування з блокаторами АТ ІІ-Р представляється найбільш доцільним, тому що саме ця комбінація є в більшій мірі патогенетично обґрунтованою.

Всі види проведеної терапії (моно- і комбінована терапії ірбесартаном і еналаприлом) у різному ступені сприяли зниженню рівня ХС і ТГ, а також поліпшували співвідношення ліпопротеідів у бік збільшення умісту ЛПВЩ при одночасному зниженні рівня ЛПНЩ і ЛПДНЩ. Комбінована терапія у цілому більш ефективно знижувала показники ХС (на 23,1%), ТГ (на 27,1%), ЛПНЩ (на 2,8%), ЛПДНЩ (на 17,8%), а також підвищувала вміст ЛПВЩ (на 25,0%).

Таким чином, в результаті проведених досліджень показано, що комбіноване застосування ірбесартану та еналаприлу забезпечує стійкий гіпотензивний ефект у хворих з АГ. Комбінована терапія безпечна, не викликає змін інтегративних процесів мозку, пов?язаних з переробкою інформації, сприяє зниженню побічних ефектів, які спостерігаються при монотерапії цими препаратами. Одночасно комбінована терапія ірбесартаном і еналаприлом знижує активність РАС і зменшує ризик атерогенних розладів при АГ.

ВИСНОВКИ

1. В дисертації клінічно обгрунтовано рішення наукової задачі щодо доцільності комбінованого застосування ірбесартану та еналаприлу при артеріальній гіпертензії.

2. Монотерапія протягом 8 тижнів ірбесартаном (150-300 мг/добу) та еналаприлом (5-40 мг/добу) хворих з артеріальною гіпертензією супроводжується зниженням сАТ на 15,7%, дАТ на 19,2% і середнього АТ на 20,0%. При цьому, у 63,3% хворих реєструвалися побічні ефекти (головний біль, сухий кашель, відчуття втоми).

3. Комбіноване застосування ірбесартану (75-150 мг/добу) та еналаприлу (5-10 мг/добу) при артеріальній гіпертензії сприяє більш вираженому зниженню показників АТ: сАТ на 26,5%; дАТ на 12,5% і середнього АТ на 18,4%, ніж при монотерапії цими препаратами.

4. Терапевтичний ефект комбінованої терапії ірбесартаном (75-150 мг/добу) та еналаприлом (5-40 мг/добу) хворих з артеріальною гіпертензією обумовлений зниженням активності ренін-ангіотензинової системи, що проявляється статистично достовірним зменшенням активності реніну (на 23,2%) і рівня альдостерону в крові (на 33,6%).

5. Комбінована терапія ірбесартаном (75-150 мг/добу) та еналаприлом (5-10 мг/добу) у хворих з артеріальною гіпертензією у поєднанні з ішемічною хворобою серця сприяє достовірному зниженню вмісту холестерину на 23,1%, тригліцеридів на 27,1%, усуває дисліпопротеідемію (зменшення вмісту ліпопротеідів низької та дуже низької щільності, збільшення вмісту ліпопротеідів високої щільності), що свідчить про зменшення ризику атерогенного ушкодження судин у хворих на АГ.

6. Використання ірбесартану (75-150 мг/доб) разом з еналаприлом (5-10 мг/добу) протягом 8 тижнів у хворих з артеріальною гіпертензією не супроводжується зміною вмісту у крові еритроцитів, лейкоцитів, гемоглобіну, загального білірубіну, креатиніну, натрію та калію. При цьому відзначається достовірне зниження частоти розвитку побічних ефектів (у 1,5 раза) у порівнянні з монотерапією ірбесартаном та еналаприлом.

7. Одноразове застосування ірбесартану та еналаприлу як самостійно, так і у комбінації, не порушує інтегративні процеси мозку (відсутність змін з боку швидкісті переробки інформації та часу сенсомоторної реакції) на протязі 24 год. після їх вживання.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Налётов С.В., Налётова Е.Н., Валитова И.А. Ирбесартан: новые перспективы снижения активности ренин-ангиотензиновой системы // Арх.клин.эксп.мед.- 1999.- Т.8, № 1.- С. 123-125. Автором подані результати власних досліджень активності ренін-ангіотензинової системи у хворих на АГ.

2. Валітова І.А., Нальотов С.В. Гіпотензивна ефективність та перенесення комбінації ірбесатан+еналаприл при гіпертонічній хворобі // Укр.наук.-мед. молод.журн.- 1999.- № 3.- С.28-31. Автором подані результати власних досліджень про ефективність і переносимість комбінації ірбесартану та еналаприлу у хворих на АГ.

3. Валитова И.А., Налётов С.В., Конышева Н.В. Эффективность, безопасность и переносимость ирбесартана у больных гипертонической болезнью // Арх.клин.эксп.мед.- 2000.- Т.9, № 2.- С. 260-262. Автором подані результати власних досліджень про ефективність, безпечність і переносимість ірбесартану у хворих на АГ.

4. Нальотов С.В., Лящук С.Н., Валітова І.А. Хіміко-фармакологічний аналіз комбінації ірбесартан і еналаприл // Клін.фармація.- 2001.- Т. 5, № 1.- С.43-45. Автором запропонований режим дозування для комбінованого застосування ірбесартану та еналаприлу у хворих на АГ.

5. Налётов С.В., Лях Ю.Е., Валитова И.А. Влияние моно- и комбинированной терапии ирбесартаном и эналаприлом на показатели артериального давления у больных гипертонической болезнью І-ІІ стадии // Мат. межд. научн.-практ. конф.- Харьков.- 2000.- С. 65-67. Автором подані результати власних досліджень про динаміку артеріального тиску у хворих на ГХ під впливом моно- і комбінованої терапії ірбесартаном і еналаприлом.

6. Налётов С.В., Валитова И.А., Гринь В.К., Налётова Е.Н. Модуляторы активности ренин-ангиотензиновой системы в фармакотерапии различных сердечно-сосудистых заболеваний // Тез. доп.VI Конгресу каріологів України.- Київ.- 2000.- С. 175. Автором подані результати власних досліджень про вплив комбінації ірбесартан+еналаприл на активність ренін-ангіотензинової системи у хворих на АГ. Автором подані результати власних досліджень про порівняльну ефективність моно- і комбінованої терапії ірбесартаном і еналаприлом у хворих на АГ.

7. Валитова И.А. Сравнительная эффективность моно- и комбинированной терапии гипертонической болезни ирбесартаном и эналаприлом // Тез. доп. Міжнар. конг. студентів і молодих вчених.- Дніпропетровськ.- 2000.- С. 61-62.

АНОТАЦІЯ

Валітова І.А. Ефективність і безпечність комбінованого застосування ірбесартану та еналаприлу при артеріальній гіпертензії.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.28 – клінічна фармакологія. – Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2001.

Дисертація присвячена обґрунтуванню доцільності комбінованого застосування блокаторів АТ1-Р і ІАПФ при артеріальній гіпертензії. Запропоновано дозовий режим комбінованого застосування ірбесартану та еналаприлу при АГ – 75-150 мг/добу і 5-10 мг/добу відповідно. Показано, що комбінована терапія у розробленому дозовому режимі більш ефективна і безпечна, ніж монотерапія цими ж препаратами в дозах 150-300 мг/добу (ірбесартан) і 5-40 мг/добу (еналаприл). Комбінована терапія ірбесартаном та еналаприлом при АГ у запропонованому дозовому режимі знижує активність ренін-ангіотензинової системи, що проявляється зменшенням активності реніну і рівня альдостерону в крові, зменшує рівень холестерину і тригліцеридів у плазмі крові, усуває дисліпопротеідемію, що свідчить про зменшення ризику атерогенного ушкодження судин у хворих на АГ.

Ключові слова: ірбесартан, еналаприл, комбіноване застосування, артеріальна гіпертензія.

АННОТАЦИЯ

Валитова И.А. Эффективность и безопасность комбинированного применения ирбесартана и эналаприла при артериальной гипертензии.- Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28 – клиническая фармакология. – Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2001.

С помощью квантово-химического анализа доказано отсутствие прямого химического взаимодействия ирбесартана и эналаприла. Предложен режим дозирования для комбинированного применения ирбесартана (75-150 мг/сут) и эналаприла (5-10 мг/сут) при артериальной гипертензии.

Установлено, что комбинированное использование ирбесартана и эналаприла в предложенном режиме дозирования при АГ обеспечивает более раннее и плавное развитие стойкого гипотензивного эффекта (к концу 4 недели) по сравнению с монотерапией этими препаратами в дозах 150-300 мг/сут и 5-40 мг/сут соответственно. Интенсивность снижения показателей АД при проведении комбинированного лечения ирбесартаном (75-150 мг/сут) и эналаприлом (5-10 мг/сут) при АГ была выше, чем при монотерапии этими препаратами в дозах 150-300 мг/сут и 5-40 мг/сут соответственно: сАТ на 26,5%, дАТ на 12,5% и среднего АД на 18,4%. Это указывает на то, что при комбинированной терапии больных с АГ ирбесартаном и эналаприлом в предложенном дозовом режиме наблюдается потенцирование их действия.

Комбинированная терапия ирбесартаном и эналаприлом преимущественно переносится больными “отлично” и “хорошо”, а также обеспечивает снижение побочных эффектов, наблюдаемых при монотерапии этими препаратами. В целом число больных, получавших монотерапию и предъявивших жалобы, равно 38 (63,3%), а среди получающих комбинированное лечение – 25 (38,5%, р<0,05).

Одноразовое применение ирбесартана и эналаприла самостоятельно, а также в комбинации не вызывало изменений со стороны сложных интегративных процессов мозга, что проявляется отсутствием достоверных изменений скорости переработки информации и времени сенсомоторной реакции.

Комбинированная терапия ирбесартаном и эналаприлом безопасна, т.к. не вызывает на протяжении 8-ми недель изменений со стороны показателей крови (эритроциты, СОЭ, лейкоциты), содержания общего билирубина, креатинина, уровня натрия и калия в плазме крови.

Комбинированная терапия ирбесартаном и эналаприлом у больных с артериальной гипертензией в предложенном дозовом режиме снижает влияние ренин-ангиотензиновой системы, что проявляется достовернім уменьшением активности ренина на 23,2% и уровня альдостерона в крови на 33,6%.

Комбинированное использование ирбесартана и эналаприла у больных с АГ в сочетании с ИБС в предложенном дозовом режиме уменьшает риск атерогенного повреждения сосудов – снижение уровня холестерина (на 23,1%) и триглицеридов (на 27,1%) в плазме крови. Наряду с этим устраняется дислипопротеидемия, что проявляется снижением уровня липопротеидов низкой и очень низкой плотности при одновременном повышении содержания липопротеидов высокой плотности в крови.

Ключевые слова: ирбесартан, эналаприл, комбинированное применение, артериальная гипертензия.

SUMMARY

Valitova I.A. Effectiveness and safety of the combined application of irbesartan and enalapril at arterial hypertension. - Manuscript.

Dissertation on the science degree competition on the spetiality 14.01.28 - clinical pharmacology. – The Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Medical Science of Ukraine,