ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ВАСИЛЬЧЕНКО ЛІЛІЯ ВІКТОРІВНА

УДК: 616.15.-097-0.53-612.33:612.014.462.9

КЛІНІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЕНТЕРОСОРБЦІЇ

В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ

ГЕМОЛІТИЧНОЇ ХВОРОБИ НОВОНАРОДЖЕНИХ

14.01.10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Аряєв Микола Леонідович

Одеський державний медичний університет МОЗ України

зав.кафедрою госпітальної педіатрії з післядипломною

підготовкою

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Омельченко Людмила Іванівна, керівник

відділення захворювань сполучної тканини у дітей

Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

доктор медичних наук, професор,

Шунько Єлізавета Євгенівна, зав. кафедрою неонатології

Київської медичної академії післядипломної освіти МОЗ

України

Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця

(м. Київ), кафедра педіатрії №2

Захист дисертації відбудеться “ 13 ” лютого 2001 р. о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями "Педіатрія", "Акушерство і гінекологія" при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий “ 05 ” січня 2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Останнім часом в Україні спостерігається досить складна демографічна ситуація, яка обумовлена відносно високими показниками дитячої смертності та збільшенням інвалідизованих дітей, тоді як природний приріст населення має тенденцію до зниження (Гойда Н.Г., Мойсеєнко Р.О., Бережний В.В., Суліма О.Г., Гуліда Л.В., 1999; Богатирьова Р.В., 1999). В структурі захворюванності та причин смертності в ранньому неонатальному періоді гемолітична хвороба новонароджених продовжує займати істотне місце (Лукьянова Е.М., Савельева Г.М., Шкирняк-Нижник З.А., 1991, 1996; Шунько Є.Є., 1996; Бережний В.В., 1996; Пономаренко В.М, 1994). Вона знаходиться в межах 0.5-0.9% за Rh-фактором та 2-2.1% - за АВО-системою (Катонина С.П.,1996, Н.Г. Гойда, О.Г. Суліма, 1995). В 5-6% випадків ГХН є причиною антенатальної загибелі плоду і в 5-9% призводить до загибелі новонароджених у ранньому неонатальному періоді. Актуальність розроблення адекватних методів терапії гемолітичної хвороби новонароджених визначається також тим, що у 8.6 - 15.9% випадків ГХН може бути причиною органічних уражень ЦНС та підвищеної захворюваності дітей у подальшому (Морозов В.І.,1998; Запорожан В.М., Аряєв М.Л, 1995; Шабалов М.П., 1997; Тіщенко В.А., 1995; J.P.Cloherty, 1992; L. Richard,1981). Діти, які перенесли ГХН, у 15% випадків мають відхилення у нервово-психічному статусі та у 60% випадків страждають нормо- або гіпохромною анемією (Мизгіна Т.І.,1998; Ткаченко С.К.,.1996).

Подальші перспективи лікування ГХН можуть бути пов’язані з використанням методу гастроінтестінальної сорбції, як методу екстракорпоральної детоксикації. Рішення даної проблеми зв'язують з вивченням механізму дії ентеросорбції, головним з яких є можливість зниження вмісту продуктів незавершеного білкового та білірубінового метаболізму в сироватці крові шляхом виділення патологічних речовин через кишечник. Особливо це важливо для дітей з гемолітичною хворобою новонароджених, через можливість зниження навантаження організму хворої дитини токсичними метаболітами за рахунок зменшення ентерогепатичної циркуляції білірубіну. Однак в даний час в перинатології не визначено точних показань до застосування гастроінтестінальної сорбції та методик призначення ентеросорбентів нового покоління у новонароджених з гемолітичною хворобою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами. Робота проводилась у межах наукової тематики кафедри і була складною частиною комплексної наукової програми за конкурсом Міністерства України у справах науки та технології №01-06-037/93 "Розробка нових методів профілактики та лікування резус-гемолітичної хвороби новонароджених на підставі вивчення патофізіологічних закономірностей Rh-конфлікту та стану фетоплацентарної системи" та була фрагментом науково-практичної програми міжнародного партнерства між Одеською обласною клінічною лікарнею (Україна) і Нью-Йоркською лікарнею Коні Айленд (США) при підтримці Американського міжнародного союзу охорони здоров’я (АІНА).

Метою роботи є підвищення ефективності терапії гемолітичної хвороби новонароджених шляхом розроблення показань та методики ентеральної детоксикації при застосуванні ентеросгелю з урахуванням клініко-параклінічних особливостей захворювання.

Основні задачі дослідження:

1. Вивчити клініко-параклінічні особливості АВО-ГХН та Rh-ГХН з урахуванням впливу несприятливих перинатальних факторів.

2. Вивчити клінічні особливості АВО-ГХН та Rh-ГХН у зіставленні зі ступенем порушення пігментного та білкового видів обміну речовин, функціональним станом печінки та показниками ендогенної інтоксикації організму дитини.

3. Визначити чутливість, специфічність та прогностичну цінність біохімічних показників щодо прогнозу тяжкого перебігу АВО-ГХН та Rh-ГХН.

4. Визначити діагностичне значення градієнту теплового потоку з поверхні тіла новонароджених за даними дистанційної термометрії, як показника ступеня тяжкості стану дітей з гемолітичною хворобою новонароджених.

5. Розробити методику застосування ентеросгелю у комплексній терапії гемолітичної хвороби новонароджених з урахуванням ступеня тяжкості захворювання та оцінити ефективність і безпечність його дії у малюків у ранньому неонатальному періоді.

Наукова новизна. Встановлені клініко-параклінічні особливості АВО-ГХН та Rh-ГХН з урахуванням впливу несприятливих перинатальних факторів ризику. Виявлено взаємозв’язок ступеня тяжкості захворювання та виду серологічного конфлікту з рівнем середньомолекулярних пептидів у сироватці крові, активністю ферментів печінки та величиною лейкоцитарного індексу інтоксикації. Доведено прогностичне значення біохімічних показників щодо прогнозу тяжкого перебігу АВО-ГХН та Rh-ГХН. Вперше визначено діагностичне значення величини теплового потоку з поверхні тіла за даними дистанційної термометрії у дітей з ізоімунним конфліктом. Наукова новизна дослідження полягає також у обгрунтуванні доцільності включення у комплекс лікувальних заходів новонароджених з АВО-ГХН та Rh-ГХН методу ентеральної детоксикації. Розроблені методика та показання для використання ентеросгелю в комплексній терапії гемолітичної хвороби новонароджених з урахуванням ступеня тяжкості хвороби. Показано ефективність та безпечність ентеральної детоксикації у малюків у ранньому неонатальному періоді

Практична цінність дослідження полягає у покращанні результатів комплексної терапії гемолітичної хвороби новонароджених. Використання ентеросгелю сприяє скороченню терміну лікування та перебування малюків у стаціонарі, зменшенню кількості операцій замінного переливання крові, за рахунок зниження рівня і скорочення тривалості гіпербілірубінемії, дещо швидшого регресу неврологічних симптомів, нормалізації розмірів паренхиматозних органів та їх функції і покращань біохімічних показників у більш короткі терміни.

В якості критеріїв ступеня тяжкості гемолітичної хвороби новонароджених запропоновано використовувати показники концентрації середньомолекулярних пептидів у сироватці крові, активності лактатдегідрогенази та величини лейкоцитарного індексу інтоксикації в пуповинній крові та в периферичній на 1 добу життя. За допомогою портативного радіометра для експрес-контролю порушення кровообігу та перфузії тканин у дітей з АВО-ГХН та Rh-ГХН розроблено метод дистанційної термотетрії.

Впровадження результатів роботи. Практичні рекомендації, викладені у дисертації, впроваджені в практичну діяльність пологового будинку Одеської обласної клінічної лікарні, спеціалізованих пологових будинків №2 та №7 м. Одеси та спеціалізованого Дому дитини міста Білгорода-Дністровського. Матеріали дисертаційної роботи використовуються у навчальному процесі додипломної та післядипломної підготовки лікарів неонатологів, педіатрів та акушерів-гінекологів і обговорені на лікарських семінарах та конференціях.

Особистий внесок автора в розробку наукових результатів. Автором проведено детальний клінічний аналіз особливостей анте-, інтра- та раннього неонатального періодів у новонароджених дітей з ГХН на підставі вивчення акушерського анамнезу матерів. Встановлено взаємозв’язок ступеня тяжкості захворювання та виду серологічного конфлікту з рівнем середньомолекулярних пептидів, активністю ферментів печінки та лейкоцитарним індексом інтоксикації. Проведено власноручне визначення СМП, ЛІІ та градієнту теплового потоку з поверхні тіла. Обгрунтовано спосіб лікування ГХН з застосуванням ентеросгелю. Обгрунтовано метод дистанційної реєстрації теплового потоку з поверхні тіла у новонароджених з ГХН. Здійснена статистична обробка та узагальнення отриманих результатів.

Апробація роботи. Результати дисертації викладені та обговорені на міжнародній конференції “Актуальные аспекты органической патологии нервной системы” (Одесса, 1995); на “2 науково-практичній конференції лікарів-гінекологів дитячого та підліткового віку України” (Одеса,1995); на VІ конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Одеса,1996); на підсумкових студентських наукових конференціях (Одеса, 1996, 1997, 1998, 1999); засіданнях Одеського товариства дитячих лікарів (1995, 1996, 1997, 1998, 1999), на Х з’їзді педіатрів України (1999).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових робіт, у тому числі 6 статей у наукових журналах, тези восьми доповідей. Отримано 3 патенти на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Робота складається з вступу, огляду літератури, розділу, присвяченого методам досліджень, двох розділів власних досліджень, аналізу отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Повний обсяг роботи: 185 сторінок машинописного тексту. Робота ілюстрована 79 таблицями та 10 рисунками. Перелік літератури розміщено на 31 сторінкі, які містять 340 публікації вітчизняних та іноземних авторів.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. У ході виконання роботи було обстежено 112 новонароджених дітей, з них - 20 здорових немовлят, які склали групу порівняння та 92 малюків, хворих на різноманітні варіанти гемолітичної хвороби новонароджених. У 37 дітей хвороба була викликана несумісністю крові матері та плода за резус-конфліктом і у 55 новонароджених за системою АВО. Основою групової ідентифікації немовлят з ознаками гемолітичної хвороби були клінічні і лабораторні показники ступеня тяжкості патологічного процесу та виду серологічного конфлікту, які відображені у класифікації ГХН. Грунтуючись на цьому, всі обстежені діти розподілені на три групи: 1 - новонароджені з легким перебігом ГХН (18 з АВО-ГХН ) (19.56%); 2 - новонароджені з середньотяжким перебігом ГХН (31 - з АВО-ГХН та 25 - з Rh-ГХН) (60.86%); 3 - новонароджені з тяжким перебігом ГХН (6 - з АВО-ГХН та 12 - з Rh-ГХН) (19.56%).

Верифікація діагнозу здійснювалась на основі загальноприйнятих методів антенатальної діагностики, що містили вивчення акушерських анамнестичних даних та даних об'єктивного обстеження, загальноприйнятих лабораторних та спеціальних досліджень. Про порушення білкового обміну робили висновок за змінами концентрації СМП у сироватці крові за спектрофотометричним методом, запропонованим М.І.Габриеляном та В.І. Ліпатовою (1983). Функціональний стан гепатоцитів досліджували за активністю в сироватці крові АЛТ та АСТ, визначення яких проводилось за методикою прямого кінетичного методу Варбурга (1987). Активність ЛДГ також визначалася оптимізованим кінетичним методом Варбурга (1987). Реєстрацію біохімічних показників здійснювали на апараті американської фірми “Spectrum serius - ІІ“, 1995 р. Діагностику ендогенної інтоксикації проводили на підставі обчислення ЛІІ за формулою В.К. Островського, А.Я.. Фіщенко та С.Д. Хіміча (1995). Об’єктом спеціального дослідження була кров, взята за асептичних умов з периферичної вени в ранковий час та досліджена із застосуванням кількох загальноприйнятих та спеціальних методик. Перфузію тканин вивчали методом безконтактної реєстрації теплового потоку з поверхні тіла новонароджених за допомогою портативного радіометра, захищеного А.с. №1261621.

Отримані у процесі спостережень числові дані обробляли методами математичної статистики з розрахунком середніх величин, середніх квадратичних відхилень, відповідаючих показникам у групі хворих та здорових дітей. Для оцінки вірогідної відмінності порівнюваних показників використовувався критерій Ст'юдента. При обробці отриманих результатів розраховувалися коефіцієнти асоціації та величини генеральної сукупності. Прогностичне значення вивчених біохімічних показників щодо ймовірності розвитку тяжкого перебігу ГХН було визначено за допомогою оцінки чутливості, специфічності та прогностичної цінності діагностичних тестів, яка здійснювалась за методикою R.S. Galen (1980).

Результати досліджень та їх обговорення.

Проведені дослідження виявили, що більша половина немовлят- 53 (57,6%) (38 з АВО-ГХН і 15 з Rh-ГХН) народилися від матерів в оптимальному для репродукції віці - 18-25 років. Основна кількість дітей була від повторної вагітності та пологів - 78 (84.8%) (41-з АВО-ГХН і 37-з Rh-ГХН). Від першої вагітності народилося 14 (15.2%) малюків, виключно з АВО-ГХН. Гестаційний вік 75 (81.5%) дітей відповідав 39-41 тижням (51-зАВО-ГХН і 24-з Rh-ГХН), а 17 новонароджених (18.5%) народилися у терміні гестації 37-38 тижнів, причому найменший гестаційний вік частіше мали діти, гемолітична хвороба яких була обумовлена Rh-фактором (4 - з АВО-ГХН і 13 - з Rh-ГХН).

Аналіз акушерського анамнезу матерів обстежених дітей показав провідне значення материнської патології, щодо розвитку та тяжкості перебігу гемолітичної хвороби новонароджених. Серед дітей, хворих на ГХН, більш ніж половина народилися від матерів з високим ступенем ризику перинатальної патології (53.3%). Він частіше визначався за тяжкого перебігу хвороби (83.3%). У дітей з АВО-ГХН та Rh-ГХН високий та середній ступені ризику перинатальної патології зустрічалися з приблизно однаковою частотою: за АВО-ГХН - високий ризик мали 52.7 % матерів, середній - 47.3%, а за Rh-ГХН - 54.2% та 45.4% матерів відповідно. Ступінь ризику перинатальної патології визначався патологічним перебігом анте- та інтранатального періодів, ускладненнями вагітності, наявністю екстрагенітальних захворювань та генітальною патологією у матерів, а також факторами ризику імунізації даної вагітності. Ускладнення вагітності виявлено у 72.8% матерів, причому у Rh-ізоімунізованих жінок вони спостерігалися частіше, ніж при АВО-конфлікті (83.7% і 65.4% відповідно). Найчастішими ускладненнями вагітності були: анемія вагітних, пізній та сполучений гестози, хронічна фетоплацентарна недостатність та загроза переривання вагітності. Екстрагенітальні захворювання переважно представлені патологією нирок, ендокринопатіями та хронічними вогнищами інфекції. Ускладнений перебіг антенатального періоду посилювався наявністю у матерів факторів ризику ізоімунізації (44.5%), які зустрічалися приблизно з однаковою частотою як за АВО-ГХН (65.5%), так і за Rh-ГХН (67.6%). Серед них домінували штучні та самовільні переривання вагітності. Патологічний перебіг інтранатального періоду виявлено у 57.6% матерів, причому у ряді випадків у однієї і тієї ж жінки мали місце сполучення кількох варіантів відхилень пологової діяльності. Від ускладнених пологів народилися 56.4% дітей з АВО-ГХН та 59.5% - з Rh-ГХН. Причинами найбільш частої патології пологів були: попередчасне вилиття навколоплідних вод та відшарування нормально розміщеної плаценти, патологія пуповини.

Серед дітей з легким та середньотяжким перебігом хвороби перевагу мали немовлята з гестаційним віком 39-41 тиждень, а при тяжкому - 37-38 тижнів. Середня маса тіла обстежених новонароджених складала 3280 293 г.

В якості критеріїв тяжкості ГХН та ефективності проведеної терапії у немовлят з даною патологією враховувалися інтенсивність та динаміка гіпербілірубінемії, ознаки дисфункції ЦНС, зміни розмірів паренхиматозних органів, динаміка біохімічних показників крові, а також результати спеціальних досліджень.

За нашими спостереженнями найбільш короткий період жовтяниці з помірно вираженою гіпербілірубінемією визначався за легкого ступеня тяжкості патологічного процесу. Її тривалість не перевищувала 7.70.27 діб з максимальною оцінкою за шкалою Крамера ІІІ ступеня. За середньотяжкого перебігу ГХН жовтушність шкіряних покровів та слизових оболонок переважно відповідала ІV ступеню за шкалою Крамера і відмічалась протягом 10.30.17 діб, а за тяжкого - 14.10.25 діб. Вроджена жовтяниця (3.3%) і жовтяниця V ступеня за шкалою Крамера (9.6%) спостерігалася лише при тяжкій формі ГХН. У двох дітей (2.2%) при народженні діагностувалась набрякова форма хвороби.

За легкого перебігу ГХН ознаки дисфункції ЦНС у вигляді зниження м’язового тонусу та фізіологічних рефлексів відмічалися у 16.6% новонароджених, за середньотяжкого перебігу хвороби - у 67.8 % дітей, за тяжкого перебігу ГХН неврологічні симптоми діагностувалися у всіх хворих дітей (100%).

Тяжкість ГХН також визначалась реакцією паренхиматозних органів на гемолітичний процес. Максимальне збільшення печінки та селезінки було при тяжкому перебігу АВО- та Rh-ГХН (3.40.1 см та 1.20.1 см - за Rh-ГХН і 3.50.08 см та 1.00.08 см - за АВО-ГХН). Воно констатувалось вже при народженні або з перших годин життя. За легкого і середньотяжкого перебігу хвороби гепатолієнальний синдром спостерігався лише з 2-3 доби життя та повністю регресував на момент виписки з пологового будинку.

Клінічні ознаки захворювання підтверджувались змінами лабораторних показників. Найбільша концентрація непрямого білірубіну у сироватці крові протягом всього періоду хвороби та при народженні визначалась за тяжкого перебігу ГХН, причому у немовлят з резус-конфліктом його вміст в пуповинній крові та в периферичній на першу добу життя мав дещо вищі значення, ніж з АВО-ізоімунізацією (48.92.2 мкмоль/л та 69.23.2 мкмоль/л - за АВО-ГХН відносно 59.82.1 мкмоль/л та 84.94.1 мкмоль/л-за Rh-ГХН). Ця закономірність спостерігалась і в період розпалу захворювання, однак в період зворотного розвитку хвороби зниження рівня білірубіну відбувалось швидше за Rh-ГХН (152.14.5 мкмоль/л - за Rh-ГХН проти 157.23.1 мкмоль/л - за АВО-ГХН).

Подібна закономірність просліджувалась при аналізі показників червоної крові. Зниження рівня гемоглобіну та кількості еритроцитів мало місце у всіх обстежених дітей протягом всього періоду захворювання: за легкого та середньотяжкого перебігу АВО- та Rh-ГХН - з 1 до 5 доби життя; за тяжкого перебігу хвороби лабораторні ознаки анемії відмічались вже при народженні. Крім того, за Rh-ГХН зниження рівня гемоглобіну та еритроцитів було більш виражено (150.82.9 Г/л та 4.530.13 Т/л – за АВО-ГХН відносно 145.12.3 Г/л та 4.380.15 Т/л - за Rh-ГХН).

Нарівні з оцінкою динаміки клінічного перебігу захворювання проведені спеціальні дослідження, що відображають характер білкового обміну, функціональний стан печінки та синдром ендогенної інтоксикації (табл.1). У здорових новонароджених більш висока концентрація СМП у сироватці крові встановлена на 3 добу життя з наступним ії зниженням до первинних значень на 5 день (табл.1). Вірогідно вищі значення СМП відмічались у немовлят, хворих на ГХН. Їх вміст залежав від ступеня тяжкості захворювання. В умовах загальноприйнятої терапії при легкому та середньотяжкому перебігу АВО-конфлікту концентрація СМП в периферичній крові з 1 до 5 доби життя в 1.5-2 рази перевищувала величини показника у здорових немовлят, але в пуповинній крові вона була приблизно однаковою (табл.1). За середньотяжкого Rh-ГХН та тяжкого АВО- та Rh-ГХН підвищення рівня СМП констатувалося вже при народженні (табл.1). Статистичні розбіжності вмісту СМП знайдені і між новонародженими з різним видом серологічного конфлікту : за середньотяжкого перебігу хвороби вірогідно різна концентрація СМП в крові між АВО- та Rh-ГХН визначалась лише на 1 добу життя (0.3860.006 ум.од – за АВО-ГХН відносно 0.4340.011 ум.од. - за Rh-ГХН, р<0.05) - за тяжкого перебігу ГХН - на 1 день життя та у пуповинній крові (0.3720.010 ум.од. та 0.5230.016 ум.од. - за АВО-ГХН відносно 0.4980.010 ум.од та 0.5960.016 ум.од. - за Rh-ГХН, р<0.001).

Aналіз активності гепатоспецифічних ферментів у здорових новонароджених встановив підвищення активності АСТ на 3 добу життя, з наступним зниженням цих величин на кінець раннього неонатального періоду, тоді як активність АЛТ протягом всього періоду адаптації залишалась на одному рівні (табл.1). У немовлят, хворих на ГХН активність ферментів печінки порівняно зі здоровими малюками була значно вища. За легкого та середньотяжкого перебігу АВО-та Rh-ГХН вірогідне підвищення активності АЛТ та АСТ відмічались на 5 добу життя, за тяжкого АВО-ГХН - з 3 дня після народження, а за тяжкого Rh-ГХН такі розбіжності встановлені з 1 доби життя (табл.1). Крім того, зі зростанням ступеня тяжкості захворювання збільшення активності АСТ відбувалося набагато швидше, ніж АЛТ, підтвердженням чого є більш низьки величини коефіцієнта Ритіса за тяжкого перебігу хвороби (0.490.007 - за АВО-ГХН, 0.500.006 - за Rh-ГХН- при тяжкому перебігу хвороби відносно 0.560.004 - при легкому перебігу ГХН, 0.560.005 - за АВО-ГХН та 0.570.004 - за Rh-ГХН - при середньотяжкому перебігу хвороби, 0.580.004 - у здорових немовлят). Це свідчить на користь посилення процесів дестабілізації клітинних мембран гепатоцитів за тяжкого перебігу ГХН.

Статистично вірогідні розбіжності між здоровими та хворими немовлятами протягом всього періоду досліджень отримані під час вивчення активності лактатдегідрогенази. У новонароджених з легким та середньотяжким перебігом АВО-та Rh-ГХН зростання активності ферменту у крові реєструвалося з першої доби життя, з тяжким – вже при народженні. Максимальна активність ферменту відмічалась в перші три дні після народження. Між немовлятами з різними видами серологічного конфлікту також були виявлені відмінності. Вони свідчили про більш високу активність ЛГД у пуповинній та периферичній крові на першу добу життя за Rh-ГХН (351.212.1 UЕ/L та 589.48.1 UЕ/L - за АВО-ГХН відносно 459.417.2 UЕ/L та 68712.2 UЕ/L за Rh-ГХН- при середньотяжкому перебігу хвороби, р<0.05; та 435.123.5 UЕ/L і 743.327.9 UЕ/L - за АВО-ГХН відносно 672.024.0 UЕ/L та 890.126.0 UЕ/L - за Rh-ГХН - при тяжкому перебігу ГХН, р<0.01).

Клініко-лабораторне обстеження новонароджених з ГХН виявило наявність синдрому ендогенної інтоксикації, підтвердженням чого є більш високі значення лейкоцитарного індексу інтоксикації у хворих немовлят порівняно зі здоровими малюками. Максимальні величини ЛІІ у здорових дітей та у новонароджених з ГХН визначались на 1 добу життя з подальшим їх зниженням та досягненням мінімальних значень наприкінці періоду адаптації (1.380.18 - при легкому перебігу ГХН, 1.590.17 - за АВО-ГХН та 1.550.10 за Rh-ГХН - при середньотяжкому ГХН і 2.250.18- за АВО-ГХН та 2.050.34 - за Rh-ГХН - при тяжкому перебігу хвороби проти 1.320.05 - у здорових дітей). Більшій тяжкості хвороби відповідало більше значення ЛІІ. Вірогідні розбіжності між АВО-та Rh-ГХН мали місце лише за тяжкого перебігу хвороби (табл.1).

Результати вивчених біохімічних показників оцінювалися нами не тільки як критерії тяжкості стану дитини та динаміки патологічного процесу, але і як прогностичні тести стосовно прогнозу тяжкого перебігу хвороби. Середня чутливість, висока специфічність та висока прогностична цінність властива СМП, ЛДГ та ЛІІ (прогностична цінність СМП - 81.8%, ЛДГ- 77.1% та ЛІІ - 69.7%).

Вивчена можливість використання портативного радіометра для скринінгової оцінки перфузії тканин у новонароджених з ГХН. За нашими даними максимальні значення градієнту

теплового потоку у здорових і у хворих немовлят визначались над проекцією серця та мінімальні - з поверхонь верхніх та нижніх кінцівок. У хворих дітей тепловий потік з проекцій кінцівок був вірогідно нижчим порівняно зі здоровими немовлятами (р<0.01), причому більш тяжкому перебігу хвороби відповідав менший градієнт теплового потоку (рис. 1). Крім того, зі зростанням тяжкості ізоімунного конфлікту збільшувалась різниця між значеннями показників з поверхонь центральних та дистальних відділів тіла.

Враховуючи виявлені порушення пігментного та білкового видів обміну речовин, розвиток ендогенної інтоксикації у немовлят з ГХН, нами у складі комплексної терапії хвороби випробовувалися різні схеми застосування ентеросгелю. Новонароджені з легким перебігом хвороби вживали ентеросгель в дозі 1 г/кг/на добу протягом 5 днів; із середньотяжким перебігом ГХН -1.5 г/кг/на добу протягом 5-7 днів та тяжким перебігом захворювання-2 г/кг/на добу протягом 7 днів. Добова доза ентеросгелю розчинялась в 30 мл 5% розчину глюкози та вводилася перорально по 10 мл 3 рази на день через 1.5-2 години після годування чи введення інших пероральних препаратів.

Ефективність застосованих схем оцінювалася за результатами порівняння динаміки клінічних і загальноприйнятих лабораторних показників, та показників спеціальних досліджень у контрольній (32 малюки) та основній (60 дітей) групах. В основній групі проводилося лікування з використанням запропонованих схем ентеральної детоксикації, а у контрольній - загальноприйнята терапія, без вимагання ентеросгелю.

Проведені дослідження показали, що використання ентеросгелю сприяло кращій зворотній динаміці проявів патологічного процесу, об’єктивним критерієм чого є зменшення інтенсивності та скорочення тривалості гіпербілірубінемії. У немовлят з основної групи тривалість жовтяниці була менша, ніж у дітей з контролю (6.6+0,17 діб відносно 7,7+0.27 діб -за легкого перебігу хвороби; 9.2+0.12 діб відносно 10.4+0.17 діб (АВО-ГХН); 9.1+0,14 діб відносно 10.1+0.16 (Rh-ГХН) - за середньотяжкого ГХН та 13.0+0.27 доб відносно 14.3+0.23 діб (АВО-ГХН), 12.9+0.26 діб відносно 13.9+0.28 діб (Rh-ГХН) - за тяжкого перебігу ГХН).

Виявлено сприятливий вплив ентеральної детоксикації на функцію нервової системи. У новонароджених з легким перебігом ГХН на тлі використання ентеросгелю не виявлено жодного випадку дисфункцій ЦНС. За середньотяжкого та тяжкого перебігу хвороби симптоми порушення функції нервової системи у дітей з основної групи виявлялися дещо менше та зникали значно швидше, ніж у немовлят з контрольної групи. Нормалізація функції ЦНС (нормалізація м’язового тонусу, рухальної активності та відновлення рефлексів періоду новонародженості) на кінець раннього неонатального періоду в основній групі дітей з середньотяжким перебігом ГХН відмічалися у 87.5+8.2% - за АВО-ГХН та у 85.79.6% - за Rh-ГХН порівняно з 80.06.4% -за АВО-ГХН та 75.07.4% - за Rh-ГХН в контрольній групі. При тяжкому перебігу хвороби нормалізація тонусу м’язів в основній групі відмічено у 60.05.4.% дітей за АВО-ГХН та у 71.45.6% за Rh-ГХН порівняно з 40.06.4% у немовлят з АВО-ГХН та у 20.04.1% - з Rh-ГХН в контрольній групі. Відновлення фізіологічних рефлексів на кінець раннього неонатального періоду у дітей з основної групи спостерігалося в 20.04.1% випадках за АВО-ГХН та 19.6 3.2% - за Rh-ГХН. В контрольній групі подібних результатів не отримано.

Під впливом ентеросгелю швидше регресував гепатолієнальний синдром. За середньотяжкого перебігу ГХН нормалізація розмірів печінки спостерігалася на кінець раннього неонатального періоду. При тяжкому перебігу ГХН печінка залишалась збільшаною, однак, в основній групі дітей на 5 добу життя її розміри були менші, ніж у контрольній (р<0.05).

На тлі застосування ентеросгелю скоротилася тривалість лікування та перебування хворих немовлят у стаціонарі. Новонароджені з основної групи виписані додому раніше, ніж діти з контрольної групи (при легкому перебігу ГХН - на 6.70.16 добі життя проти 7.80.17 діб, р<0.05; при середньотяжкому ГХН - на 9.60.16 добі проти 10.20.14 діб, р<0.05; при тяжкому перебігу хвороби на 13.00.17 добі проти 14.60.19 діб у контролю, р<0.05).

Використання розроблених схем терапії із застосуванням ентеросгелю у новонароджених з ГХН позитивно впливало на динаміку біохімічних показників. Це проявлялося вірогідно меншою концентрацією білірубіну у сироватці крові на 3 та 5 доби життя у немовлят з різними ступенями тяжкості АВО- та Rh-ГХН з основної групи порівняно з контрольною (на 5 добу життя: 98.6 4.3 мкмоль/л порівняно з 119.9 5.1 мкмоль/л - при легкому перебігу ГХН, р<0.01; 132.74.1 мкмоль/л порівняно з 157,33.1 мкмоль/л - за АВО-ГХН, р<0.001 та 130.25.8 мкмоль/л порівняно з 152,14.5 - за Rh-ГХН, р<0.001; і 160.45.7 мкмоль/л порівняно з 191.25.1 мкмоль/л - за АВО-ГХН, р<0.001 та 152.54.9 мкмоль/л порівняно з 185.14.5 мкмоль/л - за Rh-ГХН, р<0.01 - при тяжкому ГХН, р<0.01) (рис. 2).

Суттєвий позитивний вплив ентеральна детоксикація спричинила на динаміку середньомолекулярних пептидів. За легкого перебігу ГХН у дітей з основної групи концентрація СМП в сироватці крові на кінець раннього неонатального періоду знижувалась до значень метаболіту у здорових дітей (0.3020.011 ум.од в основній групі відносно 0,2860,006ум.од.- у здорових, р>0.2). В контрольній групі таких результатів не отримано (0.4150.017ум.од відносно 0,2860,003 ум.од., р<0.001) (рис. 3). При середньотяжкому та тяжкому перебігу ГХН при використанні ентеросгелю також відмічалось зниження рівня СМП в сироватці крові. Так, на 3 та 5 добах життя концентрація СМП в крові дітей з основної групи порівняно з контрольною була вірогідно меншою (на 5 добу життя - 0,3020,011 ум.од. відносно 0,4150,017 ум.од. – за легкого перебігу ГХН; 0,4010,012 ум.од.- за АВО-ГХН та 0,4120,018 ум.од. - за Rh-ГХН відносно 0,4880,016 ум.од - за АВО-ГХН та 0,5080,018 ум.од. – за Rh-ГХН – при середньотяжкому перебігу хвороби; 0.5070,011 ум.од. – за АВО-ГН та 0,5020,019 ум.од. – за Rh-ГХН відносно 0,6120,029 ум.од. – за АВО-ГХН та 0,6240,018 ум.од.– за Rh-ГХН). Це підтверджує факт більш швидкої елімінації продуктів незавершаного білкового метаболізму за умови призначення ентеросгелю (рис. 3).

Корекція патологічних метаболічних зсувів у немовлят, хворих на ГХН під впливом препарату ентеросгель призводила до зменшення ендогенної інтоксикації, підтвердженням чого є зниження величини ЛІІ. За середньотяжкого та тяжкого перебігу АВО-та Rh-ГХН лейкоцитарний індекс інтоксикації на 5 добу життя у дітей з основної групи був вірогідно нижчий, ніж у немовлят з контрольної групи (0.970.1 - за АВО-ГХН та 0.900.08 - за Rh-ГХН - в основній групі проти 1,34+0.11 - за АВО-ГХН та 1,220.09 - за Rh-ГХН – при середньотяжкому перебігу ГХН у контрольній групі, р<0.05; та 1.340.10 - за АВО-ГХН і 1.320.08 - за Rh-ГХН в основній групі проти 1.720.018 – за АВО-ГХН і 1.68 0.26 – за Rh-ГХН – при тяжкому перебігу хвороби у контрольній групі, р<0,05).

Аналогічні результати отримані під час визначення активності лактатдегідрогенази та гепатоспецифічних ферментів. У хворих дітей незалежно від виду серологічного конфлікту та ступеня тяжкості гемолітичного процесу під впливом комплексної терапії з використанням ентеросорбенту на кінець раннього неонатального періоду виявлено вірогідне зниження

активності ЛДГ, АЛТ та АСТ в сироватці крові. Найкращі показники отримані за легкого перебігу ГХН (459,318,5 UE/L (ЛДГ), 26,81,3 UE/L (АЛТ), 47,11,8 UE/L (АСТ) в основній групі проти 537,419,9 UE/L (ЛДГ), 29,82,2 UE/L (АЛТ), 53,34,3 UE/L (АСТ) – у контрольній групі. Зниження активності ЛДГ та трансаміназ на тлі призначення ентеросгелю, може бути одним з доказів сприятливого впливу препарату на процеси стабілізації клітинних мембран організму.

Таким чином, результати клінічних спостережень та цілеспрямованих лабораторних досліджень свідчать про високу терапевтичну ефективність ентеральної детоксикації та відсутність ускладнень від ії проведення у немовлят, хворих на ГХН. Це дозволяє рекомендувати даний метод детоксикації широко використовувати при лікуванні різних варіантів гемолітичної хвороби новонароджених.

ВИСНОВКИ

1. Дисертація є завершеною науково-дослідною роботою, яка вирішує актуальну задачу сучасної перинатології – підвищення ефективності терапії гемолітичної звороби новонароджених шляхом розроблення показань та методики ентеральної детоксикації при застосуванні ентеросгелю з урахуванням клініко-параклінічних особливостей захворювання.

1. Особливості клінічного перебігу гемолітичної хвороби новонароджених на сучасному етапі визначаються не тільки видом серологічного конфлікту, клінічною формою захворювання, а також обставинами перинатального періоду та наявністю супутніх захворювань у матерів.

2. АВО-ГХН та Rh-ГХН супроводжується порушенням пігментного та білкового видів обміну речовин, дисфункцією печінки та розвитком ендогенної інтоксикації з підвищенням концентрації середньомолекулярних пептидів, активності аспартатамінотрансферази, аланінаміно-трансферази, лактатдегідрогенази в сироватці крові і величини лейкоцитарного індексу інтоксикації.

3. Зростання концентрації середньомолекулярних пептидів та активності лактатдегідрогенази у сироватці крові новонароджених з гемолітичною хворобою передуває появу перших клінічних симптомів захворювання та знаходиться в залежності від ступеня тяжкості захворювання, виду ізоімунізації та періоду хвороби.

4. Середньомолекулярні пептиди, лактатдегідрогеназа і лейкоцитарний індекс інтоксикації при народженні і на 1 добу життя мають середню чутливість, високу специфічність і високу прогностичну цінності та можуть використовуватися як маркери тяжкого перебігу ГХН.

5. Гемолітична хвороба новонароджених супроводжується зниженням інтенсивності теплових потоків з проекції дистальних та проксимальних відділів тіла, що відзеркалює порушення периферичного кровообігу та перфузії тканин. Встановлено взаємозв’язок між тяжкістю захворювання та градієнтом теплового потоку з поверхонь кінцівок.

6. Включення методу ентеральної детоксикації до терапії гемолітичної хвороби новонарод-жених не викликає побічних реакцій та ускладнень і сприяє позитивній клініко-лабораторній динаміці патологічного процесу, що проявляється скороченням тривалості жовтяниці та терміну перебування хворих дітей в стаціонарі, зменшенням розмірів паренхиматозних органів, відновленням функції нервової системи та печінки у більш короткі терміни, зменшенням кількості операцій замінного переливання крові, швидкою елімінацією білірубіну та середньомолекулярних пептидів з крові, зниженням активності лактатдегідрогенази, гепатоспецифічних ферментів та зменшенням величини лейкоцитарного індексу інтоксикації.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Оскільки гемолітична хвороба новонароджених супроводжується підвищенням концентрації сердньомолекулярних пептидів в сироватці крові, цей показник слід враховувати при оцінці стану новонародженого та ступеня тяжкості захворювання. При підвищенні вмісту СМП у сироватці крові з 1 до 5 доби життя від 0.345 ум.од. до 0.462 ум.од. діагностують легкий перебіг ГХН; від 0.350 ум.од. до 0.526 ум.од. - середньотяжкий перебіг ГХН та від 0.452 ум. од. до 0.694 ум.од - тяжкий перебіг ГХН.

2. Для уточнення ступеня тяжкості ГХН та синдрому ендогенної інтоксикації рекомен-дується визначати лейкоцитарний індекс інтоксикації. Для легкого перебігу ГХН характерно підвищення ЛІІ з 1 до 5 доби життя від 1.35 до 0.92.; для середньотяжкого перебігу ГХН - від 1.50 до 1.35; для тяжкого перебігу ГХН - від 2.00 до 1.78.

3. Для діагностики порушення тканинної перфузії у немовлят з ГХН рекомендується використовувати метод дистанційної термометрії за допомогою портативного радіометра. За легкого ступеня тяжкості ГХН градієнт теплового потоку з поверхні верхніх кінцівок знаходиться в межах 716799 Вт/см2 та нижніх 577651 Вт/см2; за середньотяжкого перебігу ГХН з поверхні верхніх кінцівок - 610693 Вт/см2 та нижніх - 467560 Вт/см2; для тяжкого перебігу ГХН з поверхні верхніх кінцівок - 524623 Вт/см2 та нижніх - 372458 Вт/см2 .

4. Для прогнозу тяжкого перебігу ГХН слід визначати рівень середньомолекулярних пептидів, активність лактатдегідрогенази та величину лейкоцитарного індексу інтоксикації у пуповинній крові та у периферичній на 1 добу життя .

5. З метою забезпечення більш сприятливої клінічної динаміки захворювання, покращення результатів загальноприйнятої терапії у новонароджених з гемолітичною хворобою до комплексу лікувальних заходів доцільно включати метод ентеральної детоксикації за препаратами сорбційно-детоксикаційної дії, зокрема, ентеросгель. За легкого перебігу захворювання ентеросгель рекомендується призначати у дозі 1 г/кг/ на добу; за середньотяжкого - 1.5 г/кг/ на добу; а за тяжкого - 2 г/кг/ на добу. Препарат розчиняється у 30 мл рідини та уводиться перорально по 10 мл 3 рази на добу через 2 години після годування або введення інших пероральних медикаментів. Ентеросгель призначається після появ перших симптомів ГХН протягом 5-7 днів.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІІ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

АНОТАЦІЯ

Васильченко Л.В. Клінічне значення ентеросорбції у комплексному лікуванні гемолітичної хвороби новонароджених.-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук по спеціальності - 14.01.10