АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

ВАНДЖУРА Вікторія Михайлівна

УДК:

ПОРІВНЯННЯ АНТИАНГІНАЛЬНОЇ ТА АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ФЕЛОДИПІНУ ТА АМЛОДИПІНУ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ ІЗ СУПУТНЬОЮ АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ.

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН Украіни, м. Київ.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Лутай Михайло Іларіонович, завідуючий відділу атеросклероза і хронічної ішемічної хвороби серця Інституту кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України, м. Київ.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Свіщенко Євгенія Петрівна, завідуюча відділу гіпертонічної хвороби Інституту кардіології ім.акад. М.Д.Стражеска АМН України, м. Київ.

доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, завідувач кафедри факультетської терапії №2 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця, м.Київ.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 2.

Захист відбудеться 8 січня 2002 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України (03680, м.Київ, вул.Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680, м.Київ, вул.Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий 7 грудня 2001 р.

Вчений секретар

cпеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В ?інці 90-х років XX сторіччя показник смертності на-селення в Україні досяг найвищого рівня серед європейських країн. В структурі при-чин смертності частка захворювань серцево-судинної системи сягяє 60%, серед яких безперечне лідерство належить ішемічній хворобі серця (ІХС) [ Дорогой А.П., 1996, Амосова К.М.,1998, Лутай М.І., 2000 ]. Забезпечення тривалої профілактики дестабі-лізаціїї ІХС значно ускладнює поєднання з артеріальною гіпертензію (АГ). Супутня АГ зустрічається майже у половини пацієнтів із стенокардією напруги, при цьому доведено взаємопотенціюючий вплив щодо прогресування обох захворювань, та збільшення ризику виникнення серцево-судинних ускладнень [ Kannel W.B., 1996., 1999 WHO- ISH guidelines for the management of hypertension ]. Важливим механіз-мом погіршення перебігу ІХС при тривалій супутній АГ є розвиток гіпертрофії лі-вого шлуночка [ Levy D. et al., 1994., Mosterd A., 1999., Свіщенко Є.П., Коваленко В.М., 2001]. Дослідження останніх років довели, що висока варіабельність арте-ріального тиску упродовж доби та/або відсутність його достатнього зниження в нічний період має прямий кореляційний зв’язок із швидким розвитком органних уражень, зокрема збільшенням маси міокарда лівого шлуночка внаслідок його гі-пертрофії [Verdecchia P., 1990, Fratolla A., 1993, Бобров В.О., Жарінов О.Й., 1997, Сіренко Ю.М., 2000 ]. Також у хворих на стабільну стенокардію напруги із супут-ньою АГ частіше зустрічаються випадки безбольової ішемії міокарда які мають несприятливе прогностичне значення [ Кондратьев В.В. и соавт., 2000, Deedwania P., 2000 ].

Поєднання ІХС та АГ вимагає виваженої терапевтичнрї тактики [ Gorlin R.,1991, Денисюк В.І.,1995, Hansson L., et al., 1998 ]. Досвід світової кардіологічної практики надає преревагу терапії бета-адреноблокаторами у пацієнтів з перенесеним інфарктом міокарда [ E.Braunwald, 1997 ]. Доцільність використання блокаторів по-вільних кальцієвих каналів (БКК) у хворих на серцево-судинні захворювання ши-роко обговорювалася кардіологами протягом останніх років. Початок дискусії спри-чинили роботи, які показали, що не дивлячись на виражені антигіпертензивний та антиангінальний ефекти, БКК виявилися недостатньо ефективними при лікуванні гострих форм коронаної недостатності, а деякі з них, зокрема ніфедипін (перший представник групи дигідропіридинів) збільшував смертність при нестабільній стено-кардії та інфаркті міокарда в перші тижні захворювання [ Gerstenbluth G., 1982, Walker L., 1988, Psaty B.M., 1995, Furberg C.D., 1995 ] і не сприяв покращенню прог-нозу життя пацієнтів при тривалій монотерапії стабільної стенокардії напруги [ Lichtlen P.R., 1990, Glasser S.P., 1991 ]. Доведено, що це пов’язано з фармаколо-гічними особливостями швидко- і короткодіючих дигідропіридинів (різкі коливання концентації препарату в плазмі крові, активація симпатоадреналової системи та зайвий викид катехоламінів, котрі володіють безпосереднім токсичним впливом на

міокард та інші органи-мішені) [ Epstein M., 1997 ].

Володіючи всіма позитивними характеристиками ранніх дигідропіридинів, представникам нового покоління БКК – фелодипіну та амлодипіну властиві більш вигідні фармакокінетичні параметри та висока васкулоселективність [Burges R.A., 1992, Little W.C., 1995 ]. Необхідність вдосконалення шляхів фармакологічної корекціїї поєднання ІХС та АГ і покращені фармакологічні властивості фелодипіну та амлодипіну обумовлють доцільність проведення наукових досліджень ефектив-ності застосування монотерапії цими препаратами у вказаної категорії хворих. За останні роки доведено високу антигіпертензивну ефективність обох препаратів [ Frenchi M., et al., 1997, Свіщенко Є.П. та співавт., 1998. Дзяк Г.В., 1998 ] та іх здатність підвищувати у хворих на ІХС толерантність до фізичного навантаження [ Burris J.F., 1994, Taylor H.S., 1994., Koenig W., 1997.,.Лутай М.І., 1998 ]. Залишається невизначеним питання антиішемічної ефективності фелодипіну і його впливу на процеси ремо-делювання міокарда. Зустрічаються діаметрально протилежні повідомлення про вплив амлодипіну на безбольову ішемію міокарда та циркадні ритми ішемії [ Eme P., 1995, Bech J., 1996 ], тоді як з фелодипіном такі дослідження є поодинокими [ Schulte K.L., 1995 ]. В літературі не знайдено робіт в яких би проводилась більш детальна порівняльна оцінка антиішемічної , анти-гіпертензивної дії фелодипіну та амлоди-піну та їх впливу на внутрісерцеву гемодинаміку у хворих з ІХС та супутньою АГ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота виконувалася в рамках теми наукового дослідження відділу атеросклероза і хро-нічної ішемічної хвороби серця Інституту кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України :” Розробити нові патогенетично обумовлені методи лікування, спрямовані на стабілізацію ( чи регресію) атеросклеротичного процесу та його клінічних проявів у хворих на ІХС” (державний реєстраційний № 0196 V 005235), де здобувач є співвиконавцем теми.

Мета і задачі дослідження. Порівняти антиангінальну та антигіпертензивну ефективність блокаторів кальцієвих каналів нового покоління дигідропіридинового ряду – фелодипіну та амлодипіну при лікуванні стабільної стенокардії напруги в поєднанні з артеріальною гіпертензією і визначити принципи їх диференційованого застосування у вказаної категорії хворих.

Для досягнення мети дослідження були поставлені наступні задачі:

1. Провести порівняльну оцінку ефективності блокаторів кальцієвих каналів нового покоління дигідропіридинового ряду – фелодипіну та амлодипіну у хворих на стабільну стенокардію напруги із супутньою АГ чи без неї за даними ВЕМ-проб в гострому тесті, після 3-х тижнів лікування та через 6 і 12 місяців терапії.

2. Вивчити вплив фелодипіну та амлодипіну на больову та безбольову ішемію міокарда, циркадні ритми ішемії та артеріального тиску у хворих на ІХС з АГ.

3. Порівняти вплив фелодипіну та амлодипіну на добові профілі артеріального тиску, його варіабельність та показники навантаження артеріальним тиском у

хворих на ІХС з АГ.

4. Вивчити стан показників внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на ІХС за наявності чи у відсутністі артеріальної гіпертензії під впливом фелодипіну і амло-дипіну.

5. Розробити показання до диференційованого проведення монотерапії фело-дипіном і амлодипіном у хворих на ІХС та АГ з врахуванням іх дії на добовий профіль АТ та ішемії.

Об’єктом дослідження були хворі на хронічну ішемічну хворобу (стабільна стенокардія напруги) серця з наявністю супутньої есенціальної артеріальної гіпертензієї чи з нормальним рівнем артеріального тиску. Всього було обстежено 103 пацієнти, мужчини з середнім віком

Предмет дослідження. Толерантність до фізичного навантаження в динаміці, особливості добової ішемічної активності, добовий профіль артеріального тиску, стан внутрісерцевої гемодинаміки, клінічний перебіг стабільної стенокардії у хворих із наявністю чи у відсутності супутньої артеріальної гіпертензії під впливом лікування фелодипіном чи амлодипіном.

Методи дослідження. З метою оцінки стану серцево-судинної системи та ефек-тивності лікування застосовували загальноклінічні методи дослідження з опиту-ванням хворого, фізикальним обстеженням, вимірюванням АТ, електрокардіогра-фією (ЕКГ) спокою. Оцінку толерантності до фізичного навантаження проводили за допомогою навантажувальних (ВЕМ) тестів. З метою виявлення епізодів ішемії, зокрема больових та безбольових, проводили 24-х годинне холтерівське монітору-вання ЕКГ. Добове моніторування АТ здійснювали для вивчення динаміки САТ да ДАТ, показників їх варіабельності та параметрів навантаження артеріальним тиском. Зміни стану внутрісерцевої гемодинаміки вивчали за допомогою Ехо-КГ

Наукова новизна одержаних результатів. ?Вперше проведена порівняльна комплексна оцінка антиангінальної, антиішемічної та антигіпертензивної ефек-тив-ності, впливу на стан внутрісерцевої гемодинаміки та гіпертрофію лівого шлуночка монотерапії фелодипіном та амлодипіном у хворих на стабільну стенокардію напру-ги при наявності чи у відсутності артеріальної гіпертензії.

?Доведено суттєвий антиангінальний ефект фелодипіну у хворих із ста-більною стенокардією наруги, який більш виражений при наявності супутньої артеріальної гіпертензії.

?Встановлено переважаючу антиангінальну та антиішемічну ефективність і більш збалансовану ( на протязі доби) антигіпертензивну дію амлодипіну, в порівнянні з фелодипіном.

?Монотерапія амлодипіном значно зменшує добову кількість епізодів ішемії як больових, так і безбольових і зберігає іх індивідуальній циркадний ритм. Фело-дипін малоефективний при епізодах ББІМ, збільшує ЧСС при їх виникненні і не впливає на ранковий пік ішемії.

?У хворих на стабільну стенокардію напруги із супутньою АГ встановлено

взаємозв’язок циркадних ритмів ішемічної активності і артеріального тиску

та співпадіння іх піків.

?При більш м’якій антигіпертензивній дії в порівнянні з фелодипіном, амло-дипін при тривалому призначенні виявляє збалансований вплив на гемо-динаміку, зменшує варіабельність артеріального тиску упродовж доби, покращує добовий профіль АТ, збільшуючи кількість пацієнтів типу “dipper” і викликає більший зворотній розвиток гіпертрофії лівого шлуночка.

Практичне значення отриманих результатів.. Доведено, що фелодипін може бути використаний як антиангінальний препарат найбільш успішно у хворих на ССН із супутньою артеріальною гіпертензією, при відсутності у них схильності до тахікардії, в той час як амлодипін виявляє виражену антиангінальну ефективність як при наявності супутньої АГ, так і в нормотензивних пацієнтів, не впливаючи на ЧСС. Для прогнозування антиангінальної та антигіпертензивної дії фелодипіну до-цільно використовувати гострий парний фармакодинамічний тест. Обгрунтовано вагомість призначеня амлодипіну пацієнтам із значним відсотком епізодів безбо-льової ішемії міокарда. Встановлено, що для більш успішної профілактики ура-ження органів-мішеней у хворих на ІХС з АГ, перевагу слід надавати монотерапії амлодипіном, оскільки він, краще ніж фелодипін впливає на варіабельність арте-ріального тиску і сприяє більшому зворотному розвитку гіпертрофії лівого шлу-ночка. Показано доцільність лікування амлодипіном хворих із артеріальною гіпер-тензією без достатнього зниження (“non-dipper”) артеріального тиску в нічний період.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження використовуються в практичній роботі відділів гіпертонічної хвороби та атеро-склероза і хронічної ІХС Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, міської клінічної лікарні №8 м. Києва, Київського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, Івано-Франківської центральної міської клінічної лікарні, Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, що підтверджено актами про впровадження.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок здобувача є основним і полягає у підборі хворих для включення в дослідження з числа власних пацієнтів, іх обстеженні, виборі лікування та контролі за його ефективністю. Основним є вклад автора в проведення клінічних та інструментальних методів дослідження. Зокрема автором проводилися велоергометричні тести, холтерівське монторуваня з наступ-ною дешифрацією результатів, добове моніторування АТ, розрахунки параметрів за даними Ехо-КГ дослідження. Особисто автором сформована база даних, проведена статистична обробка та аналіз результатів дослідження, підготовано матеріал для публікацій, оформлена дисертація. Висновки та практичні рекомендації сформу-льовані автором разом із науковим керівником. Дисертантом не були використані їдеї або розробки співаторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на Республіканській науково-практичній конференції “Актуальні проблеми клінічної фармакології ”(Вінниця 1998), XV науковому з’їзді Американського товариства з питань гіпертонії (Нью Йорк 2000), VI Конгресі кардіологів України (Київ 2000). Апробація дисертації відбулася в 2000 р. на спільній науковій конференції відділів атеросклероза і хронічної ІХС, серцевої недостатності, артеріальної гіпертензії, клінічної фармакології Інституту кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, із них 4 статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, з яких одна - одноосібна, та 5 тез в матеріалах наукових конгресів, конференцій

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 170 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених хворих та опису методик дослідження, трьох розділів результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків та практичних рекомендацій. Бібліографічний показчик літератури містить 322 джерел, з них 45 – на українській та російській мовах та 277 зару-біжних. Робота ілюстрована 24 таблицями та 10 малюнками, що займають 20 повних сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. В дослідження були включені 103 пацієнти з ІХС, всі чоловіки віком від 35 до 66 років, у серед-ньому (51,35±7,31) років зі стабільною стенокардію напруги ІІ-ІV ФК відповідно до критеріїв Канадської асоціації кардіологів, із відтворюваною ішемією міокарда під час проведення велоергометрії. Стенокардія напруги ІІ ФК мала місце у 27-ми хворих (26,2%), ФК-ІІІ - у 62-х – (60,2%), ФК-ІV – у 14-ти (13,6%) хворих. Гострий інфаркт міокарда раніше перенесли 62 пацієнти (давність від 6-ти місяців до 12-ти років), що складало 60,2% від всіх обстежених. Супутня м’яка та помірна есен-ціальна артеріальна гіпертензія була присутня у 52-х хворих (50,5%), давність АГ була в межах від 3-х до 30 років. Серцева недостатність І-ІІ ФК за класифікацією NYHA зустрічалася у 71-ї особи (68,9%).

Частота нападів стенокардії була в межах від 4 до 36-ти за тижень, кількість прийнятих хворим таблеток нітрогліцерину – від 2-х до 60 .

В дослідження не ввійшли хворі в перші 4 місяці після перенесеного інфаркту міокарда, з порушеннями ритму і провідності, пацієнти з цукровим діабетом та іншими ендокринними захворюваннями, вагомою супутньою патологією внутрішніх органів та опорно-рухового апарату, а також при наявності протипоказів до прове-дення велоергометрії.

Обстежених хворих було розпреділено на наступні чотири групи :

І група – хворі на ІХС без супутньої АГ - для монотерапії фелодипіном (n=23

особи );

II група – хворі на ІХС із супутньою АГ, відібрані для монотерапії фелодипіном ( n=29 осіб);

ІІІ група – хворі на ІХС без супутньої АГ, яким планувалася монотерапія амлодипіном (n=24 особи);

IV група – хворі на ІХС із супутньою АГ – для монотерапії амлодипіном (n=27 осіб).

Серед пацієнтів розпреділених на групи І, ІІ, ІІІ та ІV не було вагомих відмін-ностей у віці, розподілі за функціональними класами стенокардії. Близько 70% обстежуваних в кожній групі мали ознаки серцевої недостатності І-ІІ ФК у приблизно одинакових співвідношеннях, однак, необхідно наголосити, що згідно протоколу дослідження хворі з набряковим синдромом, вираженими застійними явищами в малому та великому колах кровообігу не були включені в дослідження. Окрім цого не спостерігалося вірогідної різниці в показниках вихїідної велоерго-метрії, скоротливої здатності міокарда за даними ЕХО-КС, добової ішемічної активності та добового профілю АТ за результатами 24-х годинного моніторування ЕКГ та АТ.

У відповідності до мети і завдання, протокол даного дослідження полягав в наступному. Після госпіталізації хворим проводився клінічний огляд, реєстрація ЕКГ в 12-ти загальноприйнятих відведеннях, стандартні клінічні та біохімічні аналізи.Всім хворим було відмінено попередню антиангінальну терапію за 7 діб до початку дослідження, за виключенням застосування нітрогліцерину сублінгвально, після чого проводились вихідні ВЕМ-проба, ехокардіоскопія, добове моніторування ЕКГ та АТ. У пацієнтів із супутньою артеріальною гіпертензією ціловим зниженням АТ вважали 130/85 мм рт.ст [1999 WHO- ISH guidelines for the management of hypertension].

Після розподілу пацієнтів на вищевказані групи, проводилися гострі фармако-динамічні тести з фелодипіном (10мг) (Modip Promed, Німеччина) чи амлодипіном (10мг) (Norvasc, Pfizer, США) на висоті дії препаратів, відповідно через 2 год і 8 год після прийому. Віддаючи належне особливостям фармакокінетики амлодипіну (формування стабільної рівноваги в плазмі крові через 7 днів систематичного прийому ), ми всеж вирішили вивчити ефективність препарату в гострому тесті з огляду на дані про присутність клінічного ефекту амлодипіну вже в перші дні прийому в обсязі 30-40% від максимального.[ Little W.C., 1995 ] Незалежно від результатів гострого тесту хворим призначався один із препаратів для монотерапії впродовж 3-х тижнів. Дозу препаратів підбирали з врахуванням досягнення рівнів цільового АТ. У нормо-тензивних хворих амлодипін призначався в дозі 5 мг/добу одноразово, фелодипін 5-10 мг/добу в два прийоми.Після закінчення вказаного терміну проводилися конт-рольні дослідження, а саме: ВЕМ проби, ЕХО-КС, 24-х годинне моніторування ЕКГ та АТ. Вивчався суб’єктивний стан хворого, частота виникнення приступів стено-кардії та кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину впродовж тижня, перено-симість терапії, побічні ефекти.Вiддалені спостереження за результатами тривалого вживання препаратів вдалося провести у частини обстежуваних, які продовжували прийом фелодипіну чи амлодипіну впродовж одного року. Групу хворих, які тривало вживали фелодипін або амлодипін в монотерапії склали відповідно 11та 13 пацієнтів із стабільною стенокардією напруги в поєднанні з АГ, решта обстежених вибули із дослідження з наступних причин: недостатня анти-ангінальна ефектив-ність монотерапії та необхідність додаткового призначення в-блокаторів чи нітратів–(гр.II – 10 чол., гр. IV – 13 чол.) , соціальні фактори – (гр.II –4, гр. IV – 1 чол.), з невідомих причин не з’явилися на обстеження – (4 пацієнти з гр.. II) . Пацієнти, котрі продожували лікування амбулаторно через 6 та 12 місяців терапії були викликані для проведення клінічного обстеження, велоергометрії, ехокардіоскопії та контролю АТ.

Основним методом верифікації діагнозу ІХС та оцінки терапевтичної ефективності антиангінальних препаратів була проба з дозованим фізичним наван-таженням, котру проводили за сходинковою безперервнонаростаючою методикою [ Stein R.A., et al., 2000 ] за допомогою навантажувального комплексу ( велоергометр “380-В” Mingograf-82 фірми Siemens- Elema - Швеція ). Потужність першої сходин-ки навантаження складала 25 Вт із збільшенням на 25 Вт на кожному наступному рівні. Тривалість педалювання на кожній сходинці – 3 хв. До клінічних показів для припинення проби відносили напади стенокардії, оцінювані за 3-х бальною моди-фікованою шкалою суб’єктивної оцінки [D.Weiner], важку задишку, неадекватне підвищення АТ ( до 240/130 мм рт.ст.) чи зниження систолічного АТ більше чим на 20 мм рт.ст. від вихідного рівня. Пробу вважали позитивною при виникненні нападу стенокардії ( 3 бали) і/або виникненні горизонтальної чи косонисхідної депресії сегменту ST на 1 мм і більше тривалістю не менше 0,08 с від точки J або підйом сегменту ST не менше чим на 2 мм, тривалістю 0,08 с від тієї ж точки. Аналізуючи результати ВЕМ проби до початку навантаження в спокої, на стандартному ( 50 Вт) та на пороговому навантаженні, враховували частоту серцевих скорочень (ЧСС) в уд/хв, систолічний артеріальний тиск (САТ) в мм рт.ст., діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) в мм рт.ст., середній артеріальний тиск (АТсер.) в мм рт.ст., пульсовий артеріальний тиск (ПАТ) в мм рт.ст., порогову потужність навантаження (W) в Вт, загальну тривалість виконуваного навантаження (Т) в с, а також вираховували подвійний добуток (ПД) в ум.од., та гемодинамічну вартість роботи (ГВР).

Позитивним вважався результат ГФТ чи контрольної ВЕМ при прирості порогу

толерантності до фізичного навантаження (?W) не меньше 25 Вт та загаль-ного часу виконуваного навантаження (?T) не меньше 3 хв (180 с).

Холтерівське моніторування проводилося за допомогою апарату “Marquette electronics” (США). ЕКГ на протязі 24-х годин реєструвалася в двох модифікованих двохполюсних відведеннях, котрі відповідали 2-му і 5-му грудним відведенням стандарної ЕКГ. Дешифрування проводили на аналізуючій системі Marquette – Laser – Holter 8000 (США) в автоматичному, напівавтоматичному та візуальному режи-мах. В якості критерію ішемії приймали горизонтальну чи косонисхідну депресію сегменту ST більше 1,0 мВ від ізоелектричної лінії, тривалістю не менше 1 хв з інтервалом між двома слідуючими один за одним періодами ішемії не менше 1 хв. Визначали: кількість транзиторних ішемічних епізодів (ТІЕ) на протязі доби, середню амплітуду зміщення сегменту ST (в мм), ЧСС, середню тривалість ТІЕ (хв), сумарну тривалість ішемії міокарда ( хв/добу), інтеграл девіація ST/час (показник, який умовно відображає площу міокарда уражену ішемією). Порівняння вказаних параметрів проводили між больовими та безбольовими епізодами. Вивчалося також розпреділення епізодів ішемії на протязі доби ( циркадні ритми ).

За допомогою методу ехокардіоскоппії (ЕХО-КС) оцінювали динаміку параметрів скоротливої функції лівого шлуночка. Проводилсь Ехо-КГ в М-режимі з вико-ристанням ехокардіографа “Aloka” SSD –280 (Японія) за загальноприйнятою мето-дикою. Визначали кінцево-систолічний та кінцево-діастолічний розміри ( КСР, КДР) лівого шлуночка (ЛШ) в см, кінцево-систолічний та кінцево-діастолічний об’єми (КСО, КДО ) в мл. Розраховували ударний об’єм (УО) ЛШ в мл., фракцію викиду (ФВ) в %.

Загальний периферичний опір судин (ЗПОС) обраховувався за формулою:

ЗПОС = АТсер х 79920 / ХО (дин/с см-5), де АТсер = 0,42 САТ + 0,58 ДАТ мм рт. ст.( формула Ведлер і Богер ), ХО = УО х ЧСС (л/хв).

Розраховували серцевий індекс (СІ). СІ= ХО/ Sт. л/ (хв.м2) , де ХО – хвилинний об’єм (л / хв), а S т. – площа поверхні тіла (м2), спосіб визначення якої подано нище.

Масу міокардa лівого шлуночка (ММЛШ, г) визначали за формулою .R Devereux. Обраховувався також індекс маси міокарда (ІММЛШ, г/м2) з врахуванням площі поверхні тіла (м2), котру визначали за допомогою номограми (за Дю Буа, Бутбі, Сандіфордом). При цьому за величину ІММЛШ у практично здорових мужчин вважали 134г/м2 [A.Morsted et al., 1999].

24-х годинний моніторинг артеріального тиску виконували апаратом АВРМ-02 фірми “Meditech” ( Угорщина ). Вимірювання АТ і ЧСС вели осцилометричним методом за стандартною програмою, а саме вдень (з 6 до 22 год.) – кожні 15 хвилин, вночі (з 22 по 6 год.) – що 30 хв. Моніторинг вважали таким, який проведено задовільно, при наявності не менше 56 вимірів на добу і за умови наявності 2-ох вимірів упродовж однієї години і відсутності інтервалу у вимірюваннях більше 1 год.

Аналізували середні значення та амплітуду коливань систолічного (САТ), діастолічного (ДАТ) та середнього гемодинамічного тиску за добу. Варіабельність АТ характеризували за показником стандартного відхилення по САТ і ДАТ (СВсат. і СВдат.). Навантаження тиском оцінювали за індексом часу (ІЧ) та індексом площі (ІП) відповідно САТ і ДАТ. За співвідношенням денних і нічних рівнів АТ (добовий індекс – ДІ) вивчали профіль АТ, який трактували як “dipper”та “non-dipper”.

Загальноклінічне дослідження проводилося до початку та в процесі лікування : реєстрували частоту нападів стенокардії та кількість вжитих таблеток нітро-глі-церину на протязі тижня, переносимість повсякденних фізичних та психоемоційних навантажень. Позитивною антиангінальною ефективністю за суб’єктивним крите-рієм вважали припинення нападів стенокардії чи зменшення іх частоти та потреби в нітрогліцерині на 50% і більше за тиждень, припинення нападів стенокардії спокою.

Статистична обробка отриманих результатів проводилась методом варіаційної статистики на персональному комп’ютері PC/AT “Hyundai” P-166 MMX з використанням програми Exel-97. Вірогідність різниці показників оцінювали за t-критерієм Ст’юдента. Відмінності між показниками, що порівнювались, вважали вірогідними, якщо значення імовірності було більшим або рівним 95% (p<0,05).

Результати досліджень.

Порівняльний аналіз динаміки показників ВЕМ проби при застосуванні фело-дипіну та амлодипіну показав, що обидва препарати вже після першого прийому вірогідно підвищували толерантність до фізичного навантаження у пацієнтів з ІХС. В умовах гострого ВЕМ-тесту при супутній АГ більшу ефективність продемонстру-вав фелодипін. Зокрема, приріст часу педалювання (?T) у пацієнтів з ІХС та АГ після одноразового прийому фелодипіну та амлодипіну складав відповідно (148,61±16,18) с, і (95,17±16,33) с, а приріст потужності навантаження (?W) - (22,69±2,03) Вт та (13,88±2,01) Вт (p<0,01 для обох груп показників), що може бути обумовлено більш швидким антигіпертензивним ефектом фелодипіну, який прояв-ляється вже з першого прийому. Так, фелодипін, на висоті дії, вірогідно знижував САТ на 17,3%, а ДАТ на 15,5% та стримував іх надмірне зростання при виконанні стандартного та порогового навантаження, тоді як амлодипін зменшував САТ на 11,7%,а ДАТ - на 8,9%. Аналогічною була і динаміка АТсер.

У нормотензивних хворих в гострих ВЕМ-тестах також констатовано вірогідне збільшення толерантності до фізичного навантаження, без суттєвої різниці в його тривалості і потужності під впливом фелодипіну чи амлодипіну. При цьому, одно-разовий прийом фелодипіну чи амлодипіну в дозі 10 мг не спричиняв вагомого зниження АТ у вказаних осіб.

Через 3 тижні лікування амлодипіном хворих на ІХС з АГ кількість пацієнтів із позитивною відповіддю на лікування зростала вдвічі, порівняно з гострим тестом, тоді як фелодипін відчутно не збільшував тривалості та потужності виконуваного навантаження у вказаної категорії хворих. Посилювалася також антигіпертензивна дія амлодипіну за динамікою САТ (p<0,001), тоді як зниження ДАТ хоча і було більш значним, ніж після одноразового прийому, все ж менш виражене, в порівнянні з лікуванням фелодипіном. ? цілому після 3-х тижнів лікування повний антигіпер-тензивний ефект (досягнутий цільовий АТ) на тлі монотерапії фелодипіном спостерігали у 69% пацієнтів. Препарат виявився ефективним у 3-х (20%) хворих в дозі 5мг/добу, у 9-ти (45%) - 10 мг/добу, у 8–ми (35%) - 20 мг/добу. Середня ефективна добова доза фелодипіну становила (13,25±2,54) мг/добу. При лікуванні амлодипіном в дозі 5 мг/добу через 2 тижні лікування цілового рівня АТ було досягнуто у 6-ти (22%) пацієнтів, при збільшенні дози до 10 мг/добу нормалізацію АТ досягнуто в цілому у 59% пацієнтів. Середня ефективна добова доза амлодипіну становила (8,12 ±0,8) мг/добу.

В процесі 3-х тижнів терапії у пацієнтів без АГ під впливом фелодипіну трива-лість педалювання при виконанні ВЕМ практично не змінювалася, в порівнянні з гострим тестом, тоді як у лікованих амлодипіном виявлено тенденцію до зростання толерантності до навантаження. В обох групах відмічено вірогідне, але незначне зниження рівнів систолічного та діастолічного АТ, що зафіксовано як в спокої, так і при виконанні дозованого навантаження. яке не погіршувало самопочуття нормо-тензивних пацієнтів і не змінювало фізіологічної реакції АТ на виконання фізичного навантаження.

За динамікою ЧСС, амодипін не змінював ритму серця як в гостому тесті, так і через 3 тижні лікування, незалежно від наявності АГ(p>0,5)., та вірогідно зменшував потребу міокарда в кисні, зменшуючи величину ПД на висоті дії та стандартному ВЕМ -навантаженні. У хворих із супутньою АГ, внаслідок відсутності впливу на ЧСС в поєднанні із зниженням САТ,отримано також вірогідне зниження ПД на висоті порогового навантаження через 3 тижні лікування. Фелодипін призводив до вірогідного зростання ЧСС в гострих тестах та при хронічному прийомі (у 72% хворих констатовано збільшення ЧСС на 8-14 уд/хв, що очевидно є наслідком реф-лекторної симпатичної активаціїї, яка характеризувалася міжіндивідуальною варіа-бельністю). При цьому у пацієнтів із АГ фелодипін сприяв зниженню потреби міо-карда в кисні як на висоті дії препарату, так і при стандартному ВЕМ-навантаженні (50 Вт), однак не дозволяв ефективно стримувати зростання величини ПД при вико-нанні погорового навантаження (таблиця), тоді як у нормотензивних хворих препарат суттєво не змінював величини ПД.

Гемодинамічна вартість роботи у хворих з АГ була значно вищою, ніж у паці-єнтів без АГ, і залишалась такою як в гострому тесті з фелодипіном, так і в процесі курсового лікування. В той же час, в порівнянні з вихідною ВЕМ пробою, фелоди-пін знижував показник ГВР з (0,352±0,020) до (0,259±0,20) в гострому тесті (p<0,001) і до (0,243±0,019) через 3 тижні лікування. При прийомі амлодипіну гемо-динамічна вартість роботи вірогідно знижувалася у хворих з та без АГ за умов гост-рого тесту та курсового лікування, залишаючись дещо вищою у хворих на ІХС з АГ (p<0,01).

Таблиця

Динаміка показників ВЕМ-проби при виконанні порогового навантаження у хворих на ІХС з АГ під впливом 3-х тижневого лікування фелодипіном чи амлодипіном.

(М±m)

Показник | Фелодипін (n=29) | Амлодипін (n=27)

ВЕМ-проба | ВЕМ-проба

Вихідна | Після лікування | Вихідна | Після лікування

Дt, с | - | 171,28±11,23 | - | 194,93±15,83

АТ середній мм рт.ст. | 141,00±3,34 | 127,93±4,99* | 138,38±4,63 | 127,06±3,39*

ЧСС, уд/хв | 113,13±3,48 | 125,00±2,65* | 110,86±3,52 | 113,12±2,27

ПД, ум. од. | 223,60±9,10 | 220,00±6,12 | 217,43±6,41 | 202,80±3,52*

Примітка. Різиця показників вірогідна порівняно з такою до лікування: *-p<0,05, **- p<0,02.

В цілому, у хворих на ІХС без АГ вірогідний приріст толерантності до фізич-ного навантаження в гострому фармакодинамічному тесті констатовано у 60,8% па-цієнтів під впливом фелодипіну і у 42% осіб при прийомі амлодипіну. При поєдна-ному протіканні ІХС та АГ позитивною ВЕМ-проба була в 58,6% випадків після при-йому фелодипіну і лише у 22%- при застосуванні амлодипіну. Одним з факторів такої відмінності може бути більш відстрочена лікувальна дія амлодипіну, обумовлена його фармакокінетичними особливостями, що і стверджено резуль-татами навантажувального тесту після 3-х тижневого лікування. Так, у хворих на ІХС без АГ після курсового прийому фелодипіну відсоток позитивних ВЕМ-проб складав 47,8%, а при наявності АГ – 67,8%, а при застосуванні амлодипіну у хворих без та з АГ приріст толерантності до навантаження констатовано у 50 % та 51,8% відповідно.

Порівнюючи результати гострого та хронічного тестів, слід відмітити більшу інформативність гострих фармакодинамічних тестів при оцінці адекватності застосування фелодипіну у хворих з супутньою АГ і амлодипіну у пацієнтів без АГ.

Результати віддалених спостережень за хворими, котрі продовжували монотерапію фелодипіном та амлодипіном упродовж року, вдалося виявити наступ-ні закономірності тривалої дії вказаних середників. Зокрема, ефективність фелоди-піну залишалася стабільною у 10 пацієнтів з 11-ти в перші 6 місяців ліку-вання, а до кінця 12-го місяця препарат був ефективним (за даними ВЕМ-проб) у 8-ми осіб. У трьох хворих показники контрольної велоергометрії були нижчими рівня перших 3 тижнів терапії. Так, тривалість педалювання при виконнанні ВЕМ-проби у хворих, котрі тривало приймали фелодипін до початку лікування становила (398,33±46,79) с, через 3 тижні і 6 місяців вірогідно зростала до (612,00±45,28) с, та – (682,33±40,12) с (p<0,001 для обох), а через 12 місяців лікування вірогідно знижу-валася до (539,71±35,19) с.(p<0,05). При цьому антигіпертензивна дія фелоди-піну залишалася стабільною у всіх пацієнтів упродовж 12-ти місяців. Напротивагу фело-дипіну, амлодипін зберігав високу антиангінальну ефективність і через 12 місяців лікування практично у всіх хворих і тільки у одного пацієнта відмічено деяке зниження показників ВЕМ.

Рис. Ступінь зменшення (%) кількості випадків безбольової і больової ішемії міокарда у хворих на стабільну стенокардію напруги та артеріальну гіпертензію під впливом фелодипіну та амлодипіну.

Підсумовуючи антиішемічну дію фелодипіну та амлодипіну за даними 24-х годинного холтерівського моніторування ЕКГ , виявлено ефективність монотерапії обома середниками у хворих на ІХС з АГ. Проте антиішемічний вплив амлодипіну був більш сприятливим, про що свідчить суттєвіше зменшення кількості ТІЕ у хво-рих лікованих амлодипіном (на 46,9%) проти 37,0% в групі з фелодипіном.Таку ж тенденцію виявлено стосовно сумарної тривалості ішемії та тривалості епізоду іше-мії.Амлодипін також вірогідно зменшував амплітуду зміщення сегменту ST (на 17,4%) та площу ішемізованого міокарда. При значному зменшенні ішемічної актив-ності, зв’язаної з больовим синдромом (рис.) як фелодипіном ( на 53,2%) так і амлодипіном (на 62,8%), останній виявив менше, але вірогідне ( на 36,4%) зниження кількості безбольових ішемічних епізодів, тоді як фелодипін не виявив суттєвої активності стосовно ББІМ, а деякі показники на фоні терапії навіть зростали.

Власні результати узгоджуються з даними отриманими в ході багатоцентрових досліджень CAPE i CASIS. Особливості впливу фелодипіну та амлодипіну на больові та безбольові епізоди ішемічної активності мають надзвичайно важливе практичне значення з огляду на високу розповсюдженість ББІМ серед пацієнтів з ІХС та доведений факт , що близько половини таких хворих помирає раптово [ Moreno R., et al., 2000].

За результатами добового моніторування АТ у пацієнтів з ІХС та супутньою АГ, яким протягом 3-х тижнів призначали амлодипін та фелодипін, зазначимо, що антигіпертензивна дія фелодипіну була більш вираженою. Зокрема. при застосу-ванні фелодипіну середньодобовий САТ вірогідно знижувався на (30,03±1,05) мм рт.ст., що складало 19% від вихідного рівня, проти (24,62±1,11) мм рт.ст. (15,2%) - при призначенні амлодипіну. Середньодобовий ДАТ був нижчим на (16,40±1,12) мм рт.ст. - 17,6% - при лікуванні фелодипіном, та на (12,05±0,82) мм рт.ст або 12,1% під впливом амлодипіну (p<0,001 для обох препаратів). Аналогічною була динаміка пульсового та середнього АТ. При цьому фелодипін призводив до зростання ЧСС на 12,8% - з (61,99±2,33) уд/хв до (69,95±2,07) уд/хв (p<0,05), тоді як амлодипін, не справляв суттєвого впливу на частоту серцевих скорочень (p>0,5).

Під впливом обох препаратів вірогідно зменшувалось навантаження артері-альним тиском, причому це зменшення при застосуванні фелодипіну було суттє-вішим, особливо стосовно діастолічного АТ. Так, при лікуванні фелодипіном індекс часу САТ зменшувався з (80,12±5,52)% до (34,90±5,26)% або на 56,4%, проти (84,78±5,53)% та (54,66±6,46)%, або на 35,5% - при призначенні амлодипіну, а індекс часу ДАТ був меншим відповідно на 71% та 39,4%. Фелодипін та амлодипін істотно зменшуавли індекси площі САТ та ДАТ, дія фелодипіну, як і в поперед-ньому випадку, була більш вираженою. Динаміка показників навантаження тиском свідчить про здатність обох препаратів ефективно зменшувати післянавантаження на серце, що є особливо важливим при лікуванні пацієнтів з ІХС. Вказана перевага антигіпертензивного потенціалу фелодипіну та його вплив на ЧСС очевидно зумовлені тим, що препарат належить до найбільш активних судинноселективних серед відомих блокаторів кальцієвих каналів [Little W.C., Cheng C-P., Elvelin L. et al.,1995]. Поряд з цим, якість терапії АГ була вищою у хворих, котрим призначався амлодипін. Препарат, володіючи ефективною м’якою гіпотензивною дією, вірогідно зменшував варіабельність АТ, тоді як при 3-х тижневій терапії фелодипіном змен-шення варіабельності АТ не досягнуто. Зокрема, стандартне відхилення САТ до лікування становило (15,15±0,93) мм рт.ст., а після лікування фелодипіном – (14,02±0,75) мм рт.ст. (p>0,1). Практично не змінилися стандартні відхилення ДАТ, ПАТ, АТсер. В свою чергу амлодипін вірогідно зменшував стандарне відхилення САТ і ДАТ (p<0,05 та p<0,01, відповідно), а також ПАТ (p<0,02) та АТсер. (p<0,05), не впливаючи, на відміну від фелодипіну, на варіабельність ЧСС (p>0,1).

Для ефективної корекції артеріальної гіпертензії надзвичайно важливим є досягнення фізіологічного балансу між рівнями АТ в денний та нічний періоди, цифрове вираження якого має назву добовий індекс і при добовому моніторуванні визначається для САТ, ДАТ та АТсереднього. Нам не вдалося виявити позитивної динаміки добових індексів САТ, ДАТ чи АТсер. під впливом фелодипіну (p>0,5). Напротивагу цьому в групі хворих, лікованих амлодипіном отримано позитивне зростання добового індексу САТ, ДАТ та АТсер відповідно з (6,30±0,73) % до (9,77±0,79) % (p<0,02), з (8,03±0,62) % до (10,41±0,60) % (p<0,05), та з (7,91±0,65) % до (10,35±0,59)% (p<0,05). В результаті 3-х тижневого курсу лікування фелодипіном найбільш сприятливий тип добового розподілу АТ ( так званий тип – “dipper”) зареєстровано у 9-ти осіб (47%), проти 6-ти (32%) – до лікування. Після викори-стання амлодипіну тип “dipper” виявлено у 14-ти пацієнтів (70 %), що вдвічі перевищувало вихідні дані.

Зменшення варіабельності та покращення добового профілю АТ є надзвичайно важливим засобом зменшення важкості ураження органів-“мішеней” при тривалій терапії, що є вагомою запорукою успішного лікування хворих із поєднаним проті-канням ІХС та АГ. Такий ефект амлодипіну може бути обумовлений його особли-вими фармакокінетичними характеристиками. Зокрема, тривалим періодом напів-виведення (35-50год), поступовим зростанням концентрації препарату в плазмі крові, високою біодоступністю та великим об’ємом розподілу в тканинах. Більше того, амлодипін не здатний активувати симпатичну частину вегетативної нервової системи [Burges R.A., 1992; Бобров В.О., Жарінов О.Й., 1997], що властива іншим препаратам цієї групи [Marwick C 1996].

Нами вивчався також вплив фелодипіну та амлодипіну на циркадні ритми АТ та ішемії ( за результатами 24-х годинного моніторування АТ та ЕКГ). Виявлено, що обидва препарати ефективно зменшують вечірні піки підвищення САТ. Фелодипін не впливає на ранкове підвищення САТ, а амлодипін зменшує його. Обидва препа-рати не впливали на добові коливання ДАТ.Виявлено також, що фелодипін та амло-дипін зменшують “ішемію другої половини дня”. Фелодипін не впливає на ранкове підвищення ішемічної активності. Амлодипін зменшує кількість транзиторних іше-мічних епізодів вранці, зберігаючи при цьому індивідуальний циркадний ритм ішемії.

Крім того, нами виявлено спорідненість циркадних прoфілів АТ та ішемії міокарда із співпадінням іх піків.

Аналіз об’ємних та метричних показників ЛШ (за даними ЕХО-КС) в процесі 3-тижневого лікування виявив, що дія фелодипіну на внутрісенцеву гемодинаміку у хворих на ІХС із супутньою АГ