ІНСТИТУТ МЕДИЦИНИ ПРАЦІ АМН УКРАЇНИ

ЯСТРУБ ТЕТЯНА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК: 613.6+615.9+632.95+616.5: 001.5

КРІЗЬШКІРНА ДІЯ В ГІГІЄНІЧНІЙ ОЦІНЦІ УМОВ ПРАЦІ ПРИ ЗАСТОСУВАННІ ПЕСТИЦИДІВ

14.02.01 – Гігієна

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті медицини праці АМН України.

Науковий керівник:

Доктор медичних наук, професор, академік НАН та АМН України, директор Інституту медицини праці АМН України Кундієв Юрій Ілліч.

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Цапко Валентин Григорович, Національний аграрний університет, завідуючий кафедрою охорони праці

Доктор медичних наук Сасінович Лариса Мусіївна, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, головний науковий співробітник

Провідна установа:

Інститут гігієни та медичної екології АМН України, Київ

Захист відбудеться 17.04.2001 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.554.01 в Інституті медицини праці АМН України (01033, м. Київ, вул. Саксаганського, 75).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту медицини праці АМН України.

Автореферат розісланий 16.03. 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

ст. науковий співробітник, к.м.н. Ковальова Г.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми.

При проведенні гігієнічних досліджень умов праці при застосуванні пестицидів виникає важливе питання кількісного визначення ступеню можливої небезпеки цих робіт. Незважаючи на добре розвинену науково-методичну базу вивчення поведінки пестицидів в об’єктах навколишнього середовища, великий досвід у вивченні умов праці та токсикології пестицидів, підходи до комплексної оцінки їх впливу на організм розроблені недостатньо. При відносній простоті методичних рішень щодо встановлення експозиційних рівнів при різних шляхах надходження до організму людини, великі труднощі виникають при визначенні кількості пестициду, яка формує так звану поглинену дозу. Особливо це стосується оцінки крізьшкірної дії пестицидів, оскільки, як відомо, потрапляння на шкіру і наступне всмоктування є одним із головних шляхів їх надходження до організму людини (Кундієв Ю.І., 1962, 1967, 1975, Каган Ю.С., 1977). В існуючих методичних вказівках з гігієнічної оцінки нових пестицидів рекомендації щодо вивчення цього питання практично відсутні. Лише в останні роки ці прогалини заповнюються шляхом використання різного типу розрахункових моделей оцінки ризику (Lundehn J.R., Westphal D., 1992; JMP, 1986; Сергеєв С.Г., 1998; Спыну Е.И, 1998; Методические рекомендации, Утв. 21.12.95. – М.:1995).

Різноманітність підходів до встановлення величини можливої несприятливої дії пестицидів неминуче призводить до неоднорідності результатів і можливих розбіжностей у їх інтерпретації. Крім того, самі моделі часто містять положення, які з наукової точки зору недостатньо обгрунтовані. При цьому найбільш складним та актуальним завданням є визначення кількості речовини, яка проникла в організм крізь шкіру, та прогнозування вірогідності її несприятливого впливу. Ось чому, на даний час виникла нагальна необхідність в обгрунтуванні та створенні інтегрального методичного підходу до оцінки ризику крізьшкірної дії пестицидів із врахуванням великого досвіду, накопиченого в профілактичній токсикології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дана робота є фрагментом двох планових науково – дослідних робіт (№ держреєстрації 0196U009098 та 0101U000546). Роботи виконувалися в лабораторії токсикології пестицидів та гігієни праці при їх застосуванні Інституту медицини праці АМН України.

Мета і завдання дослідження.

Метою роботи є наукове обгрунтування методичних підходів до оцінки ризику крізьшкірної дії пестицидів в гігієнічній оцінці умов праці при їх застосуванні.

Для здійснення поставленої мети вирішувалися наступні завдання:

1. На основі гігієнічних досліджень умов праці з пестицидами створити масив даних для подальшого використання в оцінці ризику їх небезпечної дії на організм працюючих.

2. Провести порівняння існуючих моделей оцінки ризику з визначенням їх концептуальних відмінностей та розробити підхід до інтегрованої кількісної оцінки ризику шкідливого впливу пестицидів при крізьшкірному надходженні.

3. На основі уявлень про механізм та кількісну оцінку проникнення хімічних речовин крізь шкіру експериментально обгрунтувати окремі положення методики визначення величини крізьшкірної поглиненої дози з подальшим їх використанням в оцінці реальних умов застосування пестицидів.

4. На основі результатів оцінки ступеню небезпеки пестицидів обгрунтувати диференційований підхід щодо застосування засобів індивідуального захисту.

Наукова новизна і теоретичне значення одержаних результатів.

Визначені особливості забруднення виробничого середовища в залежності від стадії технології застосування пестицидів та способу обробки; кількісно оцінено ризик можливого впливу пестицидів на працюючих.

З’ясовано внесок інгаляційного та крізьшкірного надходження пестицидів на робочих місцях до сумарного ступеню ризику їх несприятливої дії.

Надано порівняльну характеристику моделей оцінки ризику та визначено їх концептуальні відмінності.

Встановлено крізьшкірну поглинену дозу для деяких пестицидів з використанням дифузійної моделі проникнення крізь ізольовану шкіру щурів.

Проведено розрахунок значення фактору шкірної абсорбції на основі токсикометричних параметрів пестицидів з подальшим використанням отриманих результатів в оцінці ступеню ризику їх крізьшкірної дії.

Практичне значення роботи.

Обгрунтована можливість модифікації експозиційної моделі, яка дозволяє провести об’єктивну оцінку умов праці при роботах з пестицидами, визначити ризик шкідливої дії та обгрунтувати шляхи її зниження за допомогою засобів індивідуального захисту.

Результати роботи використані:

- при обгрунтуванні допустимих рівнів крізьшкірного впливу пестицидів на працюючих з використанням коефіцієнту шкірної абсорбції на рівні 0,4 для пестицидів II, III та IV класу небезпечності і на рівні 0,7 – для пестицидів I класу небезпечності за шкірно–резорбтивною токсичністю;

- при розробці і науковому обгрунтуванні гігієнічних нормативів і регламентів пестицидних препаратів “Адоніс, 40% к.е.”, “Базамід Гранулят”, “Еупарен М, 50% з.п.”, “Мерлін, 75% в.г.”, “Панч, 40% к.е.”, “Раундап сухий”, “Регент-25, 2,5% к.е.”, “Регент 300, 30% к.е.”, “Сумілекс, 50% з.п.”, “Танос, ВДГ (500 г/кг)”, “Фалькон 46% к.е.”, “Фюзілад, 15% к.е.”, які були розглянуті в Комітеті з питань гігієнічного регламентування МОЗ України на протязі 1998 – 2000 років. Відповідно до чинного законодавства України гігієнічні нормативи і регламенти вищезазначених пестицидів були затверджені Головним санітарним лікарем України та надіслані в державну санепідслужбу для впровадження і практичного використання.

Особистий внесок здобувача.

Результати досліджень є наслідком трьохрічної практичної та теоретичної роботи автора. Визначена кількісна оцінка ступеню можливої небезпеки інгаляційного та крізьшкірного їх впливу на працюючих на різних стадіях застосування 19 пестицидних препаратів, проведений аналіз існуючих моделей оцінки ризику, внесені зміни в розрахунок нашкірної експозиційної дози та допустимого рівня крізьшкірного впливу пестицидів.

Автором проведені експериментальні дослідження з визначенням поглиненої крізь шкіру дози ряду пестицидів з використанням моделі ізольованої шкіри щурів та дифузійної моделі.

Апробація результатів дисертації.

Результати досліджень доповідались на конференціях молодих вчених: “Сучасний стан медицини праці на виробництві” (Київ, 11 грудня 1998 р.; 29 грудня 1999 р.; 28 листопада 2000 р.); “Актуальні проблеми профілактичної медицини” (Київ, 16-17 жовтня 2000 р.).

Публікації.

За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових праць, які відображають основні її положення. З них 4 статті у наукових журналах та збірнику, які входять до переліку ВАК України.

На захист виносяться основні положення.

1. Сучасні вимоги до гігієнічної оцінки умов праці при роботах з пестицидами обумовлюють доцільність і необхідність створення уніфікованої моделі оцінки ризику, яка б інтегрувала розвинуті на даний час підходи та забезпечувала надійну кількісну оцінку з подальшим її використанням у розробці адекватних профілактичних заходів.

2. Результати аналізу співвідношень токсичності великої групи пестицидів різних хімічних класів та рівнів токсичності при різних шляхах надходження в організм дозволяють обгрунтувати диференційовані значення фактору шкірної абсорбції в залежності від класу небезпеки (0,4 – 0,7), які рекомендується використовувати у розрахунках оцінки ризику замість загальноприйнятого умовного значення 0,1.

3. Використання методу вивчення проникнення хімічних речовин крізь шкіру (“дифузійної моделі” та ізольованої шкіри лабораторних тварин), а також основних положень теорії проникнення хімічних речовин крізь шкіру створює можливість кількісного визначення поглиненої дози пестициду при нанесенні на шкіру з наступним застосуванням результатів у розрахунках оцінки ризику.

Структура та обсяг роботи.

Дисертація викладена на 150 сторінках машинописного тексту. Робота складається з вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, результатів дослідження та їх узагальнення, висновків, додатків, бібліографії, що включає 176 вітчизняних та зарубіжних джерел. Робота ілюстрована 32 таблицями та 7 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкти та методи дослідження.

Дослідження проводились у двох основних напрямах: перший – кількісна характеристика крізьшкірної дії пестицидів та визначення ступеню їх несприятливого впливу на працюючих за результатами проведеної гігієнічної оцінки умов праці; другий – вивчення особливостей проникнення крізь шкіру ряду пестицидів в експерименті на лабораторних тваринах.

Об’єктами досліджень були: умови праці в процесі державних випробувань 19 пестицидів у сільському господарстві України; в експерименті – ізольований клаптик шкіри лабораторних тварин; речовини шкірно - резорбтивної дії. Гігієнічна оцінка умов праці при застосуванні пестицидів проводилась відповідно до “Методических указаний по гигиенической оценке новых пестицидов” (Киев, 1988, утв. МЗ СССР 13.03.87 г. № 4263 – 87).

Проби повітря відбирались за допомогою переносного 2-х канального електроаспіратору ЕА2–20 з використанням (в залежності від методу визначення) паперового фільтру “синя стрічка”, волокнистого фільтру АФА-ХА, твердих сорбентів ХАД – 2 та полісорбу, а також аспіратора “Тайфун”. Змиви з відкритих ділянок шкіри працюючих проводили відразу після закінчення робочих операцій із області обличчя (лоб, щоки) та кистів рук (права та ліва долоні та тил кисті) на площі 20 см2 з використанням тампонів із знежиреної вати, змочених у 50% водному розчині етилового спирту. Ступінь забруднення спецодягу працюючих оцінювали методом “нашивок” на правому та лівому плечовому суглобах, плечах, передпліччях, грудях, спині, стегнах. Площа кожної із нашивок 33 см2.

Заміри метеорологічних факторів (температура, вологість, швидкість руху повітря) проводили з використанням аспіраційного психрометра Ассмана і анемометра. Проводився хронометраж робочих операцій. Стан працюючих (заправник, оператор) оцінювали за суб’єктивним станом та результатами вивчення частоти пульсу і величини артеріального тиску до початку та відразу після виконання виробничих операцій. Ступінь пригнічення активності холінестерази сироватки крові у працюючих при застосуванні ранцевих обприскувачів з препаратом “Фуфанон, 2, 4% к.е.”, який належить до класу фосфорорганічних сполук, визначали за методом Хестрина.

Вміст діючих речовин препаратів в об’єктах виробничого середовища визначався методами газо-рідинної та високоефективної рідинної хроматографії при консультації співробітників лабораторії аналітичної хімії та моніторінгу токсичних речовин Інституту медицини праці (керівник – к.б.н. Демченко В.Ф.).

Кількісну оцінку ступеню ризику інгаляційного та крізьшкірного впливу пестицидів на працюючих проводили з використанням основних положень “німецької” моделі (Lundehn J.R., Westphal D., 1992). Основою моделі є концепція питомих експозиційних доз, суть якої полягає у співвідношенні експозиційної дози із кількістю використаного пестициду.

Питома інгаляційна експозиційна доза (I*) розраховувалася за формулою:

I* = C V t M a.i. , (мг/(люд кг д.р),

де

С – концентрація діючої речовини в повітрі робочої зони, мг/м3 ;

V – об’єм легеневої вентиляції (1,74 м3/год);

t – тривалість операції, год;

Мa.i. - фактична кількість затраченої діючої речовини за робочу операцію, кг.

Питома крізьшкірна експозиційна доза (D*) визначалася по формулам:

D* = D*h + D*c + D*b , мг/(люд кг д.р.)

D*h = Dh M a.i. ; D*c = Dc M a.i. ; D*b = Db M a.i.,

де

Dh – сумарне значення забруднення за даними по змивах із поверхні шкіри тилу та долонь кистів рук працюючого, яке перераховано на повну площу поверхні кистів рук, мг;

Dc – сумарне значення забруднення за даними вмісту препарату в нашивках на плечовому поясі, грудях, спині, яке приведене на повну площу поверхні голови, мг;

Db – сума здобутків значень забруднень нашивок на ділянці плечей (половина суми), а також на передпліччях, стегнах та гомілках оператора, приведених на площу відповідних частин поверхні тіла (іменується в моделі як “решта частина тіла”), мг;

Dh* – питома нашкірна експозиційна доза на ділянці кистів рук,мг/кг д.р;

Dc* – питома нашкірна експозиційна доза на ділянці голови, мг/кг д.р;

Db* – питома нашкірна експозиційна доза на ділянці “решти частини тіла”, мг/кг д.р.

Стандартні інгаляційні (Ist) та крізьшкірні (Dst) дози розраховувались як максимально можливі при даних умовах застосування пестициду із врахуванням деякої середньої норми площі обробки (S, га) за робочий день (50 га при використанні штангового обприскування, 30 га – при використанні вентиляторного обприскування та 1 га – при ручних засобах обробки), а також норми витрати діючої речовини (R, кг/га):

Ist = I* R S, мг/(людкг д.р); Dst = D* R S, мг/(людкг д.р).

Допустимі рівні інгаляційного (Itol) та крізьшкірного (Dtol) впливу розраховувалися за формулами:

Itol = NOAEL (NOEL)per os (inhal) 70 Fs , мг/(люд добу) ;

Dtol = NOAEL (NOEL)derm 70 Fs , мг/(люд добу) ;

Dtol = NOAEL (NOEL) per os 70 AF Fs , мг/(люд добу),

де NOAEL – no-observed-adverse-effect level – максимальний рівень, що не викликає шкідливого ефекту, мг/(кг добу);

NOEL - no-observed-effect level – максимальний неефективний рівень, який не викликає ніякого ефекту на дію, мг/(кг добу);

Fs – коефіцієнт запасу, який формалізує відмінності в чутливості до токсичної дії пестициду у людини та лабораторних тварин;

AF – фактор шкірної абсорбції, значення якого в “німецькій” моделі приймається на рівні 0,1.

Оцінку умов праці визначали за показником ступеню впливу Е, який є сумою відношень розрахункових стандартних експозиційних рівнів дії пестицидів до допустимих рівнів впливу при інгаляційному та крізьшкірному надходженні до організму: E = Ist Itol + Dst Dtol . Ризик вважається припустимим, коли Е 1.

В експериментальних умовах основним методичним прийомом були нашкірні аплікації досліджуваних речовин in vitro. Як модель для вивчення особливостей проникнення пестицидів крізь ізольовану шкіру були взяті пестициди “Панч, 40% к.е.”, “Олімп, 10% в.е.” (діюча речовина – флузилазол – похідна 1,2,4 - триазолу), “Фалькон, 46% к.е.” (досліджувалась одна із трьох діючих речовин – тебуконазол – похідна 1,2,4 - триазолу). У дослідах використовували проточні дифузійні камери із оргскла, заповнені дистильованою водою (рецепторна фаза). Режим роботи – стаціонарний зі зміною всього об’єму рецепторної фази (15 см3) в інтервали часу, які були задані умовами досліду. Ізольовану шкіру отримували з області спини щурів, яку напередодні депілювали; потім тварин умертвляли. З ізольованого клаптика шкіри вилучали гіподерму шляхом зіскоблювання; готові зразки шкіри зберігали на холоді у вологій камері не більше 24 годин.

Визначення вмісту в рецепторній фазі пройшовшого крізь шкіру токсиканту проводили методом газорідинної хроматографії.

Значення величини швидкості проникнення (I) речовини крізь мембрану визначали за формулою:

I = Q S t, мг/(см2 год),

де

Q – кількість пройшовшого крізь шкіру токсиканту, мг;

S – контактна площа поверхні шкіри, см2;

t – час експозиції, години.

Результати експериментальних досліджень оброблені сучасними статистичними методами.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ

1. Гігієнічна оцінка умов праці при застосуванні пестицидів

1.1. Умови праці при застосуванні пестицидів

Проведено вивчення умов праці при застосуванні 19 переважно нових пестицидів, які належать до різних хімічних класів. Згідно з гігієнічною класифікацією пестицидів (ДСанПіН 8.8.1.002-98) за шкірно-резорбтивною токсичністю вони відносяться до помірно- та малонебезпечних (III та IV клас небезпечності). Під час роботи зверталась увага на особливості забруднення виробничого середовища в залежності від стадій технології застосування пестицидів: приготування робочих розчинів та заправлення ними технічних засобів і обприскування; брались до уваги технічні характеристики обприскувачів - штангові, вентиляторні, ранцеві (ШО, ВО, РО, відповідно); норми витрат діючої речовини ( від 0,004 до 2,78 кг/га) та площі оброблених ділянок (від 0,01 до 44 га).

Результати визначення препаратів в повітрі робочої зони працюючих засвідчили перевищення гранично допустимих концентрацій (ГДК/ОБРВ) тільки при приготуванні робочих розчинів препарату “Еупарен - М, 50% з.п.”, коли концентрація толілфлуаніду в повітрі робочої зони заправника становила 2,3 мг/м3 при ОБРВ – 1,0 мг/м3. Приймаючи до уваги токсиколого-гігієнічну оцінку толілфлуаніду (невелика шкірно-резорбтивна та інгаляційна токсичність), а також враховуючи короткочасний характер робочих операцій заправника (не більше 8 хвилин) умови праці з препаратом “Еупарен - М, 50% з.п.” можна оцінити як безпечні. Для решти пестицидів концентрації їх д.р. під час проведення виробничих операцій не перевищували встановлені гігієнічні нормативи і гігієнічна оцінка умов праці за загальним уявленням виглядає цілком сприятливою.

При аналізі результатів визначення вмісту діючих речовин (д.р.) у змивах з поверхні шкіри та нашивках на робочому одязі у більшості випадків має місце забруднення практично всіх досліджуваних ділянок шкіри працюючих. Найбільш інтенсивні забруднення спостерігаються у заправників, а також у операторів при застосуванні ВО та РО. Сумарне значення фактичної нашкірної експозиційної дози було визначено із вмісту речовин на шкірі та приведене на відповідну площу частин тіла щодо локалізації відкритих ділянок шкіри: кисті рук (Dh), голова (Dc) та “решта частина тіла” (Db) – верхні та нижні кінцівки. Аналіз визначення внеску кожної компоненти (Dh, Dc, Db) у величину фактичної дози узгоджується з даними світової літератури (Franklin C. A., 1985, JMP, 1986) і свідчить про те, що на етапі приготування робочих розчинів найбільш важливим є вплив пестицидів через кисті рук - 61% Dфакт.. На етапах обробки найбільший внесок в Dфакт. зумовлений забрудненням верхніх та нижніх кінцівок при ручних засобах обробки і становить 77%. Показано, що внесок кожної компоненти у фактичну експозиційну дозу змінюється в залежності від стадії технології застосування препарату та способу обробки. Результати гігієнічних досліджень показали, що незважаючи на наявні відмінності, які притаманні пестицидам нового покоління, оцінка умов праці відображає реальність небезпеки для працюючих. Вже на даному етапі інгаляційна експозиційна доза пестициду може бути оцінена кількісно відносно ГДК. У відношенні ж до крізьшкірного надходження така оцінка носить описовий характер. За існуючими методичними вказівками з гігієнічної оцінки нових пестицидів виявлення пестицидів на шкірі в будь - якій кількості є показником несприятливих гігієнічних умов праці.

1.2. Оцінка ризику несприятливого крізьшкірного та інгаляційного впливу пестицидів на підставі вивчення умов праці

Кількість пестициду, яка може потрапити в організм працюючого при надходженні крізь шкіру та органи дихання (поглинена доза), розраховується на основі експозиційних доз, причому інгаляційна доза приймається рівною експозиційній (100% поглинення), а крізьшкірна - 10% від експозиційної дози. Кількісним вираженням ризику впливу пестицидів є порівняння фактичного рівню впливу з допустимим рівнем Dtol, який встановлюється на основі результатів експериментальних токсикологічних досліджень на лабораторних тваринах – за неефективними рівнями NOEL або ефективними рівнями, що не визивають шкідливої дії - NOAEL при підгострому або субхронічному пероральному введенні чи нанесенні на шкіру. Математично це порівняння відтворюється як відношення Dst до Dtol. Очевидно, що чим менше це відношення, тим більш безпечними є умови праці. Критичним значенням при такій оцінці є одиниця, тобто, рівень експозиційної дози досягає гранично допустимого рівня; при його перевищенні оцінка набуває негативного значення.

У разі відсутності експериментального вивчення токсичності при нанесенні на шкіру допустимі рівні розраховуються за результатами дослідів при пероральному введенні препарату з використанням умовного коефіцієнту – фактору шкірної абсорбції (ФА), який у “німецькій” моделі оцінки ризику прийнятий у значенні 0,1 (10%), тобто приймається, що доза при пероральному введенні складає 0,1 нашкірної експозиційної дози..

За таким принципом були розраховані допустимі рівні впливу Itol. та Dtol. для ацетохлору, гліфосату, процимідону, триману, фамоксадону та цимоксанілу. Для решти пестицидів фактор абсорбції не використовувався, оскільки значення Dtol. були встановлені на основі NOEL за результатами дослідів з нанесенням препаратів на шкіру.

Фактичні дані по вмісту діючих речовин в об’єктах виробничого середовища (повітря, нашивки на робочому одязі, змиви з поверхні шкіри) дали змогу оцінити ступінь несприятливого впливу пестицидів. Як виявилось, в переважній більшості випадків умови праці можуть бути визначені як цілком задовільні, що не викликають небезпеки здоров’ю працюючих при виконанні необхідних загальноприйнятих правил техніки безпеки при роботах з пестицидами. Неприйнятним слід вважати ступінь ризику інгаляційного та крізьшкірного впливу при вентиляторному обприскуванні яблуневого саду інсектицидом “Парашут, 40% к.е.” (діюча речовина – метілпаратіон – фосфорорганічна сполука) та ранцевому обприскуванні інсектицидом “Фуфанон, 2,4% к.е.” (діюча речовина – малатіон – фосфорорганічна сполука) в умовах закритого грунту (Esum = Einhal + Ederm, відповідно, 5,33 = 3,8+1,53 та 4,8 = 2,2 + 2,6). Роботи з даними препаратами необхідно проводити з обов’язковим застосуванням ЗІЗ органів дихання та шкіряних покривів.

На підставі отриманих результатів більш зрозумілою постає порівняльна оцінка рівнів впливу пестицидів, що надходять до організму працюючих різними шляхами. Так, на етапі приготування робочих розчинів ступінь ризику інгаляційного впливу у 45% випадків у 8 разів вищий за ризик крізьшкірного впливу. На етапі обробки рослин у 50% випадків ступінь ризику крізьшкірної несприятливої дії пестицидів у 5 разів перевищує ступінь інгаляційного впливу.

2. Обгрунтування величини поглиненої крізь шкіру дози пестициду

Одним із основних завдань наших досліджень було визначення величини фактору шкірної абсорбції, який використовується при відсутності прямих експериментальних досліджень крізьшкірної дії. Обгрунтування цього значення відбувалося двома напрямками. Перший полягав в аналізі літератури з питань співвідношень гострої токсичності пестицидів при їх пероральному та крізьшкірному шляху надходження, другий – у вивченні особливостей проникнення крізь шкіру ряду пестицидів в експерименті з використанням ізольованої шкіри щурів та дифузійної моделі проникнення речовин крізь шкіру.

Але перш ніж представити результати досліджень, слід навести дані з аналізу різних методичних підходів до оцінки ризику впливу пестицидів, які застосовуються в Україні. Виявилось, що деякі положення методології оцінки ризику впливу пестицидів при надходженні їх крізь шкіру працюючих не є достатньо обгрунтованими і потребують подальшого вивчення та наукового аналізу з використанням токсикологічних та гігієнічних досліджень.

2.1. Порівняльна характеристика розрахункових моделей та оцінка ризику крізьшкірного впливу пестицидів

Порівняльна оцінка була проведена із застосуванням так званих “німецької”, “російської” та “української” (проект) моделей. Так в “німецькій” моделі, яка широко використовується в Європі і яка набуває статусу стандартної методики визначення ризику дії пестицидів на працюючих, розрахунок нашкірної експозиційної дози здійснюється на основі уявлень про те, що вона формується виключно за рахунок відкритих ділянок шкіри. У оператора, одягненого в легкий одяг (сорочка із короткими рукавами, шорти), до таких ділянок відносяться область голови, кисті рук, область верхніх та нижніх кінцівок. Ця поверхня складає сумарно 11225 см2.

В методичних рекомендаціях, розроблених Московським НДІ гігієни ім. Ф.Ф. Ерісмана (Москва) та НДІ гігієни та профпатології (Санкт-Петербург) – “російська” модель, нашкірна експозиційна доза розраховується із середніх значень щільності забруднення шкіряних покривів на основі змивів із різних ділянок тіла, помножених на відношення денної норми обробки до фактично обробленої площі. По суті, врахування фактичних площ обробки у “російській” моделі аналогічно врахуванню фактично витраченої діючої речовини у “німецькій” моделі.

В “українській” моделі для оцінки можливої небезпеки шкідливого впливу пестицидів використані основні положення “німецької” моделі у відповідності з Директивою ЄЕС 91/414 та деякі методичні підходи, розроблені в Інституті екогігієни та токсикології ім. Л.І. Медведя (ЕКОГІНТОКС), основані на поетапній оцінці ризику з виходом на відповідні ступені управління ризиком. На першому етапі передбачається віднесення експозиційної інгаляційної та нашкірної дози до допустимої добової дози (ДДД) пестициду для людини. Експозиційна нашкірна доза розраховується на всю площу поверхні тіла 19810 см2 із врахуванням кратності операцій за робочу зміну. Якщо відмічено перевищення ДДД, оцінка ризику на наступному етапі проводиться за “німецькою” моделею. Якщо і на цьому етапі відмічено перевищення допустимого рівня впливу (величина ступеню впливу більше 1), на третьому етапі проводяться біомоніторингові дослідження поведінки пестициду в біологічних середовищах організму працюючих.

Як показали дослідження, незважаючи на те, що в моделях мають місце відмінності у визначенні нашкірної експозиційної дози, пов’язані із різними трактуваннями площі забруднення поверхні тіла, аналіз цих даних показує, що значення експозиційних нашкірних доз досить близькі. Разом з цим, значення ризику, отримані за “російською” моделею виглядають найбільш жорсткими. Дані розбіжності пов’язані із різними підходами щодо обгрунтування допустимих рівнів крізьшкірного впливу. Так, в “російській” моделі розрахунок базується на використанні результатів хронічного впливу, який характеризується більш низькими рівнями доз у порівнянні із підгострим та субхронічним введенням речовини, які використовуються в “німецькій” моделі. Не заперечуючи можливості використання в обгрунтуванні допустимих рівнів різних підходів слід відмітити, що в гігієнічній оцінці умов праці, режим підгострих та субхронічних токсикологічних дослідів у більшій мірі відображає сезонний та інтермітуючий характер впливу пестицидів на працюючих, ніж режим хронічного експерименту. Крім того, хронічні досліди із нанесенням на шкіру речовини в експериментальній токсикології використовуються досить рідко; застосування ж розрахункових методів для обгрунтування порогової дози Limdch фактично позбавляє модель базового експериментально обгрунтованого токсикологічного параметру.

2.2. Обгрунтування значення фактору шкірної абсорбції на основі бази даних по токсикометричним параметрам пестицидів

Важливим питанням в оцінці ризику крізьшкірної дії є визначення поглиненої дози в результаті нанесення пестицидів на шкіру та величини фактору шкірної абсорбції, який відображає залежність між нашкірною експозиційною дозою та еквітоксичною дозою при введенні per os. Саме ця залежність обумовлює ступінь надійності при використанні результатів, які отримані при пероральному шляху введення пестициду, з метою інтерпретації токсикологічних характеристик нашкірної аплікації пестицидів. Проведені дослідження дозволили обгрунтувати важливе доповнення до експозиційної моделі оцінки ризику працюючих з пестицидами. На основі аналізу відношень токсичності пестицидів при введенні per os та нанесенні на шкіру було визначено середньозважене значення фактору шкірної абсорбції.

Всього було проаналізовано 730 діючих речовин пестицидних препаратів, зареєстрованих і дозволених до застосування у різних країнах світу, в тому числі в Україні, станом на 1999 рік. Як з’ясувалось, шкірно-резорбтивна токсичність вивчена для 70% цієї кількості пестицидів, а серед них 147 речовин віднесені до таких, що характеризуються шкірно-резорбтивною дією, для яких встановлені середньо-смертельні дози. Розподіл цієї групи пестицидів за класами органічних сполук та класами небезпечності показав, що основна частина цих пестицидів (63%) відноситься до класу помірно небезпечних (ЛД50 при нанесенні на шкіру 401 – 4000 мг/кг); група надзвичайно небезпечних (ЛД50 до 40 мг/кг) та мало небезпечних (ЛД50 більше 4000 мг/кг) майже рівні по чисельності (відповідно, 11% та 9%). Розподіл пестицидів за класами органічних сполук показав, що найбільш чисельною є група фосфорорганічних сполук, які мають, в основному, інсектицидні та акарицидні властивості (38,8%). Другою за чисельністю групою (21%) є гетероциклічні сполуки, які містять циклічний атом азоту – похідні піридину, піримідину, бензімідазолу, сим-триазіну. Цим речовинам властиві інсектицидні, гербіцидні та фунгіцидні властивості. Приблизно рівні за чисельністю групи синтетичних пиретроїдів та похідних карбамінової, тіо- та дітіокарбамінових кислот, відповідно, 6,8% та 10,9%. Для розрахунку ФА були використані параметри, що характеризують токсичність речовини при надходженні перорально та крізь шкіру (середньо-смертельні дози). Проведений аналіз відношень показав, що значенню фактора абсорбції 0,1 відповідає лише 2% таких відношень. Більше 70% відношень лежить за межами рекомендованого значення, причому, близько 65% - у межах 0,1 < ФА ? 1,0 та більше 8% ФА 1,0. Отримані дані показали неможливість диференціювання цих значень для пестицидів, які відносяться до різних класів хімічних сполук, у зв’язку із достатньо вузькою межею коливань їх середніх величин.

Розподіл величин за класами небезпечності шкірно-резорбтивної дії пестицидів дав змогу визначити середньозважене значення ФА на рівні 0,4 для сполук II, III та IV класів небезпечності. Разом з тим для групи надзвичайно небезпечних пестицидів (I клас небезпечності) середнє значення ФА складає 0,7, тобто, параметри токсичності при крізьшкірному впливі та пероральному введенні практично співпадають.

Отримані дані є свідченням на користь необхідності диференційованого підходу до визначення величини фактору шкірної абсорбції з метою об’єктивної оцінки потенційної небезпеки крізьшкірного шляху надходження пестицидів. Зрозуміло, що для різних сполук значення ФА буде різним, і це, в першу чергу, залежить від токсичності речовини при нанесенні на шкіру. Разом з цим, у випадках відсутності статистично вірогідних токсикометричних параметрів, в моделі оцінки ризику для обгрунтування допустимих рівнів крізьшкірного впливу на працюючих з використанням даних per os рекомендовано вживання значення ФА на рівні 0,4 для пестицидів II, III та IV класів небезпечності. У зв’язку з тим, що недооцінка можливої небезпеки впливу на здоров’я працюючих пестицидів I класу небезпечності може мати найбільш суворі наслідки, у моделі оцінки ризику крізьшкірного впливу для надзвичайно небезпечних пестицидів значення ФА рекомендується на рівні 0,7.

2.3. Використання дифузійної моделі проникнення крізь ізольовану шкіру щурів у кількісному визначенні крізьшкірної поглиненої дози

Задача дослідження полягала у встановленні розміру поглинутої крізь шкіру дози як частини експозиційної дози, а також швидкості проникнення як інструменту для розрахунку цієї дози за різних умов. Використана для цього так звана дифузійна модель полягала в тому, що на ділянку шкіри щурів, вміщену в дифузійну камеру наносили 0,1 мл ацетонового розчину препарату "Панч, 40% к.е." в концентраціях за діючою речовиною 0,75; 20 та 200 мг/мл, які забезпечували, відповідно, 15, 400 та 4000 мкг/см2 флузилазолу, або в перерахунку на всю контактну поверхню шкіри (5 см2) – дози 75, 2000 та 20000 мкг. Ацетонові розчини препарату “Олімп, 10% в.е.”, що забезпечували концентрації флузилазолу 4, 40, 2000 мкг/см2 (дози – 20, 200 та 10000 мкг) наносили в такому ж об’ємі – 0,1 мл. Звичайний режим роботи - стаціонарний зі зміною всього об'єму рецепторної фази в інтервали часу, що задані умовами досліду. Тривалість експозиції від початку нанесення робочих розчинів препаратів “Панч, 40% к.е.” та “Олімп, 10% в.е.” до закінчення дослідів склала 72 години.

Результати експерименту засвідчили, що швидкість проникнення, а отже і кількість прониклої крізь шкіру речовини знаходяться у прямій залежності від концентрації нанесеного на шкіру розчину. Так, максимальне значення швидкості пенетрації флузилазолу в концентрації 4 мкг/см2 в препараті “Олімп, 10% в.е.” припадає на період експозиції 10 годин – 0,28 мкг/(см2?год), а для концентрації 15 мкг/см2 в препараті “Панч, 40% к.е.” – на 8 годин – 0,55 мкг/(см2?год). При концентрації речовини 2000 мкг/см2 в розчині “Олімп, 10% в.е.” та 4000 мкг/см2 в розчині “Панч, 40% к.е.” швидкість проникнення флузилазолу через мембрану збільшується, максимальні її значення спостерігаються при 10-годинній експозиції (0,99 та 1,08 мкг/(см2?год), відповідно).

Ці дані мають особливе значення для визначення поглиненої дози пестициду за різних умов його практичного застосування. Враховуючи те, що в реальних умовах концентрація пестициду в робочих розчинах є дуже малою (в перерахунку на щільність забруднення вона складає 8,55 мкг/см2) і знаючи швидкість проникнення речовини при такій концентрації, можна розрахувати поглинену дозу флузилазолу за 8 годинний робочий день. У випадку з флузилазолом вона складатиме 4,4 мкг, що становить 51,5% нашкірної експозиційної дози.

Визначення кількості хімічної речовини (пенетранту), яка проникла крізь шкіру за певні відрізки часу, дає можливість розрахунків цілого ряду корисних для розуміння динаміки процесу проникнення параметрів. Серед них - адитивна крива накопичення пенетранту на внутрішній стороні мембрани (шкіри) у рідині, що її омиває та імітує внутрішнє середовище організму. Адитивні криві проникнення флузилазолу крізь ізольований епідерміс щурів – це графічне відображення суми кількості пенетранту в усьому об’ємі рецепторної фази, яка пройшла крізь шкіру за конкретний проміжок часу досліду (для флузилазолу - 1, 1, 2, 4, 2, 14, 4, 20, 24 години). Встановлено, що найбільший відсоток поглиненої дози спостерігається при застосуванні найменшої концентрації флузилазолу – 20 мкг, сягаючи через 24 години значення 37,45%; за цей же період часу відсоток поглиненої дози при застосуванні 75, 200, 2000, 10000 і 20000 мкг склав, відповідно, 29,1%, 16,88%, 3,22%, 0,73% і 0,37%. Така ж закономірність спостерігається і в більш ранні періоди досліду (4, 8 і 10 годин).

Як уявляється, це спостереження є ключовим в обгрунтуванні частки поглиненої дози пестициду на підставі значень експозиційної дози. Справа в тому, що концентрації флузилазолу на поверхні шкіри працюючих, за даними наших спостережень, в реальних умовах не перевищують 8,5 мкг/см2 для оператора та 140 мкг/см2 для заправника, тобто, знаходяться на рівні найменших, випробуваних у дослідах концентрацій. Умовно екстраполюючи рівні концентрацій, застосованих в експерименті, на реальні дані, дістаємось висновку, що очікувана поглинена доза за таких умов при 24-годинній експозиції може значно перевершити принаймні 40% експозиційної дози. Ця величина відповідає значенню фактора абсорбції, яке використовується для розрахунку допустимої поглиненої крізь шкіру дози пестициду з використанням іншого підходу до визначення поглиненої дози.

У дослідах із нанесенням фунгіциду “Фалькон, 46% к.е.” на клаптик шкіри щурів, вміщений в дифузійну камеру, використовували 0,1 мл ацетонового розчину препарату в концентраціях тебуконазолу 15, 400 та 2000 мкг/см2 (дози, відповідно, 75, 2000 та 10000 мкг на контактну поверхню шкіри). Аналіз даних показав, що проникнення тебуконазолу крізь шкіру відбувається у більш пізні проміжки часу досліду - 24 та 48 годин при всіх концентраціях. При цьому поглинена доза тебуконазолу за 48 годин експозиції при нанесеній нашкірній експозиційній дозі 10000 мкг була майже в 17 разів меншою за поглинену дозу флузилазолу при однакових умовах досліду. Це зумовлено меншою швидкістю проникнення тебуконазолу крізь шкіру щурів, в порівнянні із швидкістю проникнення флузилазолу (максимальне значення швидкості для концентрації 2000 мкг/см2 склало лише 0,1 мкг/(см2 год) при 48 годинній експозиції).

Як і у випадку з флузилазолом, найбільший відсоток поглиненої дози спостерігається при нанесенні на шкіру найменшої концентрації тебуконазолу – 75 мкг на контактну поверхню. Так, через 48 годин експозиції він досягає 10,36%; за цей же період часу відсоток поглиненої дози при застосуванні 2000 та 10000 мкг склав, відповідно, 0,63% і 0,18%. При обприскуванні фунгіцидом “Фалькон, 460 к.е.” посівів пшениці максимальна нашкірна експозиційна доза тебуконазолу склала 0,7 мкг/см2, тобто, більш ніж в 20 разів нижча за найменшу з випробуваних концентрацій у досліді.

Таким чином, можна стверджувати, що в реальних умовах застосування пестицидів, коли спостерігаються досить низькі концентрації речовин на поверхні забруднених ділянок шкіри, частка експозиційної дози, поглиненої організмом крізь шкіру, може значно перевищувати прийняте в експозиційній моделі оцінки ризику значення 0,1 (10%).

3. Крізьшкірна дія пестицидів за розрахунковою моделею оцінки ризику

Отримані в роботі результати свідчать про те, що на даний час існують достатні підстави для уніфікованого підходу до оцінки ризику крізьшкірної дії пестицидів. На заключному етапі роботи проведена гігієнічна оцінка умов праці при застосуванні пестицидів за власним варіантом такого інтегрованого підходу з використанням запропонованого значення фактору абсорбції та диференційованої оцінки крізьшкірної дії. Крім того, прийнято до уваги, що важливою обставиною, яка виникає при використанні розрахункових моделей оцінки ризику є ситуація, коли при визначенні вмісту пестициду в об’єктах виробничої зони його кількість знаходиться на рівні, нижчому за границю кількісного визначення методу (“нульовий” варіант). Разом з цим, інтенсивний викид пестициду в навколишнє середовище під час обприскування неминуче приводить до його розподілу в об’єктах виробничого середовища, в тому числі на поверхні тіла та в зоні дихання. Відсутність пестициду в цих об’єктах під час проведення гігієнічних досліджень умов праці ми вважаємо нереалістичним, а використання в розрахункових моделях концепції нульового ризику – некоректним. Для таких випадків ми пропонуємо застосовувати значення межі визначення пестициду в досліджуваних об’єктах, що створює передумови задля більш надійної оцінки ризику, хоч би і за рахунок її можливої агравації.

В результаті проведених розрахунків було встановлено, що за вищевикладених умов ступінь ризику крізьшкірної дії пестицидів становить значення, які перевищують допустимий рівень майже у 19% вивчених пестицидів. Для цих випадків була проведена диференційована оцінка ризику, результати якої наведені в таблиці у вигляді значення E derm (E derm(H); E derm(c); E derm(b)).

Так, у випадку застосування метілпаратіону найбільший внесок у значення ступеню ризику крізьшкірної дії несе ділянка кистів рук Dh: Еderm(H) = 1,16 (із відношення максимальної стандартної нашкірної експозиційної дози на даній ділянці 4,058 мг/(люддобу) та допустимого рівню крізьшкірного впливу метілпаратіону 3,5 мг/(люддобу). Для ділянки верхніх та нижніх кінцівок (Db) це відношення склало 0,29, а для ділянки голови (Dc) - 0,08. На цій підставі при роботах з даним пестицидом рекомендується застосування гумових рукавиць, які дозволять зменшити