АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

Вавринчук Вадим Володимирович

УДК: 616.12 – 008.4 – 08: 615.27.22 – 084

ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ВПЛИВУ МЕТОПРОЛОЛУ, БІСОПРОЛОЛУ ТА КАРВЕДІЛОЛУ НА КЛІНІЧНИЙ СТАТУС ТА ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН МІОКАРДА У ХВОРИХ НА

ХРОНІЧНУ СЕРЦЕВУ НЕДОСТАТНІСТЬ

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Вінницькому державному медичному університеті

ім. М.І. Пирогова, МОЗ України.

Науковий керівник: | Доктор медичних наук, професор

Сєркова Валентина Костянтинівна,

Вінницький державний медичний університет

ім. М.І. Пирогова МОЗ України

Завідувач кафедри факультетської терапії.

Офіційні опоненти: |

Доктор медичних наук, професор

Воронков Леонід Георгійович,

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска

АМН України (м. Київ), завідуючий відділу серцевої недостатності.

Доктор медичних наук, професор

Лизогуб Віктор Григорович,

Національний медичний університет ім.

О.О. Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедрою факультетської терапії №2.

Провідна установа: |

Дніпропетровська державна медична

академія МОЗ України, кафедра факультетської

терапії та ендокринології, м. Дніпропетровськ.

Захист дисертації відбудеться 28 листопада 2001 р. о 13.30

годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01. при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий 28 жовтня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За останнє десятиріччя концептуальна модель серцевої недостатності (СН) набула значних змін. У теперішній час СН розглядається як синдром, що розвивається внаслідок патологічних змін у серці, порушень нейроендокринної регуляції та представляє собою комплекс циркуляторних реакцій, обумовлених систолічною та діастолічною кардіальною дисфункцією.

Сучасні принципи терапії СН базуються на впливі на патофізіологічні механізми її розвитку, що обумовило використання з цією метою препаратів, які знижують активність ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпато-адреналової системи. Проведені у 80-90-х роках багатоцентрові плацебо-контрольовані дослідження (MDC, Merit HF, CIBIS, CIBIS II, US Carvedilol Programme, COPERNICUS) продемонстрували, що застосування деяких -адреноблокаторів (-АБ), перш за все метопрололу, бісопрололу та карведілолу, сприяло зниженню загальної смертності та смертності від серцево-судинних захворювань, а також зменшенню частоти госпіталізації та збільшенню тривалості життя хворих із хронічною серцевою недостатністю. R. Doughty та співавтори (1997), проаналізувавши результати 24 рандомізованих досліджень 3141 хворого на ХСН, засвідчили, що використання -АБ дозволяє достовірно знизити смертність в середньому на 31%, причому найбільш ефективним виявився карведілол, який сприяв зниженню смертності в середньому на 49%. Позитивна дія -блокаторів спостерігалась при довготривалому їх застосуванні (не менше 3-х місяців). При короткотривалому застосуванні -АБ були отримані неоднозначні результати.

Суперечливі результати були отримані і щодо позитивного впливу -блокаторів на клінічний стан у хворих на ХСН різного генезу. Зокрема, дослідження MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy) та CIBIS І (Cardiac Insufficiеncy Bisoprolol Study) показали, що 1-селективні блокатори метопролол та бісопролол певною мірою уповільнюють прогресування ХСН, але тільки у хворих на ДКМП. В дослідженні US Carvedilol Heart Failure Study не було виявлено розбіжностей у впливі карведілолу на стан хворих з ІІ-ІV ФК ХСН, обумовленої ІХС та ДКМП. Дослідження COPERNICUS (2000 р.) переконливо продемонструвало ефект -адреноблокади під впливом карведілолу у хворих з важкою СН (IV ФК по NYHA). Карведілол знижував на 35% ризик загальної смертності в порівнянні до плацебо, в тому числі і у підгрупі хворих дуже високого ризику. Результати інших досліджень (PRECISE, MOCHA) також свідчать про зниження смертності та зменшення необхідності повторної госпіталізації хворих з ХСН ІІ-ІV ФК під впливом карведілолу, однак питання про ефективність препарату в залежності від етіології процесу в цих дослідженнях залишалося відкритим.

Прогресування ХСН в значній мірі визначається погіршенням функціонального стану міокарда. На даний час є дані за збільшення ФВ ЛШ під впливом метопрололу (MDC), бісопрололу (CIBIS), карведілолу (US Carvedilol), однак дані за вплив -АБ на розміри ЛШ суперечливі. Не вивчено вплив -АБ на стан діастолічної функції ЛШ. В більшості досліджень ефективність -АБ вивчалась у хворих з фракцією викиду <40%, залишається недостатньо вивченим питання про доцільність застосування -АБ при відносно збереженій систолічній функції лівого шлуночка з більш високою фракцією викиду (40-50%). Цікавим є питання про співставлення впливу на функціональний стан міокарда -АБ з різним ступенем кардіоселективності (метопролола та бісопролола) і препарату з 1-, 2- та -блокуючими властивостями – карведілолу та визначення залежності цього впливу від етіології ХСН, ступеня її виразності, дози -блокаторів та тривалості їх застосування. Тому вирішення цих питань є актуальним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота є фрагментом наукової теми “Оцінка гемодинамічних, імунологічних та біохімічних порушень та розробка методів їх корекції у хворих із серцево-судинною патологією” (№ держреєстрації 0198 V002706), що розробляється на кафедрі факультетської терапії Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова, і пошукувач є співвиконавцем цієї теми.

Мета дослідження. На підставі порівняльного аналізу впливу -адреноблокаторів з різними фармакологічними властивостями (метопролол, бісопролол, карведілол) на клінічний стан, показники ремоделювання, систолічну та діастолічну функцію лівого шлуночка у хворих з серцевою недостатністю, в залежності від ступеня її виразності та причини виникнення, розробити покази до диференційованого призначення цих -адреноблокаторів.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

Об’єкт дослідження – -адреноблокатори у лікуванні хронічної серцевої недостатності.

Предмет дослідження – вплив -адреноблокаторів з різними фармакологічними властивостями на показники ремоделювання лівого шлуночка у хворих з хронічною серцевою недостатністю, обумовленою ішемічною хворобою серця та дилятаційною кардіоміопатією.

Методи дослідження. Ретельне клінічне обстеження, ехокардіографічне і доплерехокардіографічне дослідження для оцінки показників ремоделювання лівого шлуночка та характеристики його систолічної та діастолічної функції; хворим на ІХС для верифікації діагнозу проводилось добове моніторування ЕКГ.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведена порівняльна оцінка впливу -адреноблокаторів з різними фармакологічними властивостями (М, Б, К) на діастолічну функцію лівого шлуночка у хворих з хронічною серцевою недостатністю.

Досліджено вплив 1-селективних адреноблокаторів (метопролола та бісопролола) та неселективного -адреноблокатора з -блокуючими властивостями карведилола на показники ремоделювання та функціональний стан лівого шлуночка у хворих з ХСН в залежності від причини її виникнення.

Доведено доцільність використання -адреноблокаторів (М, Б, К) у лікуванні хворих з помірно зниженою фракцією викиду (40-50%).

Виявлені переваги карведілолу в порівнянні з кардіоселективними -адреноблокаторами (М, Б) у впливі на параметри систолічної та діастолічної функції лівого шлуночка та процеси дезадаптивного ремоделювання серця у хворих з серцевою недостатністю різного генезу.

Практичне значення одержаних результатів. На грунті вивчення гемодинамічних показників до початку лікування та після короткотривалого (4 тижневого) лікування у стаціонарі запропоновані критерії очікуваної ефективності включення -адреноблокаторів (М, Б, К) в тривалу терапію ХСН.

Встановлена більш виражена клінічна та гемодинамічна ефективність карведілолу у хворих на ІХС, що дає можливість диференційного підходу до призначення -адреноблокаторів у комплексній терапії хворих з ХСН різного генезу.

Запропонована методика прискореного титрування доз -адреноблокаторів (М, Б, К) у хворих з ХСН з помірно зниженою систолічною функцією лівого шлуночка з перевагою діастолічної дисфункції.

Впровадження результатів дослідження. Результати досліджень використовуються у навчального процесі Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова на кафедрі факультетської терапії, впроваджені в практику роботи кардіологічних відділеннях Вінницької обласної та Хмельницької міської лікарень, що підтверджено актами про впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведений патентно-інформаційний пошук, визначені мета і завдання дослідження, опрацьована методика ехокардіографії та доплерехокардіографії, згідно з якими особисто виконано клінічне дослідження. Проведено підбір тематичних хворих, їх клінічне, та інструментальне (ехокардіографічне, доплерехокардіографічне) обстеження, здійснена статистична обробка одержаних даних та проаналізовано результати дослідження, сформульовані висновки та практичні рекомендації, оформлена дисертаційна робота. Результати роботи викладені здобувачем у статтях, матеріалах конференцій та доповідях, забезпечено впровадження практичних рекомендацій в медичну практику.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на наукових конференціях молодих вчених Вінницького державного медичного університету (Вінниця, 1999 рік), на республіканській науково-практичній конференції молодих вчених “Достижения и перспективы развития терапии в канун ХХI века”, присвяченій проблемам лікування серцевої недостатності (Харків, 2000 рік), на VI конгресі кардіологів України (Київ, 2000 рік) та на спільному засіданні кафедр факультетської терапії, пропедевтики внутрішніх хвороб, госпітальної терапії №1 і №2, поліклінічної терапії та фармакології Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова та колективу лікарів кардіологічного відділення Вінницької обласної лікарні ім. М.І. Пирогова.

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 10 наукових праць, в тому числі 5 статей в фахових журналах, включених до переліку видань, визнаних ВАК України, одна в збірнику наукових праць, 4 – в матеріалах наукових конгресів та конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Обсяг дисертації складає 179 сторінок машинописного тексту. Дисертація ілюстрована 41 таблицею та 22 рисунками, що займають 42 повні сторінки. Складається зі вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали та методи”, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури, що містить 48 джерел кирилицею та 162 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи досліджень. Об’єктом дослідження були 159 чоловік з ХСН І-IV ФК, в яких серцева недостатність виникла на грунті дилятаційної або ішемічної кардіоміопатії. Критеріями включення пацієнтів в дослідження були: наявність явищ хронічної СН та зниження скоротливості міокарду за даними ехокардіографії.

Критеріями невключення в дослідження були: наявність інфаркту міокарда давністю менш ніж півроку, гемодинамічно значущих вад серця, активного запального захворювання, гострого порушення кровообігу мозку (менш ніж піврічної давності), системної артеріальної гіпертензії середнього та важкого ступеня (систолічний АТ > 160 мм рт. ст., діастолічний АТ > 105 мм рт ст ), синдрому слабкості синусового вузла чи AV-блокади II-III ступеню, синусової брадікардії, вираженої патології з боку легень, нирок, печінки, декомпенсованого цукрового діабету.

Для всебічної оцінки дії препаратів було використано: клінічну оцінку динаміки стану хворого та функціонального класу ХСН; ехокардіографічне дослідження в М- та В-режимах для оцінки стану внутрішньосерцевої і периферичної гемодинаміки та структурних показників міокарду лівого шлуночку; доплерехокардіографію для визначення діастолічної функції ЛШ.

Ретельне клінічне обстеження включало оцінку загального стану, задишки, виразності застійних явищ, переносимості фізичних навантажень, динаміки ЧСС та АТ, вимірювання діурезу. Всім хворим проводилась реєстрація ЕКГ в 12-ти стандартних відведеннях та рентгенографія грудної порожнини. Проводився контроль за біохімічними показниками крові: вміст електролітів, креатинину, сечовини плазми, рівня загального білка. Оцінювалась динаміка ФК ХСН.

Хворим на стабільну та прогресуючу стенокардію для верифікації діагнозу ІХС проводилось добове моніторування ЕКГ.

Ехокардіографічне дослідження проводилось по стандартній методиці на апараті SIM 7000 “Challenge” датчиком 3,0 мГц.

Визначались товщина міжшлуночкової перетинки (ТМШП), товщина задньої стінки лівого шлуночка (ТЗСЛШ) в систолу та діастолу; кінцевий систолічний та діастолічний розміри лівого шлуночка (КДР та КСР ЛШ); кінцевий систолічний та діастолічний об'єми лівого шлуночка (КСО та КДО ЛШ) за формулою L. Teicholtz., а також розрахункові показники систолічної функції ЛШ та ремоделювання серцевого м’язу (ударний об’єм, фракція викиду, індекси КДО, КСО та індекс маси міокарда ЛШ, загальний судинний опір, внутрішньоміокардіальна напруга) за відповідними формулами.

Для визначення діастолічної функції ЛШ оцінювали динаміку найбільш чутливих її показників (Алёхин М.Н. и соавт., 1997): час ізоволюметричного розслаблення ЛШ (IVRT); співвідношення максимальних швидкостей раннього (пік Е) та пізнього (пік А) наповнення лівого шлуночка - Е/А; час уповільнення потоку раннього наповнення ЛШ (DT Е); фракція передсердного заповнення (Sa/Sе).

В залежності від характеристик цих показників ТМК хворого відносили до одного з трьох типів наповнення ЛШ: нормального, “гіпертрофічного”, характерного для зниженої релаксації ЛШ при нормальному тиску в лівому передсерді; “псевдонормального”, характерного для підвищених як тиску в ЛП, так і діастолічної жорсткості ЛШ. Типи відображають стадійність діастолічних порушень при прогресуванні ХСН.

Для порівняльної оцінки клініко-гемодинамічних ефектів застосування різних -блокаторів (метопрололу, бісопрололу та карведілолу) у комплексі з традиційною терапією ХСН було виділено групу контролю, пацієнти якої отримували тільки традиційну терапію – її склали 39 хворих. Інші 120 пацієнтів в результаті рандомізації були розподілені на 3 групи. Усі хворі отримували стандартизовану терапію ХСН – інгібітори АПФ, діуретики. Як додаток до традиційної терапії, пацієнти 1-ої групи приймали метопролол, 2-ої – бісопролол, 3-ої – карведілол.

Дозу -блокаторів підбирали індивідуально, методом титрування, починаючи з мінімальних доз. Для хворих з ФВ ЛШ <40% початкова доза метопрололу, згідно з рекомендаціями MCD trial, складала 5 мг/добу, протягом 3-х тижнів її збільшували до 40 мг. Цільової дози 100 мг/добу досягали в амбулаторних умовах протяом 6-ти тижнів. Подальше збільшення дози було неможливим через виражене зниження АТ, особливо у хворих на ДКМП.

Початкова доза бісопрололу дорівнювала 1,25 мг/добу, протягом 4-х тижнів дозу збільшували до 5 мг, і подальше лікування протягом наступного місяця проводили саме цими дозами препарату. Цільова доза до 12 тижня склала 10 мг/добу.

Початкова доза карведілолу – 3,125 мг/добу, цільова доза, яка досягалась до 7 тижня, склала 50 мг/добу. Отже, до кінця стаціонарного лікування хворих із ХСН середня доза метопрололу склала 34,4 мг, бісопрололу – 4,8 мг, карведілолу – 32,6 мг.

У хворих з початковими проявами ХСН (ФВ – 40-50%) використовували методику прискореного титрування, збільшуючи дозу кожні 4-5 днів до вказаних вище цільових доз, що рекомендовані Європейським кардіологічним товариством (1997). В період спостереження доза інгібітора АПФ еналапріла не змінювалась. Побічні явища у вигляді вираженої брадікардії, порушення A-V-провідності, значного зниження АТ у групі хворих з помірно зниженою ФВ були незначними, зустрічались в поодиноких випадках і не потребували відміни препаратів.

Дослідження проводилось до лікування і в динаміці через 4 тижні та 3 місяці лікування на базі кардіологічного відділення Вінницької обласної лікарні імені М. І. Пирогова.

До кінця періоду 12-тижневого спостереження середня доза метопрололу складала 76,89,5 мг, бісопрололу – 7,81,24 мг, карведілолу – 41,07,6 мг.

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою комп’ютерної програми STATISTICA 5,0 з використанням параметричних та непараметричних методів варіаційної статистики. Достовірність різниці отриманих даних протягом лікування оцінювали за допомогою критерію Ст’юденту та парного Т-тесту. За достовірну приймали різницю при р<0,05.

Результати дослідження. Порівняльний аналіз впливу різних варіантів лікування на клінічний перебіг ХСН показав, що, завдяки режиму титрування дози, негативних ефектів -блокаторів, пов’язаних з їх від’ємною інотропною дією, вдалось запобігти. Більш того, вже після місяця призначення були констатовані достовірні позитивні зміни клінічного стану хворих, які знайшли своє відображення в зменшенні задишки, набряків, розмірів печінки, виразності венозного застою в легенях та в зниженні кількості вживаного діуретика, що призвело до позитивної динаміки функціонального класу ХСН. Однак, на першому етапі спостереження ці позитивні зміни клінічного перебігу серцевої недостатності в порівнянні з групою контролю достовірно відбувались лише у хворих, що приймали карведілол (середній ФК ХСН у групі хворих, що отримували карведілол зменшився на 41,3% тоді, як у групі контролю на 28,4%), під впливом селективних -блокаторів метопрололу та бісопрололу в змінах ФК ХСН достовірності не було.

На другому (амбулаторному) етапі спостереження більш позитивна різниця впливу 1-блокаторів на клінічний перебіг ХСН набула достовірності по відношенню до групи контролю, а ступінь зменшення ФК у хворих, що приймали карведілол (59,7%), був достовірно більшим не тільки по відношенню до групи контролю, а і до селективних -блокаторів.

Таким чином, тривале лікування хворих на ХСН за допомогою діуретика, інгібітора АПФ та нітратів призводить до покращання клінічного статусу хворих на серцеву недостатність, переважно на першому (стаціонарному) етапі лікування, в подальшому позитивна динаміка клінічного перебігу СН у цих хворих уповільнюється. Приєднання до стандартної терапії метопрололу чи бісопрололу в більшості випадків не викликає посилення симптомів ХСН, якщо 1-блокатори на етапі стаціонарного та амбулаторного призначаються в режимі титрування дози, а наприкінці 3-х місяців спостереження навіть обумовлює достовірно більш позитивний вплив на ФК ХСН у цих хворих. Карведілол в поєднанні зі стандартною терапією достовірно більш позитивно впливає на перебіг серцевої недостатності вже після першого місяця його призначення в порівнянні як зі стандартною терапією, так і з іншими -блокаторами, що досліджувались.

Аналіз результатів різних варіантів лікування хворих на серцеву недостатність показав, що достовірного зниження ЧСС в жодній групі спостереження в порівнянні з початком лікування не відбувалось. Але в порівнянні зі змінами ЧСС, які виникали під впливом традиційної терапії, у групах хворих, що отримували -блокатори, ступінь зниження ЧСС достовірно відрізнявся на користь останніх. Достовірний від’ємний хронотропний ефект подібних доз метопрололу та карведілолу відмічали Беленков Ю.Н., (1996) та Ольбинская Л.И. (1999), відповідно.

Відомо, що саме синусова тахікардія, яка призводить до різкого підвищення потреби серця в кисні, є одним з головних факторів перевантаження серцевого м’яза при декомпенсації. Тому зменшення ЧСС під впливом -блокаторів є важливим компонентом їх дії. Завдяки саме від’ємній хронотропній дії -блокаторів, знижується потреба міокарда в кисні, що на тлі посилення коронарного кровотоку (блокада -рецепторів зменшує вираженість негативних ефектів, пов’язаних з тривалою підвищеною концентрацією катехоламінів, в тому числі і на коронарні артерії) призводить до покращання перфузії міокарда, сприяючи при цьому виходу частини кардіоміоцитів із стану гібернації. Сприятливий вплив від’ємного хронотропного ефекту -блокаторів при ХСН був показаний в роботі Н.Just (1996), і пов’язаний він з тим, що у здорових людей збільшення ЧСС супроводжується збільшенням скоротності міокарда – феномен Bowditch-Treppe. При ХСН в міокарді відбуваються фенотипічні зміни, які викликають зниження активності ензимів, регулюючих гомеостаз кальцію, в результаті чого зменшується діастолічний захват Са2+ в саркоплазматичному ретикулумі із зменшенням звільнення кальцію в період наступної систоли, що призводить до зменшення скоротливості міокарду. Подовжуючи тривалість діастоли, -блокатори збільшують захват Са2+, що може нівелювати від’ємний інотропний ефект -блокаторів вже на початку їх призначення у хворих на ХСН.

В нашому дослідженні АТ знижувався достовірно у хворих, що приймали -блокатор (середній АТ знижувався на 8,6%, (р<0,05) у групі метопрололу, на 8,2% (р<0,05) – у групі бісопрололу та на 12,3% (р<0,05) – у групі карведилолу), але різкого падіння тиску вдалось уникнути завдяки помірному режиму титрування препарату. Дещо по-різному на лікування різними адреноблокаторами реагували показники артеріального тиску: у пацієнтів, що приймали селективні -блокатори, більш суттєво, ніж в контрольній групі, знижувався систолічний артеріальний тиск; у хворих, що лікувались карведілолом, – діастолічний, завдяки наявності -блокуючих властивостей. Причому, якщо за впливом на цифри АТс -блокатори особливо не різнились, то АТд карведілол знижував більш суттєво, що призвело до різниці в дії на показники АТсер на користь карведілолу.

Відомо, що у хворих на ХСН периферичний судинний опір є підвищеним, що складає додаткову несприятливу дію на первинно ушкоджений міокард лівого шлуночка, тому більш суттєвий позитивний вплив карведілолу на гемодинамічні показники з відповідно більш значним покращанням систолічної функції в великій мірі обумовлений зниженням перед- та післянавантаження за рахунок блокади 1-адренорецепторів (Gilbert E.M. et al, 1996; Bristow M.R., 1996).

Аналіз впливу різних варіантів лікування на показники систолічної функції лівого шлуночка показав, що під впливом традиційного стандартизованого лікування протягом трьох місяців відбувається деяке покращання об’ємних показників ЛШ (переважно КСО), що обумовлює зростання ФВ ЛШ наприкінці спостереження на 9,61,2%. Позитивні зміни показників систолічної функції у цих хворих відбувались насамперед переважно на першому (стаціонарному) етапі спостереження, в подальшому темпи покращання уповільнювались, а в деяких пацієнтів ці показники навіть повертались до початкових. Приєднання до традиційної терапії селективного -блокатора (метопрололу або бісопрололу) призводило до більш суттєвого зниження КСО, ніж КДО, що обумовило наявність достовірної позитивної динаміки фракції викиду у цих хворих вже після місяця спостереження. Причому після другого етапу спостереження ФВ ЛШ в групі метопрололу та бісопрололу була вже достовірно вищою, ніж у хворих, що лікувались традиційно (14,51,1% - приріст ФВ у групі метопрололу та 15,51,1% - у групі бісопрололу після 3-х місяців спостереження). Додаткові позитивні (-блокувальні та антиоксидантні) властивості карведілолу призвели до більш відчутного позитивного впливу на функціональні об’єми лівого шлуночка у цих хворих, і, хоча різниця в змінах об’ємних показників лівого шлуночка за чотири тижні лікування не виявилась достовірною в жодній з груп спостереження, тенденція до зменшення КДО, а особливо КСО, у хворих, що приймали карведілол, була більш відчутною. Це призводило до більш достовірного покращання систолічної функції лівого шлуночка під впливом карведілолу, ніж у пацієнтів контрольної групи – збільшення ФВ на 12,31,2% проти 8,51,3% (р<0,05) вже після короткочасного терміну лікування, а наприкінці 3-х місячного спостереження і лікування фракція викиду лівого шлуночку збільшувалась на 22,41,2%, в порівнянні з 9,61,2% у групі контролю.

Порівняльний аналіз динаміки систолічної функції у хворих на ХСН різного генезу показав, що під впливом селективної -блокади після першого місяця лікування зниження КСО було більш суттєве у хворих на ДКМП і менш суттєве у пацієнтів з ішемічною етіологією ХСН в порівнянні з відповідними підгрупами контрольної групи. Цей факт обумовив різницю в прирості ФВ у підгрупах. Фракція викиду ЛШ під впливом метопрололу та бісопрололу зростала більш суттєво, ніж у контрольній групі хворих на ДКМП, і менш суттєво у пацієнтів на ХСН внаслідок ІХС, хоча ці відмінності не носили достовірного характеру. Подібна відсутність достовірності змін ФВ у хворих на ХСН різної етіології під впливом метопрололу спостерігалась іншими науковцями (Воронков Л.Г., 1997; Корж А.Н., 1998).

Між -блокаторами після короткочасного терміну лікування у впливі на насосну функцію серця у хворих на ДКМП і в групах загалом достовірної різниці виявлено теж не було, а у пацієнтів на ІХС, що приймали карведілол, вже після першого місяця спостереження фракція викиду зростала більш суттєво (на 13,01,4% під впливом карведілолу та на 8,71,3% у групі контролю). Цей факт переваги карведілолу над селективними -блокаторами вже після першого місяця порівняльного спостереження саме у хворих на ІХС може бути обумовлений тим, що, по-перше, завдяки антиоксидантній та антипролиферативній активності в мембранах клітин міокарда карведілол уповільнює ліпідну пероксидацію (факт підтверджений в експериментах in vivo) (Lahiri A., 1996), та інгібірує вивільнення супероксидних радикалів із активізованих нейтрофілів, що дозволяє знизити ступінь ураження міокарда і апоптозу, в розвитку яких вільні радикали відіграють значну роль (Packer M., 1993; Colucci W.S., 1996). По-друге, більша ефективність карведілолу у хворих на ІХС обумовлена сприятливим впливом карведілолу на метаболізм ліпідів крові, що проявляється в зниженні рівня загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності та тригліцеридів і підвищенні вмісту ліпопротеїдів високої щільності, що є особливо цінним для хворих на ІХС (Сєркова В.К. та співавт., 2000; Sponer G., 1998). По-третє, під впливом карведілолу (завдяки антиоксидантним його властивостям) відбувається уповільнення процесу виникнення толерантності до нітропрепаратів (Watanabe H., 1998).

Цікавим видається той факт, що на другому (амбулаторному) етапі спостереження як у хворих, що лікувались традиційно, так і у пацієнтів, що отримували -блокатори, темпи покращання систолічної функції дещо уповільнювались. Це може бути обумовлене негативними особливостями лікування хворих на дому (недотримання відповідного до ступеня важкості ХСН режиму фізичних навантажень, водно-сольового режиму). Тому на другому етапі лікування в усіх 4-х групах динаміка щодо зниження кінцевих об’ємів продовжувалась, але вже повільнішими темпами, причому і КСО, і КДО змінювались приблизно однаково, як під впливом 1-селективних адреноблокаторів, так і традиційної терапії. Але переважне зменшення систолічного об’єму і менш суттєве діастолічного, яке відбувалось під впливом тривалої селективної 1-адреноблокади, призводило до більш суттєвого збільшення фракції викиду у хворих, що приймали метопролол та бісопролол, ніж у пацієнтів контрольної групи (на 4,9% та 5,9% відповідно). Позитивна дія метопрололу у цьому напрямку є довготривалим процесом і пов’язана з моделюючою дією селективної 1-адреноблокади на -адренорецепторний апарат серця. Як показано в експерименті (Waasgein F. et al, 1989; Bristow W.R. et al, 1993), -адреноблокада (тривалістю не менше 2-3 місяців) призводить до поступового відновлення зменшеної кількості -адренорецепторів в серцевому м’язі людини, викликаючи ефект “up regulation”, зворотний ефекту “down regulation”, та до відновлення порушеного зв’язку між -рецепторами та аденілатциклазою, що проявляється у відновленні чутливості -адренорецепторів до ендогенної адренергічної стимуляції (Brodde O.E. et al, 1989; Waasgein F. et al, 1989; Jones C.R. et al, 1990; Bristow W.R. et al, 1993).

Під впливом карведілолу КДО, а особливо КСО, після 3-х місяців лікування набували більш значного покращання, як в порівнянні з групою контролю, так і з іншими -блокаторами, що досліджувались (різниця складала 3-5% для КДО і 6-12% для КСО). Така відчутна різниця в динаміці цих показників призводила до того, що ФВ ЛШ під впливом карведілолу збільшилась на 22,41,2%, під впливом метопрололу – на 14,51,1%, у групі бісопрололу – на 15,51,1%, а в групі контролю – лише на 9,61,2%. Таким чином, збільшення ФВ ЛШ під впливом карведілолу було достовірно суттєвішим, ніж в контрольній групі (р<0,001) та в порівнянні з селективними -блокаторами метопрололом і бісопрололом (р<0,05). Особливо відчутною ця перевага була у хворих, що страждали на ІХС. Під впливом карведілолу у цих пацієнтів відбувалось збільшення ФВ ЛШ на 23,01,3%, під впливом метопрололу – на 13,61,4%, у групі бісопрололу – на 14,61,4%, а в групі контролю – на 9,71,5%. Таким чином, у хворих на ішемічну ХСН карведілол викликав збільшення фракції викиду ЛШ достовірно суттєвіше, ніж у групі контролю (р<0,001) та в порівнянні з групами хворих, що на додаток до традиційної терапії ХСН отримували селективні 1-адреноблокатори метопролол або бісопролол (р<0,01).

Відчутний позитивний вплив карведілолу на показники скоротної функції серця може бути пов’язаний з -блокувальною його активністю, наслідком якої є зменшення післянавантаження на міокард і, як результат, покращання пропульсивної спроможності лівого шлуночка, що призводить до більш суттєвого, ніж під впливом традиційної терапії та інших -блокаторів, що досліджувались, зменшення розмірів та об’ємів лівого шлуночка. Цей факт обумовив перевагу карведілолу щодо впливу і на інші розрахункові параметри ремоделювання лівого шлуночка. Сприятливий вплив препарату на показники гемодинаміки у хворих на ХСН (зменшення тиску заповнення лівого шлуночка, збільшення серцевого викиду, зниження ЧСС та ЗСО) відмічався і в інших дослідженнях (Olsen S. et al, 1995; Colucci W.S., 1996; Gilbert E.M. et al, 1996; Bristow M.R. et al, 1996).

Достовірно більш суттєві, ніж в групі контролю, зміни показників ремоделювання серцевого м’яза під впливом тривалої селективної 1-адреноблокади відбувались лише у хворих на ІХС у відношенні динаміки індексу маси міокарда. Такі показники ремоделювання серцевого м’яза, як ІММ та ВМН, загалом у групах набували більш значного покращання під впливом 1-блокаторів, ніж без них, але достовірності цим розбіжностям бракувало навіть після 3-х місяців лікування. Цей факт може бути обумовлений тим, що, традиційна терапія як окремо, так і в поєднанні із 1-адреноблокаторами, викликає приблизно однакові зміни функціональних об’ємів серця.

Інша динаміка показників ремоделювання серцевого м’яза спостерігалась у хворих, що отримували карведілол. -блокада, яку чинить цей препарат, призводила до більш помітного зниження загального судинного тиску, післянавантаження на спровокований серцевий м’яз, а слідом і до достовірно більш суттєвої динаміки КСО та КДО. Як наслідок, відмічалась виражена позитивна динаміка ІММ та ВМН у хворих, що отримували карведілол вже після місяця лікування. В подальшому процеси зворотного ремоделювання серцевого м’яза набувають ще більш істотного розвитку.

Наприкінці 3-х місяців спостереження проводили порівняльну оцінку впливу різних -блокаторів на показники порушеної діастоли. Перед порівнянням характер порушень ТМК кожного хворого зі збереженим синусовим ритмом відносили до одного з наступних типів ТМК: “гіпертрофічного”, “псевдонормального” або до нормального, якщо характеристики трансмітрального кровотоку переважно не виходили за рамки вікової норми. Було отримано незаперечні дані про те, що усі три -блокатори, які досліджувались в даній роботі, більш суттєво та достовірно покращували показники порушеної діастоли, ніж це відбувалось у хворих, які лікувались без призначення -блокатора. Щодо різниці між досліджуваними -блокаторами, то достовірності їй бракувало у різних типах порушення діастоли – можливо, цьому завадили універсальні механізми дії -блокаторів на діастолічну функцію. Доказаним є той факт, що блокада міокардіальних -адренорецепторів зменшує виразність кардіотоксичних ефектів катехоламінів (Reichentbach D.D. et al, 1979; Vann D.L. et al, 1992), серед яких особливе місце займає перенавантаження кардіоміоцитів (Vann D.L. et al, 1992). Оскільки вага перенавантаження кардіоміоцитів кальцієм в діастолічній дисфункції серця при ХСН є доказаною (Brutsaert D.L., 1989; Sys S.U. et al, 1992), не можна виключати той факт, що покращання діастолічного розслаблення ЛШ, продемонстроване і в інших дослідженнях під впливом -блокаторів (Лопатин Ю.М. и соавт., 1994; Eicchorn E.J. et al, 1995; Heesch C.M. et al, 1995), є результатом опосередкованого сприятливого впливу останніх на обмін Са2+ в міокарді.

Проведена порівняльна оцінка ефективності лікування з включенням -АБ у хворих із різними ФК СН, незалежно від етіології процесу і призначуваного -АБ, показала, що в хворих із початковими проявами СН (ФК-1) зміни показників гемодинаміки після лікування з включенням -АБ як протягом 4-х тижнів, так і протягом 3-х місяців були несуттєвими, як у порівнянні з вихідними розмірами, так і в порівнянні з динамікою в групі традиційної терапії. Отже, додаткове до традиційної терапії (ІАПФ, діуретики) призначення -АБ у достатньому дозуванні (цільові дози були досягнуті в 8 із 11 чол.) при 1 ФК СН не справляло в наших спостереженнях додаткового позитивного гемодинамічного ефекту.

У хворих із IV ФК (22 чол.) короткочасне застосування селективних -АБ не сприяло поліпшенню середніх показників гемодинаміки, а в 1/3 хворих (7 чол.) навіть викликало незначне погіршення. Проте через 3 місяці лікування було відзначено помірне зменшення об’ємів серця: КДО і особливо КСО, збільшення ФВ ЛШ і тенденція до збільшення УІ. Ступінь поліпшення гемодинаміки був більшим, ніж у хворих аналогічного ступеню важкості в групі традиційної терапії. Регрес гіпертрофії ЛШ у цій групі до кінця 3-х місяців лікування був незначним. Показники діастолічної функції серця змінювалися у бік деякої нормалізації трансмітрального кровотоку, зменшення кількості хворих із “псевдонормальним” типом ТМК, незначного збільшення відношення Е/А за рахунок помірного збільшення швидкості раннього наповнення при збереженні ролі фази пізнього наповнення шлуночків. У зв'язку з низьким вихідним АТ і його подальшим зниженням у процесі лікування, а також зменшенням серцевого ритму цільова доза була досягнута в 4-х із 18 пацієнтів лише при прийомі карведілолу. Середні дози -АБ у хворих із IV ФК складали для метопрололу 72,55,6 мг, для бісопрололу - 6,640,58 мг, для карведілолу - 36,82,9 мг.

Найбільший позитивний клініко-гемодинамічний ефект -АБ мав місце у хворих із II і III ФК СН, у яких позитивні зміни мали місце вже після 4 тижнів лікування і збільшувалися до кінця 3 місяця.

У більшості спостережень: у 36 із 46 хворих СН із ФК -ІІ (78,3%) і в 29 із 40 хворих із ФК-ІІІ (72,5%) у процесі лікування були досягнуті цільові дози. Середні добові дози препаратів дорівнювали у хворих із ІІ ФК СН для метопрололу - 84,55,8 мг, бісопрололу - 8,71,1 мг, карведілолу - 44,42,8 мг, у хворих із ІІІ ФК - відповідно 81,54,9 мг, 8,10,9 мг і 41,93,4 мг. Під впливом 3-місячної терапії у хворих із ІІ та ІІІ ФК СН істотно зменшилися об’єми ЛШ (КСО і КДО), збільшилася ФВ ЛШ (на 18% та 21% відповідно), УІ, відзначалися помітні ознаки регресу гіпертрофії ЛШ і зниження ВМН.

У цих двох групах відзначалася і більш виражена динаміка діастолічної функції серця, що виражалося в тенденції до нормалізації ТМК, збільшенні швидкості раннього і зменшенні швидкості пізнього наповнення, збільшенні відношення Е/А, зменшенні тривалості IVRT. Отримані дані дають підставу зробити висновок про найбільшу доцільність і безпеку призначення -адреноблокаторів у хворих із ФК II-III CН.

Аналіз змін показників гемодинаміки у пацієнтів із СН у залежності від розміру ФВ ЛШ (із відносно збереженою систолічною функцією - ФВ - 40-50% - 78 чол. і зі зниженою систолічною функцією - ФВ ЛШ менше 40% - 81 чоловік) виявив при зіставленні даних до лікування і через 3 місяці лікування більший ступінь позитивної динаміки у хворих із зниженою систолічною функцією, ніж у хворих з відносно збереженою, що виражалося як у більшому ступені зниження об’ємів серця (для КСО: 21,7% проти 17,2%; для КДО: 13,7% проти 7,3% відповідно), приросту ФВ ЛШ (21,1% проти 13,7% відповідно), так і в поліпшенні показників, що характеризують процеси ремоделювання серця. У той же час не виявлено істотної різниці в змінах показників діастолічної функції ЛШ – ступінь поліпшення цих показників мало відрізнявся в обох порівнюваних групах.

Таким чином, проведене дослідження свідчить про те, що блокатори - адренорецепторів справляють найбільш виражений позитивний вплив на всі досліджувані гемодинамічні показники у хворих із ФВ ЛШ менше 40%, переважно з ІІ та ІІІ ФК СН, незалежно від її етіології. Проте використання в комплексній терапії карведілолу виявилося більш ефективним у хворих із СН, обумовленою ІХС, що свідчить про більш широкий вплив карведілолу на патогенетичні механізми основного захворювання. Вплив -блокаторів на діастолічну функцію ЛШ був приблизно однаковим в обох групах хворих.

Відсутність вираженого негативного впливу селективних -АБ на функцію ЛШ у хворих із IV ФК СН свідчить про те, що поступове поліпшення діастолічної функції, зниження ЧСС і кардіопротекторний ефект, що досягається при титруванні дози, компенсують властивий блокаторам -адренорецепторів негативний інотропний ефект.

Для виявлення предикторів ефективності тривалої терапії -адреноблокаторами був проаналізований комплекс клініко-інструментальних показників до лікування і їх динаміка через 4 тижні у групах з позитивним та негативним ефектом терапії. У комплекс дослідження включали вихідні параметри ЧСС та АТ, а також динаміку показників систолічної та діастолічної функції через 4 тижні лікування.

Математична обробка з використанням непараметричних критеріїв показала, що ефективність включення -адреноблокаторів в терапію хворих з ХСН була вищою у хворих з вихідними більш високими або нормальними цифрами ЧСС, з підвищеним або нормальним АТ, а також у пацієнтів з відсутністю негативної динаміки показників систолічної і діастолічної функції ЛШ після 4-х тижнів лікування. Деяку роль у прогнозуванні ефекту -адреноблокаторів відіграє етіологічний фактор – ефективність селективних -блокаторів метопролола і бісопролола, за нашими даними, є дещо більшою у хворих з ДКМП; ефективність карведілолу – у хворих на ІХС.

Таким чином, тривала контрольована традиційна терапія хворих на серцеву недостатність призводить до незначного покращання клінічного стану хворих, помірного збільшення скоротності лівого шлуночка, проте істотно не впливає на порушену діастолічну функцію лівого шлуночка і процеси дезадаптивного ремоделювання серця. Включення -блокаторів у комплексне лікування хворих з серцевою недостатністю впливає сприятливо на систолічну та діастолічну функцію лівого шлуночка та уповільнює прогресування дезадаптивного ремоделювання серця, переважно у хворих з ІІ-ІІІ ФК, помітно не впливаючи, в порівнянні з традиційною терапією, на хворих з початковими проявами ХСН.

Включення до традиційної терапії карведілолу – -блокатора з додатковими -блокувальними та антиоксидантними властивостями – обумовлює більш суттєву позитивну дію на клініко-гемодинамічні показники