ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. В.Н. Каразіна

Якунін Ярослав Юрійович

УДК 547.825

4-Незаміщені 3-ціанопіридин-2(1Н)-тіони:

синтез реакцією карбонілфункціоналізованих етоксиолефінів

з ціанотіоацетамідом, будова та властивості

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Харків-2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі хімії

Луганського державного педагогічного університету імені Тараса Шевченка

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК – | доктор хімічних наук, доцент

Дяченко Володимир Данилович

(завідувач кафедри хімії Луганського державного педагогічного університету імені Тараса Шевченка)

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ – | доктор хімічних наук, професор

Коваленко Сергій Миколайович,

(завідувач Державної лабораторії контролю якості лікарських засобів Національної фар-мацевтичної ака-де-мії України, м. Харків)

кандидат хімічних наук, доцент

Колос Надія Миколаївна

(доцент кафедри органічної хімії Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна, м. Харків)

ПРОВІДНА УСТАНОВА – | Донецький національний університет

Захист відбудеться "18" травня 2001 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 при Харківському національному університеті ім. В.Н.Ка-ра-зіна (Україна, 61077 м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80).

З дисертацією можна ознайомитися в Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету ім. В.Н.Каразіна (Україна, 61077 м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розіслано "10" квітня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради В’юник І.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Інтерес до сполук ряду 3-ціанопіридин-2(1Н)-халько-ге-нонів викликаний перш за все широким спектром біологічної активності, який ма-ють його представники. Серед них знайдено речовини, що проявляють антивірусну, фунгіцидну, гербіцидну, інсектицидну, антиоксидантну, антимікробну та інші види активності. Особливо цінною є можливість застосування 3-ціанопіридин-2(1Н)-халь-ко-генонів для одержання лікар-ських препаратів з кардіотонічною, коронарною, су-дин-но-розширюючою, антиалергічною, анальгетичною, антигіпертензивною, нейро-троп-ною та антиснідовою дією. Серед них вели-ка кількість 4-незаміщених похідних 3_ці-а-но-пі--ри-дин-2(1Н)-халькогенонів. Вони використо-вуються як попередники кар-діо-то-нічних препаратів, на їх основі синтезовані препарати-інгібітори дигідрофос-фолатре-дуктази та росту клітин, одержані препарати для лікування астми, тромбозів, гіпертонії, серцевої недостатності, потенційні протипухлинні засоби.

Очевидно, що практична цінність сполук указаного ряду не вичерпується наведе-ними прикладами й до кінця ще не розкрита. Це стало стимулом до пошуку методів синтезу нових 4_не-за-міщених 3-ціанопіридинтіонів, а також вивчення особливостей їх утво-рення на основі реакції ціанотіоацетаміду з нуклеофільними олефінами, що містять легко-замісну етоксигрупу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. З середини 70-х років тематика наукових робіт кафедри хімії Луганського державного педаго-гічного університету пов'язана з вивченням методів синтезу та властивостей піридин-халькогенонів. Дана робота є складовою частиною планових досліджень кафедри хімії: "Розробка методів синтезу, дослідження хімічних властивостей та біологічна активність піридин-, хінолінхалькогенонів та конденсованих 4Н_пі-ра-нів як сполук з широкою фармакологічною дією" (номер державної реєстрації 01980002637), та тісно пов'язана з постановою Міністерства освіти № 37 від 13.02.97р. "Нові біоло-гічно активні речовини та екологічно безпечні технології для медицини, сільського господарства і захисту матеріалів від біопошкоджень".

Метою роботи була розробка методів синтезу раніше невідомих 4-незамі-ще-них 3_ці-а-но-пі-ри-дин-2(1Н)-тіонів реакцією нуклеофільного вінільного заміщення кар-бо-ніл-функ-ціо--налізованих етоксиолефінів з ціанотіоацетамідом, а також вивчення бу-до-ви та хімічних властивостей одержаних сполук. У зв'язку з метою дослідження бу-ли поставлені наступні завдання: синтез нових 4_не-за-мі-щених 3-ціанопіридин-2(1Н)-тіонів на основі взаємодії етокси-метиленмалонату, етоксиметиленаце-тилацетону, етоксиметилентрифтортеноїл(бен-зоїл)аце-тонів та етоксимети-ленацет-илацетані-лі-ду з ціанотіоацетамідом; дослідження хіміч-них властивостей отриманих 4-незаміщених 3_ціано-пі-ридин-2(1Н)-тіо-нів: вивчення їх алкілу-вання та синтезу конденсованих гетероциклічних систем; установлення будови синтезованих речовин, вивчення їх фізико-хімічних властивостей.

Наукова новизна та практична цінність роботи. Уперше проведено дослі-джен-ня взаємодії у м'яких умовах етоксиметиленмалонату, етоксиметиленацетилаце-то-ну, етокси-метилен-три-фтортеноїл(бензоїл)ацетонів та етоксиметиленацетилацетані-лі-ду з ціанотіо-ацетамідом у присутності N-метилморфоліну, на основі якого роз-ро-блені методи синтезу ра-ніше невідомих 4_неза-мі-ще-них 3-ціанопіридин-2(1Н)-тіонів. Визначені особливості перебігу вказаних вище реакцій та наведе-ні хімічні та фізико-хімічні докази структури одержаних продуктів реакції. Вивчено взаємодію одер-жа-них піридинтіонів з алкіл(арил,ароїл,гетароїл)-метилгалогенідами і розроблені ме-то-ди синтезу нових похідних 4-незаміщених сульфідів піридину та конденсованих гетеро-цик-лічних систем на їх основі. При цьому вперше використано одержаний нами заміщений 5-бромацетил-2-метил-тіо-піридин для алкілування піридинтіонів та для ква-тернізації азинів, які є зручними синтонами для одержання нових піридил-за-мі-ще-них індолізіну та 4,5-дигідротіофену. Протягом дослідження одержано 75 раніше не-ві-домих сполук. Проведено антиокси-дантний та антитуберкульозний скрінінг окре-мих представників синтезо-ва-них сполук.

Особистий внесок автора полягає в систематизації літературних даних та учас-ті в постановці мети дослідження, проведенні синтетичних експериментів по одер-жанню вихідних і цільових сполук, участі в інтерпретації фізико-хімічних та спектральних характеристик, обговоренні отриманих результатів та формулюванні висновків.

Рентгеноструктурні дослідження проведено співробітником ІОХ НАН Укра-ї-ни к.х.н. Руса-но-вим Е.Б. Автор дякує співробітникам Київського національного уні-вер-ситету ім. Т.Г.Шевченка, ІнФОУ (м. Донецьк), ІОХ (м. Москва) за вимірювання ПМР спектрів. Анти-окси-дантні ви-про-бу-вання одержаних речовин проведено співро-біт--никами кафедри молекулярної та прикладної біофізики радіофізичного факуль-те-ту Харків-ського національного університету ім. В.Н.Каразіна під ке-рів-ниц-твом к.х.н., доц. Овсянникової Т.М. Антитуберкульозний скрі-нінг здійснено співро-біт-ни-ка-ми Southem Research Institute за програ-мою Tuberculosis Antimicrobal Acquistion & Coordinating Facility.

Апробація результатів роботи. Матеріали дослідження обговорювалися на Українській конференції "Хімія азотовмісних гетероциклів" (ХАГ – 97) (Харків, 1997), XVIII Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998), XX Всеросійській конференції з хімії та технології органічних сполук сірки (Казань, 1999), Українській конференції "Хімія азотовмісних гетероциклів" (ХАГ – 2000) (Харків, 2000), а також у тезах доповідей Школи молодих вчених "Органическая химия в XX веке" (Москва, Звенигород, 2000).

Публікації. Зміст дисертаційного дослідження висвітлений у 8 наукових публікаціях, із них 3 – у провідних наукових фахових виданнях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, трьох розділів, висновків, списку використаних джерел (196 найменувань) та містить 4 малюнка і 6 таблиць. Загальний обсяг дисертації 140 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

4-Незаміщені 3-ціанопіридин-2(1Н)-тіони:

синтез реакцією карбонілфункціоналізованих етоксиолефінів

з ціанотіоацетамідом, будова та властивості

Синтез піридинтіонів

Синтез 5-етоксикарбоніл-6-оксо-3-ціанопіридин-2-тіолату N-метилморфолінію

на основі діетилового естеру етоксиметиленмалонової кислоти

Реакцією етоксиметиленмалонового естеру (1) з ціанотіоацетамідом (2) у присутності півторакратного надлишку N-метилморфоліну в абс. етанолі при 25С нами одержано 5_етокси-кар-бо-ніл-6-оксо-3-ціанопіридин-2-тіолату N-метилмор-фо-лі-нію (3). У ході конденсації, можливо, утворю-ється адукт Міхаеля, що далі трансформується в сіль 3:

В = N-метилморфолін

Відмічено, що використання каталітичної або еквімолярної кількості N-метилморфоліну значно знижує вихід кінцевого продукту 3.

Будова солі 3 збігається з даними спектроскопічних досліджень. У її ІЧ спект-рах присутні характерні смуги поглинання валентних коливань іміногрупи при 3255 см-1, карбонільної групи при 1725 см-1 та супряженої нітрильної групи в області 2200 см-1. У ПМР спектрі сполуки 3 спостерігаються сигнали протонів N-метилмор-фо-лінієвого катіону, а також триплет та квадруплет протонів етоксикарбонільного фрагменту при 1,22 і 4,08 м.д. відповідно, та синглети протонів N1H і С4Н піридинового кільця в областях 11,15 і 7,83 м.д. На основі останніх зроблено вибір між можливими оксо- гідрокси- таутомерними формами сполуки 3.

Синтез 5-ацетил-6-метил-3-ціанопіридин-2(1Н)-тіону

на основі етоксиметиленацетилацетону

Cинтез 5-ацетил-4-метил-3-ціанопіридин-2(1Н)-тіону нами здійснений взає-мо-дією етокси-ме-ти-ленацетилацетону (4) з ціанотіоацетамідом (2) у присутності екві-мо-лярної кількості N_метил-мор-фоліну в абс. етанолі при 25С. Слід зазначити, що в літературі існувала дискусія щодо будови сполуки 5. Ми довели, що з двох можливих шляхів реакції – “а” і “б” – реалізується саме шлях “а” з утворенням структури 5.

В = N-метилморфолін

Синтез 5-теноїл- та 5-бензоїл-6-трифторметил-3-ціанопіридин-2-тіолатів

N-метилморфолінію на основі етоксиметиленпохідних трифтортеноїлацетону і
трифторбензоїлацетону

Реакція ціанотіоацетаміду (2) з етоксиметиленпохідними трифтортеноїлаце-то-ну (6) та три-фтор-бензоїлацетону (7) проведена в абс. етанолі в присутності дво-крат-ного надлишку N_метил-мор-фо-ліну. Ідентифікація продуктів реакції проводилася з урахуванням особливостей будови вихідних сполук. У зв'язку з несиметричністю СН-кис-лот, що входять до складу олефінів 6 та 7, циклізація адуктів Міхаеля, що утворюються на першій стадії конденсації, може здійснюватися двома шляхами: за участю трифторацетильної групи через конформер А (шлях реакції "а"), чи за участю карбонільної групи (гет)ароїльного фрагменту через конформер Б (шлях реакції "б"). При цьому можливе утворення ізомерних солям 8 та 9 сполук 10 та 11:

6, 8,10: R = 2-тієніл. 7, 9, 11: R = Ph. В = N-метилморфолін

Аналіз даних спектроскопічних досліджень отриманих сполук показав, що в їх ІЧ спектрах присутні смуги поглинання валентних коливань карбонільних груп в області 1600-1630 см-1, а також супряжених нітрильних груп при 2190 см-1. В ПМР спектрах спостерігаються характерні сигнали протонів N-метилморфолінієвого каті-о-ну у відповідних областях, а також протонів С4Н піридинових ядер у вигляді син-гле-тів при 7,27 та 7,74 м.д. Сигнали протонів теноїльного фрагменту проявля-ються як триплет і два дублети в областях 7,16, 7,70, та 7,89 м.д. відповідно. Бензоїльний фрагмент проявляється у вигляді мультиплету в межах 7,34-8,04 м.д. Однак, наве-де-ні спектральні дані (як і дані елементного аналізу) на рівних підставах можуть бу-ти віднесені як до структур 8 і 9, так і до їх ізомерів 10, 11. Це значно ускладнило ідентифікацію продуктів реакції на підставі даних ІЧ та ПМР спектрів, а отже було проведено рентгеноструктурне дослідження 2_етил-тіо-5-бензоїл-6-трифтор-метил-3-ціанопіридину (21б) (див. рис. 1), одержаного взаємодією ті-о-лату 9 з етилйодидом (15п) (див. "Алкілування").

Рис. 1. Загальний вигляд молекули речовини 21б.

Таким чином, встановлено, що реакція етоксиметиленпохідних трифтор-тено-їлаце-тону (6) та трифторбензоїлацетону (7) з ціанотіоацетамідом (2) у присутності надлишку N-метил-морфоліну приводить до 5-теноїл- та 5-бензоїл-6-трифторметил-3-ціанопіри-дин-2-тіолататів N-метилмор-фо-лі-нію (8 і 9).

Синтез 6-метил-5-фенілкарбамоїл-3-ціанопіридин-2(1Н)-тіону

на основі етоксиметиленацетилоцетаніліду

Взаємодією етоксиметиленацетилацетаніліду (12) з ціанотіоацетамідом (2) в абс. етанолі в присутності еквімолярної кількості N-метилморфоліну одержано 6-метил-5-феніл-карбамоїл-3-ціа-но-піридин-2(1Н)-тіон (13):

В = N-метилморфолін

Будова тіону 13 узгоджується з спектральними даними. Так, в його ІЧ спект-рах присутні смуги поглинання валентних коливань супряженої нітрильної групи при 2220 см-1, іміногруп в області 3200-3320 см-1 та карбонільної групи при 1640 см_. В ПМР спектрах спостерігаються сигнали протонів метильної групи при 2,54 м.д., фенілу і С4Н піридинового кільця в областях 7,34-7,76 м.д. і 8,30 м.д., NH про-тонів карбамоїльного фрагменту і піридинового кільця при 10,30 м.д. та 14,27 м.д. відповідно.

Хімічні властивості 4-незаміщених ароматичних

піридинтіонів та піридинтіолатів

Алкілування

Алкілування солі 3 галогенідами 15а-з проведено при кип'ятінні в етанолі про-тягом 1 години (для сполуки 15д – перемішування протягом 4 годин при нетри-ва-ло-му нагріванні). При цьому були отримані відповідні 6-гідрокси-5-етоксикарбоніл-2-Z-метилтіо-3-ціанопіри-дини (16а-з):

15, 16: Z = H, Hal = I (а); C2H5, I (б); C3H7, I (в); Ph, Cl (г); H2C=CH, Br (д); H2NCO, Iе); 4-MeC6H4CO, Cl (ж); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-ілкарбоніл, Br (з)

Особливістю ІЧ спектрів сполук 16а-з є відсутність смуги поглинання іміно-гру-пи, що спостерігається у спектрі вихідного тіолату 3. У ПМР спектрах сульфідів 16а-з сигнал NH протону піридинового кільця також відсутній, на підставі чого зроблено висновок про перехід оксоформи в гідрокситаутомер (протон гідроксо-гру-пи не проявляється в наслідок дейтерообміну).

Тіон 5 алкілується галогенідами 15а-е, з-о при перемішуванні в ДМФА в присутності еквімолярної кількості 10%-го водного розчину КОН. При цьому одер-жу-ють відповідні 5-ацетил-6_ме-тил-2-Z-метилтіо-3-ціанопіридини (17 а-н). Викорис-то-вуючи як алкілуючі агенти 1,2_диброметан (18а) та 1,4-дибромбутан (18б), за цих же умов синтезовані ді(5-ацетил-6-метил-3_ціанопіридин-2-илтіо)алкани (19а,б):

15: Z = H, Hal = I (а); C2H5, I (б); C3H7, I (в); Ph, Cl (г); H2C=CH, Br (д); H2NCO, I (е); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-илкарбоніл, Br (з); (CH3)2HCOCO, Cl (и); 4-BrC6H4NHCO, Cl (к); HCC, Br (л); 3,4-(HO)2C6H3CO, Br (м); 7-гідроксикумарин-3-ілкарбоніл, Br (н); бензо[f]кумарін-3-ілкарбоніл, Br (о).

17: Z = H (а), C2H5 (б), C3H7 (в), Ph (г), H2C=CH (д), H2NCO (е), (CH3)2HCOCO (ж), 4-BrC6H4NHCO (з), HCC (и), 3,4-(HO)2C6H3CO (к), 7-гідроксикумарин-3-ілкарбоніл (л); бензо[f]кумарин-3-ілкарбоніл (м) ); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопі-ри-дин-5-илкарбоніл (н).

18, 19: n = 2 (а), 4 (б)

Особливості ІЧ спектрів отриманих сполук полягають: для сполуки 17е - у на-яв-ності смуги поглинання аміногрупи в області 3320 см-1; для структури 17з – у при-сут-ності сигналів імі-но-групи при 3270 см-1 та проявлення карбонільної групи при 1680 см-1 у вигляді смуги з плечем; спектри сполук 17л,м мають по дві смуги, що відповідають карбонільним групам в областях 1675, 1710 см-1 та 1680, 1740 см-1; для речовини 17н – у прояві сигналів нітрильних груп при 2215 см-1 та карбонільних груп при 1670 см-1 у вигляді смуги з плечем. Ідентифікація сполук 19а,б, в ПМР спектрах яких сигнали заміщених піридинових ядер збігаються, проведена спів-від-но-шен-ням величин інтегральних інтенсивностей піків алкільного та піридинових фраг-мен-тів.

Алкілування солей 8 і 9 еквімолярною кількістю алкілгалогенідів 15а-е,з,п,р проведено при перемішуванні в ДМФА в присутності 10%-го водного розчину КОН протягом 4 годин (для сполук 15е,р – при нетривалому нагріванні в ДМФА без КОН). При цьому як кінцеві продукти отримані заміщені алкілтіопіридини 20а-ж і 21а-и:

15: Z = H, Hal = I (а); C2H5, I (б); C3H7, I (в); Ph, Cl (г); H2C=CH, Br (д); H2NCO, I (е); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-илкарбоніл, Br (з); CH3, I (п); 4-BrC6H4, Brр).

8, 20: R= тієніл (скрізь), Z = H (а), CH3 (б), C2H5 (в), C3H7 (г), H2C=CH (д), Ph (е), H2NCO (ж).

9, 21: R= Ph (скрізь), Z = H (а), CH3 (б), C2H5 (в), C3H7 (г), H2C=CH (д), Ph (е), 46H4 (ж), H2NCO (з), 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-илкарбоніл (и)

Будова отриманих сульфідів 20а-ж і 21а-и узгоджується з даними ІЧ та ПМР спектрів. Особливості їх ІЧ спектрів полягають: для сполуки 20ж – у наявності двох смуг поглинання кар-бо-ніль-них груп при 1600 і 1660 см-1 та аміногрупи в області 3400 см-1; для речовини 21з - у при-сут-нос-ті смуги поглинання аміногрупи в області 3410 см-1; для сполуки 21и – у наявності сигналів двох нітрильних груп при 2210 і 2220 см-1. У ПМР спектрах протони амідних фрагментів про-я-вляються у вигляді двох однопротонних розширених синглетів в областях 7,35 і 7,64 м.д. (для сполуки 20ж), а також 7,25 і 7,75 м.д. (для речовини 21з).

Алкілування тіону 13 галогенідами 15а,б,г-е,з проведено при перемішуванні в ДМФА в присутності еквімолярної кількості 10%-го розчину КОН. При цьому одержані заміщені алкілтіопіридини 22а-е:

15: Z = H, Hal = I (а); C2H5, I (б); Ph, Cl (г); H2C=CH, Br (д); H2NCO, I (е); 6-метил-2_метилтіо-3-ціанопіридин-5-ілкарбоніл, Br (з).

22: Z = H (а), C2H5 (б), Ph (в), H2C=CH (г), H2NCO (д), 6-метил-2-метилтіо-3_ціанопіридин-5-ілкарбоніл (е)

Будова сполук 22а-е підтверджена спектроскопічними дослідженнями. Осо-бли-вості їх ІЧ спектрів полягали: у присутності смуги поглинання іміногрупи ані-лід-но-го фрагменту в межах 3250 – 3290 см-1 (для всіх сполук); для речовини 22д – при-сутність сигналів двох карбонільних груп в областях 1640 і 1660 см-1, а також смуги поглинання аміногрупи при 3400 см-1; для структури 22е – наявність сигналів двох карбонільних груп при 1650 і 1710 см-1. У ПМР спектрах сполук 22а-е присутній сигнал імінного протону у вигляді розширеного синглету в інтервалі 10,29-10,46 м.д., а сигнали двох фенільних замісників у спектрах сполуки 22в мають вигляд десятипротонного муль-типлету в межах 7,20-7,70 м.д.

Синтез конденсованих гетероциклічних систем

3-Ціанопіридин-2(1Н)-тіони є біфункціональними сполуками. Як правило, у синтезі кон-ден-сованих гетероциклічних систем відбувається модифікація обох функ-цій – тіоамідної і ціано-груп. Одним з найважливіших перетворень такого типу є синтез заміщених 3-амінотіє-но[2,3пі-ри-динів за реакцією Торпа-Циглера.

Взаємодією піридинтіолату 3 з -галогенкарбонільними сполуками 15ж,з,р при перемішуванні в ДМФА в присутності двократного надлишку 10%-го розчину КОН при 25С (метод "А") отримані 3-аміно-6-гідрокси-5-етоксикарбоніл-3-ціано-2-Z-тієно[2,3-b]пі-ридини 23а-в. Сполуки 23а,б також синтезовані внутрімолекулярною циклізацією відпо-відних 2-ароїлметил-тіопіридинів 16ж,з в ДМФА з еквімолярною кількістю 10%-го розчину КОН (метод "Б"):

15, 16: Z = 4-MeC6H4CO, Hal = Cl (ж); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-іл, Br (з); 4-BrC6H4CO, Br (р).

23: 4-MeC6H4CO (а), 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-іл (б), 4-MeC6H4CO (в)

В = N-мелилморфолін

Аналогічно алкілуванням тіону 5 галогенідами 15з,р-т (за методом "А") отри-мані відповідні 3-аміно-5-ацетил-6-метил-2-Z-тієно[2,3-b]піридини (24а-г). Струк-ту-ра 24а також син-тезована з гетероциклізацією піридину 17н (за методом "Б"):

15: Z= 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-іл, Br (з); 4-BrC6H4CO, Br (р); 4-PhC6H4CO, Br (с); C3H7OCO, Cl (т).

17: Z = 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-іл (ж).

24:Z=6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-іл (а), 4-BrC6H4CO (б), 4-PhC6H4CO (в), C3H7OCO (г)

5-Теноїл- і 5-бензоїлпіридинтіолати 8 і 9 з галогенідами 15е,з,р вже при еквімолярній кількості КОН при 25С утворюють суміш лінійних та відповідних їм циклічних продуктів реакції. При використані двократного надлишку луги або при нагріванні реакційної суміші до кипіння отримують тільки тієнопіридини 25а-в або 26а-в. За методом "Б" синтезовані тієнопіридини 25а та 26а-в, виходячи з відповід-них сполук 20ж та 21ж-и:

8, 20, 25: R = 2-тієніл. 9, 21, 26: R = Ph.

15: Z = H2NCO, I (е); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-илкарбоніл, Br (з); 46H4, Br (р).

20: Z = H2NCO (ж).

21: Z = 4-BrC6H4 (ж), H2NCO (з), 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5_илкарбо-ніли).

25, 26: Z = H2NCO (а), 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-илкарбоніл (б), 46H4 (в)

В = N-метилморфолін

Тієнопіридини 27а,б отримані на основі піридинтіону 13 з використанням галогенідів 15з,р (за методом "А") та сульфіду 22е (за методом "Б"):

15: Z = 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-ілкарбоніл, Br (з); 4-BrC6H4, Br (р).

27: Z = 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-ілкарбоніл (а), 4-BrC6H4 (б).

Важливим фактом в ідентифікації синтезованих тієнопіридинів за даними ІЧ спек-трів є зникнення смуг поглинання супряжених нітрилів, що присутні в моле-ку-лах вихідних сполук, та поява сигналів аміногруп у характерних областях. Визнач-ною рисою ПМР спектрів тієнопіридинів від відповідних лінійних сульфідів є зник-нення синглету протонів SCH2 фрагменту та поява розширеного синглету протонів аміногрупи. Відмічено також закономірне зміщення – порівняно з відповідними сигналами у вихідних піридинах – в область слабких полів синглетів C4H тієнопіридинових систем.

Відома здатність заміщених 2-алілтіопіридинів у присутності електрофільних агентів до утворення солей тіазоло[3,2-a]піридинію. Нами проведено бромування алілтіопіридинів 16д, 22г і 20д у крижаній оцтовій кислоті. При цьому отримані заміщені триброміди 28а-в:

16д: R = EtO, R1= OH. 22г: R = PhNH, R1= Me. 20д: R = 2-тієніл, R1= CF3.

28: R = EtO, R1= OH (а), PhNH, Me (б), 2-тієніл, CF3 (в)

При порівнянні ПМР спектрів синтезованих солей тіазоло[3,2-a]піридинію 28а-в та відповідних вихідних алілтіопіридинів 16д, 22г, 20д відмічено, що при одна-ко-вій загальній кількості протонів спостерігається зникнення картини, характерної для проявлення алільних протонів (дублет – SCH2; два дублети, що від-повідають цис- і транспротонам =CH2; мультиплет – СН=), і присутність мульти-пле-ту, відне-се-но-го до бромметильної групи і С2Н2 тіазолінового кільця в інтервалі 3,87-4,12 м.д., та мультиплету С4Н дигідротіазолу при 4,66-6,34 м.д. Це збігається з харак-те-рис-ти-ками відомих з літератури подібних сполук.

Синтез і перетворення 5-бромацетил-6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридину

Взаємодією піридину 17а з бромом у крижаній оцтовій кислоті нами вперше отримано 5-бромацетил-6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин (15з):

Особливістю ПМР спектрів броміду 15з є присутність сигналу СН2 групи у вигляді синглету в області 4,91 м.д. та синглетів метильних груп в областях 2,66 і 2,69 м.д. на від-міну від ви-хідного піридину 17а, спектр якого містить три синглети метильних груп при 2,57, 2,64 і 2,70 м.д.

Структура синтезованого броміду 15з підтверджена також хімічним шляхом. Так, реакцією сполуки 15з з аніліном в етанолі одержано 5-аниліноацетил-6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин (29). Взаємодією того ж броміду 15з з ціанотіоацетамідом (2) або 4-бромбезиліденціанотіо-ацетамідом (30) в ДМФА одержані 5-тіазол-4-ілпіридини 31 і 32 відповідно.

Особливістю їх ІЧ спектрів є відсутність смуг поглинання карбонільних груп, характерних для вихідної сполуки 15з. Цей факт підтверджує, що бромування піри-дину 17а проходить за метиль-ною групою ацетильного фрагменту.

Структуру броміду 15з засвідчує також його використання як алкілуючого агента в синтезі заміщених алкілтіопіридинів 16з, 17н, 20з, 21и, 22е, здатних у присутності лугу циклізуватися в тієнопіридини 23б, 24а, 25б, 26б, 27а.

Через широкі препаративні можливості ілідів піридинію та його гомологів на-ми здійснена реакція кватернізації піридину, 2- і 4-піколінів бромідом 15з. Взаємо-дію проведено в ацетоні при нетривалому нагріванні. В результаті одержані N-(6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-ил)кар-бо-ніл-метилпіридинію (34а), -2-піколінію (34б) та -4-піколінію (34в), структура яких узгоджується з даними фізико-хімічних досліджень.

Так, в ІЧ спектрах кватернізованих солей 34а-в присутні характерні смуги поглинання кар-бонільних груп в інтервалі 1660–1700 см-1 та супряжених нітрильних груп при 2190 – 2220 см-1.

Особливістю їх ПМР спектрів є наявність сигналів ілідних протонів у вигляді синг-летів при 6,52 6,49 і 6,49 м.д. відповідно. Сигнали протонів позитивно заря-дже-них піриди-нових ядер мають вигляд: для солі 34а – триплету й дублету при 8,29 та 9,12 м.д. (по 2 симетричних протони) та триплету з інтегральною інтенсивністю одного протону в області 8,76 м.д.; для солі 34б – сигнали у вигляді триплетів при 8,10 і 8,63 м.д. відповідають С5Н та С6Н, а два дублети в областях  ,18 та 8,96 м.д. віднесені до С3Н С6Н; для сполуки 34в – сигнали двох пар симетричних протонів мають вигляд двох дублетів при 8,09 і 8,98 м.д.

При вивченні реакційної здатності одержаних сполук знайдено, що бромід 34б під впливом еквімолярної кількості триетиламіну в метанолі легко циклізується у 2-(6-метил-2-метилтіо-3_ці-анопіридин-5-ил)індолізин (35). Реакція солі 34а з 4-бром-бен-зиліденціанотіоацет-амідом (30) у присутності N-метилморфоліну в етанолі приводить до 2-аміно-4-(4-бромфеніл)-6-(6-метил-2_метилтіо-3-ціанопіридин-5-ил)-3-ціано-4,5-ди-гідротіофену (36). Вважається, що під впливом основи утворюється ілід піридинію, який атакує електрофільний центр олефіну 30 з утворенням адукту Міхаеля, що внутрімолекулярно циклізується в тіофен 36.

Особливістю ІЧ спектрів одержаних сполук є: для індолізину 35 – наявність сигналу супряженої нітрильної групи при 2240 см-1 та відсутність смуг поглинання карбонільних груп; для тіофену 36 – присутність двох смуг поглинання нітрильних груп при 2230 і 2190 см_, сигналів аміногрупи в областях 3350 см-1 та карбонільного фрагменту при 1690 см-1.

B = N-метилморфолін

Специфічною рисою спектру індолізину 35 стосовно його попередника 34б стала заміна сигналів СН2 групи на синглет одного протону при 7,75 м.д., а також синглету метильної групи на синглет С1Н індолізину в області 6,52 м.д.

4,5-Дигідротіофенова структура приписується сполуці 36 на підставі наявності в її ПМР спектрах двох однопротонних дублетів в областях 4,71 і 5,20 м.д. та розширеного синглету аміногрупи при 7,01 м.д.

Біологічна активність отриманих сполук

З метою визначення перспективності пошуку біологічно активних речовин серед представників класу 4-незаміщених 3-ціанопіридин-2(1Н)-тіонів та їх похідних було проведено випробування деяких із синтезованих сполук на антиоксидантну й антитуберкульозну активність. З 5 відібраних для антиоксидантного скрінінгу речо-вин (17з, 22б, 25б, 35 і 36) речовини 35 та 36 показали активність, співмірну з активністю відомого сильного антиоксиданта – токоферолу. Зроблено припущення, що нові антиоксиданти є передусім “пастками” для активних форм кисню, тобто можуть бути віднесені до справжніх антиоксидантів. Для антитуберкульозного скрі-нінгу було відібрано 10 сполук, 7 з яких виявили невеликий відсоток інгібування Mycobacterium tuberculosis (2% – 17% подавлення в залежності від набору заміс-ни-ків). Отримані результати дозволяють говорити про перспективність структур ряду 4-незаміщених 3-ціанопіридин-2(1Н)-тіонів у плані цілеспрямованого пошуку нових біологічно активних речовин.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

Основні результати дисертаційного дослідження опубліковано в роботах:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

АНОТАЦІЯ

Якунін Я.Ю. 4-Незаміщені 3-ціанопіридин-2(1Н)-тіони: синтез реакцією кар-бо-ніл-функці-о-налізованих етоксиолефінів з ціанотіоацетамідом, будова та власти-вос-ті. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеці-аль-ністю 02.00.03 – органічна хімія. – Харківський національний університет ім. В.Н.Каразіна. – Харків, 2001.

Дисертацію присвячено розробці методів синтезу нових 4-незаміщених 3-ціа-но-пі-ридин-2(1Н)-тіонів на основі взаємодії електрофільних олефінів (етоксиметилен-по-хідних диетилового естеру малонової кислоти, ацетилацетону, трифторте-но-їлацетону, трифторбензоїлацетону та ацетилацетаніліду) з ціанотіоацетамідом, ви-вчен-ню будови і властивостей продуктів реакції. У ході роботи виявлені особливості перебігу вказаних реакцій у присутності N-метилморфоліну, вивчено алкілування отриманих піридинтіонів по атому сірки, синтез тієно[2,3-b]піридинів і бромідів 2,3_ди-гідротіазоло[3,2-a]піридинію. Продемонстровані деякі препаративні можли-вос-ті вперше отри-ма-ного 5-бромацетил-6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридину.

Ключові слова: 3-ціанопіридин-2(1Н)-тіон, електрофільний олефін, ціано-тіоаце-тамід, нуклеофільне вінільне заміщення, алкілування.

ANNOTATION

Yakunin Ya.Yu. 4-Unsubstituted 3-Cyanopyridine-2(1H)-thiones: Synthesis by Reactions of Carbonylfunctionalized Ethoxyolefines with cyanothioacetamide. Its Structure and Property. The present thesis is for a candidate degree of science in chemistry by speciality 02.00.03 – Organic Chemistry. – Kharkov National University of V.N.Karazin. – Kharkov, 2001.

The thesis is devoted to devising methods of synthesis of new 4-unsubstituted 3-cya-nopyridine-2(1H)-thiones by interaction electrophilic olefines (ethoxymethylene-deriva-ti-ves of diethyl malonate, acetylacetone, thenoyltrifluoroacetone, benzoyltrifluoroacetone and acetoacetanilide) with cyanothioacetamide and its structure and property. Some peculiarities of those reactions which were proceeding in N-methylmorpholine's presence were established. A number of new S-alkylpyridines derivatives, thyeno[2,3-b]pyridines and 2,3-dihydrothiazolo[3,2-a]pyridinium bromides was obtained. Some synthetical abili-ties of the first obtained 5-bromoacetyl-6-methyl-2-methylthio-3-cyanopyridine were showed.

Key words: 3-cyanopyridin-2(1H)-thione, electrophilic olefin, cyanothioacetamide, nucleo-philic vinyl substitution, alkylation.

АННОТАЦИЯ

Якунин Я.Ю. 4-Незамещенные 3-цианопиридин-2(1Н)-тионы: синтез реак-ци-ей карбонилфункционализированных этоксиолефинов с цианотиоацетамидом, строе-ние и свойства. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по спе-ци-альности 02.00.03 – органическая химия. – Харьковский национальный универ-ситет им. В.Н.Каразина, Харьков, 2001.

Диссертация посвящена разработке методов синтеза ранее неизвестных 4_незамещенных 3_циа-но-пи-ри-дин-2(1Н)-тионов на основе взаимодействия электро-фильных олефинов (этокси-метиленпро-из-вод-ных диэтилового эфира малоновой кислоты, ацетилацетона, трифтортеноилацетона, трифторбензоилацетона и аце-тилацетанилида) с цианотио-аце-тамидом, а также изучению структуры и свойств образующихся продуктов реак-ции.

Показано, что взаимодействие этоксиметиленмалонового эфира с циано-тио-аце-тамидом в при-сутствии двукратного избытка N-метилморфолина приводит к 6-оксо-3-циано-5_этокси-карбо-нил-пиридин-2-тиолату N-метилморфолиния.

Разработан новый метод синтеза 5-ацетил-6-метил-3-циано-пиридин-2(1Н)-ти-о-на. Показано, что реакция цианотиоацетамида с этоксиметиленацетилацетоном про-текает с образованием 4_незамещенного пиридинтиона, а не 6-незамещенного, как считалось ранее.

Найдено, что реакция этоксиметиленпроизводных трифтортеноилацетона и три-фторбен-зо-илаце-тона в присутствии двукратного избытка N-метилморфолина приводит к образованию 5_теноил- и 5-бензоил-6-трифторметил-3-цианопиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния. Строение их доказано методом рентгеноструктурного анализа 5-бензоил-6-трифторметил-3-циано-2_этилтиопиридина.

Найдено, что реакция этоксиметиленацетилацетанилида с цианотиоацета-ми-дом в присутствии эквимолярного количества N-метилморфолина приводит к 6_метил-5-фенил-карбамоил-3_цианопиридин-2(1Н)-тиону.

Изучено алкилирование 3-цианопиридин-2-тионов и -тиолатов, в ходе кото-рого установлена его региоселективность: образуются только 2-алкилтиопиридины.

Показано, что 3-цианопиридин-2-тионы и -тиолаты с алкилгалогенидами, содержащими метиленактивную группу, в присутствии двукратного избытка NaOH в водном ДМФА образуют 3_аминотиено[2,3-b]пиридины. Путь указанной реакции подтвержден встречным синтезом тиенопиридинов из соответствующих замещенных 2-алкилтиопири-динов.

Найдено, что бромирование 3-циано-2-аллилтиопиридинов в уксусной кисло-те приводит к образованию замещенных трибромидов 2,3-дигидротиазоло[3,2-a]пи-ри-диния.

Впервые 5-бромацетил-6-метил-2-метилтио-3-цианопиридин, полученный бро-ми--рованием соответствующего 5-ацетилпиридина в уксусной кислоте, введен в реак-ции алкилирования и синтеза тиено[2,3-b]пиридинов, а также кватернизации пири-дина и его гомологов. Полученная на основе реакции кватернизации N-(пири-дин-5-илкарбонилметил)-2-пиколи-новая соль в присутствии три-э-тиламина превра-ще-на в 2-пиридилиндолизин, а взаимодействие бромида N-пиридин-5_илпи-ри-диния с 4-бромбензилиденцианотиоацетамидом приводит к образованию 4,5_дигидро-тио-фена.

Структуры всех синтезированных соединений подтверждены данными ИК и ПМР спектроскопических исследований и данным элементного анализа.

С целью определения перспектив поиска биологически активных веществ среди представителей класса 4-незамещенных 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов и их производных было проведено испытание некоторых из синтезированных соединений на антиоксидантную и антитуберкулезную активность. Из 5 отобранных для анти-окси-дантного скрининга соединений 2 показали активность, соизмеримую с актив-нос-тью известного сильного антиоксиданта – токоферола. Сделано предположение, что новые антиоксиданты являются прежде всего “ловушками” активных форм кислорода и могут быть отнесены к истинным антиоксидантам.

Для антитуберкулезного скрининга было отобрано 10 соединений, 7 из кото-рых показали небольшой процент ингибирования Mycobacterium tuberculosis (2% – 17% подавления в зависимости от набора заместителей).

Ключевые слова: 3-цианопиридин-2(1Н)-тион, электрофильный олефин, цианотиоацетамид, нуклеофильное винильное замещение, алкилирование.