НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

ВАСЬКЕВИЧ РУСЛАН ІВАНОВИЧ

УДК 547.859

СИНТЕЗ КОНДЕНСОВАНИХ І ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ПОХІДНИХ ТІЄНО[2,3-d]ПІРИМІДИНУ

спеціальність 02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

КИЇВ 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Ужгородському національному університеті на кафедрі органічної хімії і в

Інституті органічної хімії НАН України.

Науковий керівник доктор хімічних наук Хрипак Степан Михайлович,

Ужгородський національний університет,

професор кафедри органічної хімії УжНУ.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Ільченко Андрій Якович,

Інститут органічної хімії НАН України,

провідний науковий співробітник відділу № 2 (кольору і будови).

кандидат хімічних наук Тилтін Альберт Карлович,

Київський національний університет ім. Т. Шевченка,

доцент кафедри органічної хімії.

Провідна установа: Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л. М. Литвиненка НАН

України, м. Донецьк.

Захист відбудеться “ 20 “ грудня 2001 р. о 14 год. на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 при Інституті органічної хімії НАН України

за адресою: 02094, м. Київ, вул. Мурманська, 5.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий 19/11/ 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Фещенко Н.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Похідні тієно[2,3-d]піримідину представляють значний інтерес як потенційні об'єкти для пошуку нових фізіологічно-активних сполук. Відомо, що тієнопіримідинієвий фрагмент є фармакофорним. Його біологічна дія проявляється в значних анальгетичних і протизапальних властивостях.

Стратегія пошуку нових напрямків фізіологічної дії в ряду тієнопіримідинів базується або на введенні в тієнопіримідинієве ядро нових фармакофорних груп, або одержанні на його основі нових багатоядерних сполук. Ця стратегія привела до одержання речовин, що проявили властивості депресантів центральної нервової системи, заспокійливу та імуностимулюючу властивості. Серед них виявлено сполуки, що є інгібіторами ферменту альдозо-редуктази та ряд інших.

Поряд з розв'язанням суто практичних задач, виникає проблема реакційної здатності амбідентної групи –NH>C=N– в тієно[2,3-d]піримідинах для використання її в синтетичному дизайні нових поліядерних гетероциклічних систем. Тому ми, в основному, зосередились на вивченні цієї проблеми

Зв'зок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження здійснене за науково-дослідною тематикою кафедри органічної хімії Ужгородського національного університету: держбюджетна тема № 264 (1997-1999 рр) “Синтез гетероциклічних сполук, що вміщують N, O, S, Se, Te”.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи полягала в розробці препаративних методів одержання конденсованих похідних на основі тієно[2,3-d]піримідину, експериментальному вив-ченні факторів, що визначають напрямки реакцій циклоутворення, а також у визначенні перспективних областей практичного застосування одержаних сполук.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлена залежність утворення ангулярно і лінійно конденсованих систем, що одержуються циклізацією 2-заміщених тієно[2,3-d]піримідину, від умов проведення реакцій циклоутворення і природи циклізуючих реагентів.

Розроблені підходи, що дозволяють використовувати амбіфункціональну природу тієно-піримідинієвої системи для синтезу похідних лінійної або ангулярної будови.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновані нами методики синтезу конденсованих тіазоло-, тіазоліно-, триазоло-, тіазино-, дигідроселенотіазинотієнопіримідинів можуть бути використані для препаративних цілей.

Ряд одержаних сполук, за даними попереднього скринінгу, проявляють протипухлинну активність і можуть розглядатися як потенційні препарати, що припиняють ріст пухлинних клітин.

Синтезовано ряд конденсованих гетероциклічних сполук з потенційними фізіологічними властивостями.

Особистий внесок здобувача. Огляд наукової літератури за темою дисертації, експериментальна частина, аналіз спектральних даних та встановлення будови синтезованих сполук виконані особисто дисертантом.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи доповідалися на XVIII Українській конференції з органічної хімії 1998 р. (м. Дніпропетровськ), Міжнародній конференції з хімії азотовмісних гетероциклів 2000 р. (м. Харків).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 наукових робіт і 2 тези доповідей.

Структура та об'єм роботи. Дисертаційна робота складається з вступу, трьох розділів, висновків, списку цитованої літератури та додатку. Вона викладена на 123 сторінках машинописного тексту і містить 22 таблиці і 1 рисунок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

В першому розділі зроблено літературний огляд стосовно синтезу та хімічних властивостей похідних тієно[2,3-d]піримідину. Особливу увагу приділено синтезам конденсованих систем на основі тієно[2,3-d]піримідину. Зроблено огляд фізіологічної активності похідних тієно[2,3-d]-піримідину.

Другий розділ присвячений методам синтезу та вивченню деяких хімічних властивостей похідних тієно[2,3-d]піримідину. Розглядаються закономірності перебігу циклізацій і обгрунто-вується амбівалентний характер тієнопіримідинієвого ядра в цих реакціях.

Третій розділ вміщує методики синтезу отриманих сполук.

1. Синтез конденсованих похідних тієно[2,3-d]піримідину з використанням реакції електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації

З метою встановлення амбівалентного характеру тієнопіримідинієвого циклу вивчена гетероциклізація S-заміщених тієно[2,3-d]піримідину, в яких знаходяться два нуклеофільні центри піримідинового ядра: N1 та N3.

Так, циклізацією S-алілзаміщених (1) під дією брому або йоду отримано імінієві солі тіазолінотієнопіримідинію (2,3) ангулярної будови (схема 1). Доказ будови цих сполук підтверджується даними ЯМР 1Н: зникнення сигналу протона біля атома азоту N3 піримідинового циклу, трансформація сигналів алільного фрагмента в сигнали тіазолінового ядра; даних ІЧ-спектрос-копії: зміщення смуги поглинання карбонільної групи в область короткохвильових коливань, даних елементного аналізу і хімічних перетвореннях.

Схему перетворення алілзаміщених (1) під дією брому і йоду можна представити наступ-ним чином. Реакція починається приєднанням атома галогену до алільного радикала тієнопіримі-дину (1). Потім відбувається атака новоутвореного електрофільного центру на більш м'який нуклеофільний центр N1 піримідинового ядра з утворенням сполук ангулярної будови (2,3).

Схема 1

2,4- Hlg= Br, n=2; 3,5- Hlg=I, n=3; a-R1R2= (CH2)4; б-R1=R2= CH3

Сполуки (2,3) - кристалічні речовини. Для отримання основ (4,5) розчин солей сполук (2,3) в ДМСО обробляли 20 %-ним водним розчином ацетату натрію. Структура сполуки (4а) однозначно доказана методом рентгеноструктурного аналізу (рис. 1).

При нагріванні сполук (4,5) з ацетатом натрію в середовищі спирт-ДМСО відбувається елімінування галогеноводню від галогенометильного фрагмента і утворюються сполуки (6).

Дією на галогенозаміщені (4,5) розчином етилату натрію з кількісним виходом одержано тіазолотієнопіримідини (7).

Рисунок 1. Загальний вигляд молекули 1-бромометил-1,2,6,7,8,9-гексагідро-5Н-бензо[4,5]-тієно[3,2-e][1,3]тіазоло[3,2-a]піримідин-5-ону (4а).

Основні геометричні параметри: Br1–C4 1,936(4), S1–C1 1,747(4), S1–C3 1,826(5), S2–C7 1,725(4), S2–C9 1,743(4), O1–C5 1,222(5), N1–C1 1,372(5), N1–C2 1,467(5), N1–C7 1,382(4), N2–C1 1,289(5), N2–C5 1,411(5) Ao; C1S1C3 91,7(2), C7S2C9 89,9(2), C1N1C2 116,8(3), C1N1C7 115,7(3), C2N1C7 127,2(3), C1N2C5 119,8(3)o.

Тіазолотієнопіримідини (7) також одержуються при ізомеризації сполук (6) під дією кон-центрованої сірчаної кислоти. Легкість проходження ізомеризації можна пояснити утворенням структур більш ароматичного характеру.

Галогенометильний фрагмент сполук (4,5) поряд з реакцією елімінування здатний до реак-ції нуклеофільного заміщення. Так, при взаємодії сполуки (5б) з калієвою сіллю тієнопіримідину (8a) отримано сполуку (9) (схема 2).

Схема 2

При взаємодії сполуки (6а) з бромом та наступній дії суміші піридин-Н2О отримано тіазолотієнопіримідин (10а) (схема 3). Утворення сполуки (10а) пояснюється нами утворенням дибромозаміщеного (А), який під дією піридину відщеплює молекулу НBr з утворенням сполуки (Б) з рухливим атомом брому. Подальша взаємодія (Б) з системою піридин-вода приводить до заміщен-ня брому на гідроксильну групу з утворенням тіазолотієнопіримідину (10а).

Схема 3

При спробі направити галогеноциклізацію сполук (1 а) по атомові N3 піримідинового циклу блокуванням азоту N1 піримідинового ядра бромоводневою кислотою і наступною дією брому був виділений лише дибромід (11 а) (схема 4). Утворення нової гетероциклічної системи за участю атома азоту N3 піримідинового ядра в даному випадку не відбулося, що, можливо, пов'язано з більшою нуклеофільністю бромід-аніону, присутнього в реакційному середовищі, в порівнянні з нуклеофільністю центру N3.

Схема 4

Використовуючи реакцію внутрішньомолекулярного нуклеофільного заміщення з диброміду (11 а), в присутності ацетату натрію, одержано тригідротіазинотієнопіримідин (12 а).

По-іншому відбувається циклізація пропаргільних заміщених (13) (схема 5). При дії концентрованої сірчаної кислоти на сполуки (13) утворюються тіазолотієнопіримідини лінійної будови (14). Такий напрямок реагування сполук (13) пояснюється нами тим, що спочатку проходить протонування більш нуклеофільного центру N1 піримідинового циклу, що виключає утворення ангулярних похідних. Тому електрофільна атака пропаргільним радикалом проходить по атомові азоту N3 піримідинового циклу. Реакції також може сприяти протонування карбонільної групи тієнопіримідинієвого циклу. Сполуки (Б), які утворюються в результаті циклізації, під впливом концентрованої сірчаної кислоти ізомеризуються в тіазолотієнопіримідини (14).

Схема 5

При дії на сполуки (13) брому отримані імінієві солі тіазолінотієнопіримідинію (15) ангулярної будови, які при дії ацетату натрію утворюють відповідні основи (16) (схема 6). Схема цієї реакції подібна до циклізації алілзаміщених (1) під дією брому або йоду.

Схема 6

Циклізацією цинамілзаміщених (17) під дією галогенів (йоду або брому) отримано імінієві солі тригідротіазинотієнопіримідинію (18,19) ангулярної будови (cхема 7). При відщепленні галогеноводню від сполук (18,19) дією ацетату натрію отримані відповідні основи (20,21).

При дії на сполуки (20,21) морфоліну (при кімнатній температурі) утворюються тіазинотієнопіримідини (22).

Схема 7

18,20- Hlg=I; 19,21,- Hlg=Br; n=3 для Hlg=I; n=2 для Hlg=Br

Сполуки (20,21) є нестійкими і при нагріванні в суміші спирт-ДМСО (1:1) перегруповуються в тіазолінотієнопіримідини (23,24) (схема 8).

Для з'ясування ймовірного механізму перетворення сполук (20,21) в тіазолінотієнопіримідини (23,24) були виконані розрахунки в наближенні РМ3. Дані розрахунків засвідчують, що утворення сполук (23,24) проходить через проміжковий сульфуран (В).

Із сполук (23,24) під дією ацетату натрію отримані сполуки (25), які містять екзоциклічну метиленову групу.

Взаємодія сполук (23) з метилатом натрію приводить до утворення тіазолотієнопіримідинів (26).

Будова сполук (18-26) підтверджується даними ЯМР 1Н, ЯМР 13С (АРТ), ІЧ спектроскопії і елементного аналізу.

Схема 8

Аналіз ІЧ-спектрів синтезованих конденсованих похідних тієнопіримідину дозволяє зробити висновок – існує помітна різниця в спектрах поглинання карбонільної групи сполук ангулярної та лінійної будови. Для сполук лінійної будови поглинання карбонільної групи лежить у межах 1685-1670 см-1, а для сполук ангулярної будови - в області 1665-1620 см-1.

н(C=O) 1685-1670 cм-1 н(C=O) 1665-1620 cм-1

2. Взаємодія 2-алілтіо-5,6-заміщених тієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-ону з системою SeO2 +4НHlg

При селеногалогенуванні (1) системою SeO2/HHlg/H2O ми одержали продукти циклізації (27,28) за участю атома азоту N1 піримідинового циклу (схема 9). Низький вихід дигідроселенотіазинотієнопіримідинів (27,28) можна пояснити тим, що частина HHlg, яка знаходилася в рівновазі з SeHlg4, протонує реакційний центр N1 піримідинового ядра.

Схема 9

27- Hlg= Cl, 28- Hlg= Br

3. Циклізація 1-(5,6-заміщених 4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-2-іл)-4-фенілтіо-семикарбазидів під дією алкілгалогенідів

Досліджуючи циклізацію тієнопіримідинів, що містять у положенні “2” тіосемикарбазид-ний фрагмент, під дією алкілгалогенідів різної природи, ми знайшли новий варіант електрофільної внутрішньомолекулярної гетероциклізації тієнопіримідинів, який приводить до одержання кон-денсованих триазолотієнопіримідинів (30) ангулярної будови (cхема 10).

Схема 10

Виходячи із даних ЯМР 1Н і елементного аналізу для цієї реакції, ми пропонуємо наступну схему. Електрофільний центр генерується під дією алкілгалогенідів, що діють на тіосемикар-базидний фрагмент сполук (29) з утворенням тіоефіру (А). Вивільнений галогеноводень нейтралі-зується ацетатом натрію. В подальшому тіоефір (А) піддається внутрішньомолекулярній цикліза-ції з утворенням триазолотієнопіримідинів (30). На цій стадії відбувається синхронне відщеплення тіольногого залишку.

Найбільш вдалими реагентами для циклізації заміщених тіосемикарбазидів (29) є бензил-бромід і п-нітробензилбромід. З метиловим естером монобромооцтової кислоти були отримані продукти циклізації з нижчими виходами, що можна пояснити меншою здатністю метилового естеру меркаптооцтової кислоти бути відхідною групою в останній стадії циклізації (таблиця 1).

Таблиця 1

Залежність виходу продуктів циклізації заміщених тіосемикарбазиду (29) від природи галогеноалкілу

№ R1 R2 R3 X Вихід, %

30 а (CH2)4 CH2COOCH3 Br 46

30 б CH3 CH3 CH2COOCH3 Br 51

30 а (CH2)4 CH3 I 72

30 б CH3 CH3 CH3 I 76

30 а (CH2)4 CH2C6H5 Br 81

30 б CH3 CH3 CH2C6H5 Br 83

30 а (CH2)4 п-CH2C6H4NO2 Br 97

30 б CH3 CH3 п-CH2C6H4NO2 Br 98

4. Взаємодія калієвих солей 5,6-заміщених 2-тіотієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-онів з етиловими естерами 4-бромокротонової і 4-хлороацетооцтової кислот

Побудова цільових структур може базуватися і на реакціях нуклеофільної внутрішньомолекулярної циклізації. Так, калієві солі 2-тіотієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-ону (8) реагують з етиловим естером 4-бромокротонової кислоти в кип'чому етанолі з утворенням відповідних 3-карбетокси-метилтіазолінотієнопіримідинів (32) лінійної будови (схема 11). Напочатку циклізації 4-бромокро-тоновий естер алкілує сполуку (8) по меркаптогрупі з утворенням сполуки (31 а), яку було виділено із реакційного середовища при проведенні реакції в більш м'яких умовах (температура 40-45 оС). Потім відбувається атака поляризованого подвійного зв'язку на жорсткий нуклеофільний центр N3 піримідинового циклу.

Аналогічно при взаємодії калієвих солей (8) з етиловим естером 4-хлороацетооцтової кислоти утворюються сполуки (33).

При обробці сполук (33) концентрованою сірчаною кислотою отримані тіазолотієнопіримідини (34) лінійної будови.

На відміну від сірчаної кислоти, при взаємодії сполуки (33 б) з тіонілхлоридом при нагріванні, нами було отримано тіазолотієнопіримідин (35 б) ангулярної будови.

Обробка імінієвої солі (35 б) ацетатом натрію приводить до утворення сполуки (36 б).

Схема 11

5. Взаємодія 2-пропаргілтіо-5,6-заміщених тієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-ону з основами

При дії розчину етилату натрію на S-пропаргільні заміщені (13) відбувається перетворення їх в тіазолотієнопіримідини як ангулярної (7), так і лінійної (14) будови (cхема 12).

Вихід сполук ангулярної будови (7) значно вищий, ніж вихід сполук лінійної будови (14) (таблиця 2). Пояснення цього факту базується на різній жорсткості нуклеофільних центрів N1 і N3 піримідинового циклу. На атомові азоту N1 знаходиться більш м'який нуклеофільний центр який і реагує з пропаргільним радикалом.

Схема 12

Циклізація сполук (13) під дією бензиламіну приводить до утворення тіазолотієно-піримідинів (6) і (7) виключно ангулярної будови.

Таблиця 2

Залежність виходу продуктів циклізації сполук (13) від природи циклізуючого агента (В)

№ В (Основа) Вихід сполук, %

№ 6 № 7 № 14

13 а C2H5ONa - 58 6

13 б C2H5ONa - 61 3

13 а C6H5CH2NH2 14 42 -

13 б C6H5CH2NH2 12 46 -

5. Фізіологічна дія синтезованих сполук

Для біологічного дослідження щодо можливої протипухлинної активності нами синте-зовано ряд 2-(3-ацилтіоуреїдо)-3-етоксикарбонілтіофенів та 2-ациламінотієно[2,3-d][1,3]тіазин-4(3Н)-онів. Серед них дві сполуки - 2-ацетиламіно-5,6-диметилтієно[2,3-d][1,3]тіазин-4(3Н)-он і 2-(3-ацетилтіоуреїдо)-3-карбетокси-4,5,6,7-тетрагідробензо[b]тіофен - проявили здатність у фізіоло-гічній концентрації 10-6 моль викликати морфологічні зміни в культурах клітин пухлинного поход-ження людської нейробластоми ІМР-32 та феохроцитоми щура РС12 in vitro. Результати експериментів свідчать, що ці речовини можна розглядати як потенційні фактори, що припиняють проліфераційні процеси та спонукають морфологічне диференціювання пухлинних клітин.

ВИСНОВКИ

Досліджено реакції циклоутворення 2-заміщених тієно[2,3-d]піримідину, що протікають за участю наявного в їх молекулах угруповання HN>C=N–. При цьому встановлено, що:

1. Реакції похідних 2-аліл-, 2-цинаміл-, 2-пропаргілтіотієнопіримідину, які відбуваються за участю електрофілів, можна направляти в бік утворення ангулярних (під дією йоду, брому, діоксиду селену і галогеноводневих кислот) або лінійних (під дією концентрованої сірчаної кислоти) похідних тіазоліно-, тригідротіазино-, тіазоло-, дигідроселенотіазинотієнопіримідину.

2. Відкрито перегрупування, яке відбувається при нагріванні 8-йодо(бромо)-9-феніл-7,8,9-тригідро-2,3-заміщених 4Н-[1,3]тіазино[3,2-a]тієно[3,2-e]піримідину ангулярної будови в розчині спирт-ДМСО (1:1). Результатом реакції є звуження тіазинового циклу і одержання 7-йодо(бромо)-метил-8-феніл-7,8-дигідро-2,3-заміщених 4Н-[1,3]тіазоло[3,2-a]тієно[3,2-e]піримідину.

3. Похідні 2-(2-пропініл)тіо-5,6-заміщених тієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-ону реагують з етилатом натрію з утворенням як 8-метил-6,7-заміщених 4Н-[1,3]тіазоло[3,2-a]тієно[3,2-e]піримідин-4-ону ангулярної будови (58-61 %), так і 3-метил-6,7-заміщених 4Н-[1,3]тіазоло[3,2-a]тієно[2,3-d]-піримідин-5-ону лінійної будови (3-6 %). Взаємодія ж 2-(2-пропініл)тіо 5,6-заміщених тієно[2,3-d]-піримідин-4(3H)-ону з бензиламіном приводить до утворення тіазолотієнопіримідинів лише ангулярної будови.

4. Взаємодія калієвих солей тієнопіримідину з етиловими естерами 4-бромокротонової або 4-хлороацетооцтової кислот приводить до утворення 3-карбетоксиметил-2,3-дигідро-6,7-заміще-них 4Н-[1,3]тіазоло[3,2-a]тієно[2,3-d]піримідин-5-ону або 3-карбетоксиметил-3-гідрокси-2,3-дигід-ро-6,7-заміщених 4Н-[1,3]тіазоло[3,2-a]тієно[2,3-d]піримідин-5-ону лінійних будов. Взаємодія 3-карбетоксиметил-3-гідрокси-2,3-дигідро-6,7-заміщених 4Н-[1,3]тіазоло[3,2-a]тієно[2,3-d]піримі-дин-5-ону з концентрованою сірчаною кислотою приводить до утворення 3-карбетоксиметил-6,7-заміщених 4Н-[1,3]тіазоло[3,2-a]тієно[2,3-d]піримідин-5-ону лінійної будови, а з тіонілхлоридом – відбувається рециклізація з утворенням 8-карбетоксиметил-2,3-заміщених 5Н-[1,3]тіазоло[3,2-a]-тієно[3,2-e]піримідин-4-оній хлориду ангулярної будови.

5. При циклізації 2-(2,3-дибромопропіл)тіо-5,6,7,8-тетрагідробензо[b]тієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-ону шляхом нуклеофільного внутрішньомолекулярного заміщення під дією ацетату натрію, одержаний 3-бромо-2,3,4,6,7,8,9-гептагідро-5Н-бензо[4,5]тієно[2,3-d][1,3]тіазино[3,2-a]піримідин-5-он лінійної будови.

6. Для тієнопіримідинів, що містять в положенні 2 тіосемикарбазидний фрагмент, відкрито новий напрямок гетероциклізації, яка проходить під дією алкілгалогенідів. В результаті циклізації одержано 1-аніліно-6,7-заміщені тієно[3,2-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]піримідин-5(4Н)-ону.

7. Ряд синтезованих сполук за даними попереднього скринінгу проявили здатність у фізіо-логічній концентрації 10-6 моль викликати морфологічні зміни в культурах клітин пухлинного походження.

Основні результати дисертації опубліковано в таких роботах:

1. Хрипак С.М., Васькевич Р.И., Зборовский Ю.Л., Станинец В.И. Синтез 2-ациламино-4(Н)-тиено[2,3-d][1,3]тиазин-4-онов // Укр. Хим. Ж.-1999-№ 11/12-С. 54-58.

2. Васькевич Р.И., Хрипак С.М., Станинец В.И., Зборовский Ю.Л., Чернега А.Н. Синтез конденсированных тиазолотиенопиримидинов // ЖОрХ.-2000-№ 7-С. 1091-1096.

3. Хрипак С.М., Васькевич Р.И., Зборовский Ю.Л., Станинец В.И. Синтез конденсированных производных триазолотиенопиримидина // ЖОрХ.-2000-№ 3-С. 448-449.

4. Васькевич Р.И., Хрипак С.М., Станинец В.И., Зборовский Ю.Л., Нестеренко А.М., Пироженко В.В. Синтез производных тиазинотиенопиримидина и их перегруппировка в тиазолотиенопиримидины // Укр. Хим. Ж.-2000-№ 11- С. 47-52.

5. Хрипак С.М., Васькевич Р.І., Станінець В.І., Зборовський Ю.Л. Синтез похідних 2-гідразино-5,6-R1,R2-тієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-ону // Науковий вісник Ужгородського університету- Серія Хімія- Випуск 3-1998- С. 97-100.

6. Хрипак С.М., Васькевич Р.І., Станінець В.І., Зборовський Ю.Л., Чернега О.М. Синтез конденсованих тіазолотієнопіримідинів // XVIII Українська конференція з органічної хімії. Дніпропетровськ 1998 р. С. 31.

7. Васькевич Р.І., Хрипак С.М., Станінець В.І., Зборовський Ю.Л., Нестеренко О.М., Пироженко В.В. Синтез тіазино- і тіазолотієнопіримідинів // Міжнародна конференція з хімії азотовмісних гетероциклів. Харків 2000 р. С. 86.

АНОТАЦІЯ

Васькевич Р.І. Синтез конденсованих і функціональних похідних тієно[2,3-d]піримідину.- Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03- органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2001.

Вивчена гетероциклізація заміщених тієно[2,3-d]піримідину під дією ряду електрофільних і нуклеофільних реагентів. Встановлено, що напрямок циклізації, а також структура утвореного гетероциклу залежить від природи циклізуючих реагентів.

Відкрито перегрупування тригідротіазинотієнопіримідинів у тіазолінотієнопіримідини, яке відбувається при нагріванні тригідротіазинотієнопіримідинів у розчині спирт-ДМСО.

Знайдено новий напрямок гетероциклізації тієнопіримідинів, що містять в положенні 2 тіосемикарбазидний фрагмент, яка проходить під дією алкілгалогенідів. В результаті циклізації одержано триазолотієнопіримідини.

Досліджено взаємодію калієвих солей тієнопіримідину з етиловими естерами 4-бромокро-тонової або 4-хлороацетоцтової кислот і вивчено деякі хімічні властивості продуктів циклізації.

Ключові слова: гетероциклізація, тієно[2,3-d]піримідини, тіазолотієнопіримідини, тіазинотієнопіримідини, триазолотієнопіримідини.

АННОТАЦИЯ

Васькевич Р.И. Синтез конденсированных и функциональных производных тиено[2,3-d]-пиримидина.-Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03- органическая химия. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2001.

Изучена гетероциклизация замещённых тиено[2,3-d]пиримидина под действием ряда электрофильных и нуклеофильных реагентов. Установлено, что направление циклизации, а также структура образуемого гетероцикла зависит от природы циклизующих реагентов. Так, при циклизации 2-аллил-, циннамил-, или пропаргилтио-5,6-замещённых тиено[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-она под действием иода, брома или SeO2 + 4 HHlg получены тиазолидино-, тригидротиазино-, дигидроселенотиазинотиенопиримидины ангулярного строения, а под действием серной кислоты - тиазолотиенопиримидины линейного строения.

Открыто перегруппировку 8-иод(бром)-9-фенил-7,8,9-тригидро-2,3-замещённых 4Н-[1,3]-тиазино[3,2-a]тиено[3,2-e]пиримидина ангулярного строения в растворе спирт-ДМСО (1:1). В результате реакции происходит сужение тиазинового ядра и образуются 7-иод(бром)метил-8-фенил-7,8-дигидро-2,3-замещённые 4Н-[1,3]тиазоло[3,2-a]тиено[3,2-e]пиримидина.

Найдено новое направление гетероциклизации тиенопиримидинов, имеющих в положении 2 тиосемикарбазиднй фрагмент. Реакция протекает под действием алкилгалогенидов. В результате циклизации получены 1-анилино-6,7-замещённые тиено[3,2-e][1,2,4]триазоло[4,3-a]пиримидин-5(4Н)-она.

Производные 2-пропаргилтио-5,6-замещённых тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она с этилатом натрия образуют преимущественно тиазолотиенопиримидины ангулярного строения. Выход продуктов линейного строения составляет лишь 3- 6%. Взаимодействием 2-(2-пропинил)тио-5,6-замещённых тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она с бензиламином получены только тиазолотиено-пиримидины ангулярного строения.

При взаимодействии калиевых солей 2-тиотиено[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-она с этиловыми эфирами 4-бромкротоновой или 4-хлорацетоуксусной кислот образуются 3-карбэтоксиметил-2,3-дигидро-6,7-замещённые 4Н-[1,3]тиазоло[3,2-a]тиено[2,3-d]пиримидин-5-она или 3-гидрокси-3-карбэтоксиметил-2,3-дигидро-6,7-замещённые 4Н-[1,3]тиазоло[3,2-a]тиено[2,3-d]пиримидин-5-она линейного строения соответственно. Взаимодействием 3-гидрокси-3-карбэтоксиметил-2,3-дигид-ро-6,7-замещёных 4Н-[1,3]тиазоло[3,2-a]тиено[2,3-d]пиримидин-5-она с концентрированной сер-ной кислотой получены 3-карбэтоксиметил-6,7-замещённые 4Н-[1,3]тиазоло[3,2-a]тиено[2,3-d]пи-римидин-5-она линейного строения, а с тионилхлоридом происходит рециклизация и образуются 8-карбэтоксиметил-2,3-замещённые 5Н-[1,3]тиазоло[3,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4-оний хлорида ангулярного строения.

Ряд синтезированных соединений по данным предварительного скрининга показали поло-жительные результаты в физиологической концентрации 10-6 моль на культурах опухолевого происхождения.

Ключевые слова: гетероциклизация, тиено[2,3-d]пиримидины, тиазолотиенопиримидины, тиазинотиенопиримидины, триазолотиенопиримидины.

SUMMARY

Vaskevich R.I. Synthesis of condenced and functional derivatives of thieno[2,3-d]pyrimidine.-Writing. Dissertation for the Degree of Candidate of Chemical Sciences, specialization 02.00.03- Organic Chemistry. The Institute of Organic Chemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kiev, 2001.

The heterocyclization of thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives under action of some electrophylic and and nucleophylic reagents was studied. It has been found that cyclization direction and thus the structure of the heterocycle formed is governed by the nature of reagents.

The rearrangemment of trihydrothiazinothienopyrimidine into dihydrothiazolothienopyrimidines, which runs when heated in ethanol-DMSO solutions, was established.

New reaction route for heterocyclization of thienopyrimidines, which bears thiosemicarbazide-fragments at 2 – site under action of alkyl halides was found. The reaction leads to triazolothienopyrimidine.

The reaction of Potassium salts of 2-thiothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one with ethyl 4-bromo-crotonate and ethyl 4-chloroacetоacetate, and chemical properties of the products formed were studied.

Key words: heterocyclization, thieno[2,3-d]pyrimidine, thiazolothienopyrimidine, thiazinothienopyrimidine, triazolothienopyrimidine.