АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ДЕРМАТОЛОГІЇ ТА ВЕНЕРОЛОГІЇ

ЗІМІНА ТЕТЯНА ВІКТОРІВНА

УДК 616.5:616-002.828:616.596:616-08-031.84

КОМПЛЕКСНІ МЕТОДИ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ

НА УСКЛАДНЕНІ ФОРМИ МІКОЗІВ ШКІРИ ТА ОНІХОМІКОЗИ

З ВИКОРИСТАННЯМ НОВИХ ВІТЧИЗНЯНИХ ПРЕПАРАТІВ

ЗОВНІШНЬОЇ ТЕРАПІЇ (КЛІНІКО-ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ

ДОСЛІДЖЕННЯ)

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті дерматології та венерології АМН України, м. Харків.

Науковий керівник доктор медичних наук, професор

Кутасевич Яніна Францівна,

Інститут дерматології та венерології АМН України, завідуюча відділенням дерматології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Проценко Тетяна Віталіївна, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, професор кафедри шкірних та венеричних хвороб факультету післядипломної освіти;

доктор медичних наук, професор Романенко Ірина Михайлівна, Луганський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри шкірних та венеричних хвороб.

Провідна установа

Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, кафедра шкірних та венеричних хвороб із курсом проблем СНІДу.

Захист відбудеться “6” червня 2001 р. о 12.00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д .603.01 при Інституті дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту дерматології та венерології АМН України (61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9).

Автореферат розісланий “28” квітня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Бондаренко Г.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання людини, що спричиняються патогенними та умовно патогенними грибами, мають тенденцію до поширення і посідають одне з перших місць у структурі інфекційної патології шкіри. Рівень інфікованості на дерматомікози населення європейських країн коливається від 20 до 70[Лещенко В.М., Лещенко Г.М., 1998; Глухенький Б.Т., 1999; HeikkileStubb1995]. На мікози припадає близько половини всіх захворювань шкіри при СНІДі [Мавров И.И., 1997; Коляденко В.Г., Степаненко В.І., 1999; Проценко Т.В., 1999; Odds1992]. В Україні показники захворюваності грибковою патологією і, зокрема дерматомікозами, свідчать про їхнє значення як соціального показника, що істотно впливає на здоров'я населення. Так, у 90-ті роки в порівнянні з 80-ми захворюваність на мікози зросла у 2,3 рази [Калюжна Л.Д. із співавт., 1999]. Витрати на стаціонарне лікування хворих на грибкові ураження в нашій країні сягають 20,8від загальних витрат на стаціонарне лікування дерматологічних хворих [Волкославская В.Н., 1999]. І це лише прямі показники. Проте, за думкою багатьох авторів, грибкові захворювання – одна з головних причин екзематозних реакцій, трансформацій контактного дерматиту в алергічний і алергічного в екзему, особливо на виробництві [Федотов В.П., 1983; Беляев Г.М. с соавт., 1985; Айзятулов Р.Ф., 1990]. Тривале лікування мікозів підвищує можливість виникнення у хворих рецидивуючої бешихи нижніх кінцівок, лікарської хвороби, підошовних бородавок [Солошенко Э.Н., 1997; Перламутров Ю.Н., Степанова Ж.В,, Тихонова О.В., 1999; Рукавишникова В.М., 1999]. Сенсибілізація організму, зумовлена патогенними грибами, створює сприятливі умови для негативного впливу травми, піококової інфекції, охолодження, інтоксикації та інших патогенетичних факторів, що призводять до виникнення васкулітів [Кулага В.В., Романенко И.М., 1997].

Викладене вище показує, наскільки актуальним є створення та вдосконалення комплексних методів терапії різних форм мікозів. У цьому аспекті важливого значення набуває створення високоефективних засобів зовнішньої терапії, насамперед, вітчизняних [Кутасевич Я.Ф., Ляпунов Н.А., 1997].

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи Інституту дерматології та венерології АМН України (м. Харків) ОК .98 “Лікування оніхомікозів і мікозів шкіри, ускладнених піодермією та екзематизацією з використанням нових вітчизняних лікарських препаратів та деяких немедикаментозних засобів терапії” (№ держреєстрації 0198V002705). Автор є співвиконавцем цієї теми, самостійно проводив інформаційно-патентний пошук, збір літератури, брав участь у обстеженні та лікуванні хворих.

Мета і задачі дослідження. Розробити комплексні методи терапії гострозапальних та ускладнених екзематизацією мікозів шкіри та оніхомікозів з урахуванням етіологічних, епідеміологічних та клінічних особливостей перебігу патологічного процесу.

Для досягнення мети дослідження були поставленні такі задачі:

1. Обґрунтувати доцільність створення вітчизняних оригінальних препаратів щодо лікування ускладнених форм мікозів та оніхомікозів.

2. Обґрунтувати вибір раціональної основи для антифунгального препарату місцевої дії з міконазолу нітратом, що може використовуватися в лікуванні мікозів шкіри, насамперед гострозапальних та ускладнених екзематизацією.

3. Розробити математичну модель оціночної шкали ступеня важкості оніхомікозів, що дозволить розподілити хворих на клініко-терапевтичні групи.

4. Скласти раціональну рецептуру лікарського засобу оніхолітичної дії із сечовиною.

5. Розробити комплексні методи лікування хворих на гострозапальні й ускладнені екзематизацією форми мікозів шкіри та оніхомікози з використанням нових вітчизняних препаратів антифунгальної та оніхолітичної дії й оцінити їх терапевтичну ефективність.

6. Запропонувати рекомендації щодо диференційованої терапії оніхомікозів та профілактики можливого виникнення побічних ефектів у процесі лікування.

Об'єкт дослідження – хворі на мікози шкіри та оніхомікози, культури грибів, штами бактерій.

Предмет дослідження – комплексні методи лікування хворих на мікози шкіри та оніхомікози з використанням вітчизняних препаратів зовнішньої дії.

Методи дослідження. Епідеміологічний аналіз розповсюдженості мікозів шкіри та оніхомікозів; факторів, що сприяють поширенню інфекції; особливостей етіології захворювання.

Клінічні – постановка діагнозу, визначення ступеня важкості перебігу захворювання, визначення ускладнень та побічних ефектів терапії, контроль ефективності лікування.

Імунологічні – вивчення показників клітинного імунітету.

Біохімічні – визначення рівня загального білка сироватки крові, загального білірубіну та його фракцій, печінкових трансаміназ, цукру крові.

Мікологічні – мікроскопічне дослідження нативного препарату, визначення культури гриба.

Експериментальні – вивчення антимікробної (протигрибкової та протибактеріальної), оніхолітичної дії, гіперосмолярної активності.

Статистичні – оцінка достовірності отриманих результатів.

Наукова новизна отриманих результатів. Обґрунтовано необхідність виготовлення антифунгального препарату зовнішньої дії з міконазолу нітратом на гідрофільній кремовій основі (Патент України на винахід №23501 А). Проведено вивчення антибактеріальних, антифунгальних і гіперосмолярних властивостей та терапевтичної ефективності розробленого препарату – 2крем міконазолу нітрату.

Розроблено науково обґрунтований метод комплексної терапії мікозів шкіри, в тому числі ускладнених екзематизацією, з використанням розробленого препарату.

Запропоновано раціональну екстемпоральну рецептуру лікарського засобу оніхолітичної дії під умовною назвою “Карбопласт-форте”. Вперше вивчені його оніхолітичні властивості in vitro та in vivo.

Розроблено шкалу для оцінки ступеня важкості оніхомікозу. Хворі на оніхомікози розподілені на клініко-терапевтичні групи згідно зі ступенем важкості захворювання. Це дозволило науково обґрунтувати і розробити метод диференційованої терапії грибкових уражень нігтів, а також метод комбінованої терапії, що крім застосування препаратів системної дії передбачає використання розроблених засобів зовнішнього використання.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено і впроваджено в медичну практику 2крем міконазолу нітрату на гідрофільній основі (Р.07.99/00938), що в теперішній час виробляється ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця” під фірмовою назвою “Міконазол-Дарниця”.

Розроблено, клінічно апробовано і запроваджено у практику комплексний метод терапії хворих на мікози шкіри, в тому числі ускладнені екзематизацією, з використанням крему “Міконазол-Дарниця”, що дозволяє скоротити тривалість лікування і забезпечити клінічне і мікологічне одужання у 96,5пацієнтів.

Практичній охороні здоров'я запропоновано доступний спосіб визначення ступеня важкості оніхомікозу. Це дало змогу лікувати хворих на грибкові ураження нігтів диференційовано.

Розроблено метод комбінованої терапії оніхомікозів із використанням вітчизняного оніхолітичного лікарського засобу “Карбопласт-форте”, антифунгального препарату місцевої дії та системного антимікотика, що дозволяє досягти клінічного та мікологічного одужання у 91,3хворих.

Результати дослідження запроваджено у практичну роботу клініки Інституту дерматології та венерології АМН України, Харківського, Сумського, Донецького та Луганського обласних шкірно-венерологічних диспансерів, шкірно-венерологічних диспансерів №14, 15 м. Харкова, кафедри шкірних та венеричних хвороб Харківської медичної академії післядипломної освіти, що підтверджено отриманням актів про впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено аналіз літературних даних, обґрунтовано мету та завдання дослідження. Здобувач є співавтором розроблених спільно з Державним науковим центром лікарських засобів (ДНЦЛЗ) (м. Харків) та ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця” (м. Київ) 2крему міконазолу нітрату та екстемпорального лікарського засобу “Карбопласт-форте”, а також комплексних методів їх застосування. Здобувачем самостійно розроблено комплексні методи застосування цих лікарських засобів. Вивчення антифунгальної та антибактеріальної дії крему “Міконазол-Дарниця”, а також його гіперосмолярної активності проводилося за участю автора. Особисто дисертантом проведено клініко-лабораторне обстеження, лікування і динамічне спостереження 201 хворого на мікози шкіри та оніхомікози з метою терапевтичної оцінки розроблених препаратів та методів терапії. Самостійно проведено статистичну обробку і аналіз здобутих результатів дослідження.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися й обговорювалися на VII з'їзді дерматовенерологів України (м. Київ, 1999), обласних та міських науково-практичних конференціях у мм. Харкові, Полтаві, Сумах, Донецьку, Кременчуці та Одесі (2000), конференції з проблем мікозів у м. Донецьку (2000), на семінарі “Сучасні проблеми діагностики та лікування мікозів” (м. Харків, 2000), конференції молодих вчених Харківської медичної академії післядипломної освіти (м. Харків, 1999, 2000), а також на днях спеціаліста (м. Харків, 1999, 2000).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 друкованих робіт, із них 3 статті у фахових наукових журналах, 3 тези доповідей, методичні рекомендації “Сучасне лікування оніхомікозів” та інформаційний лист “Комплексний метод лікування мікозів шкіри, ускладнених екзематизацією, з використанням вітчизняного антимікотика Міконазолу”. Отримано Патент України на винахід №23501 А “Засіб “Міконазол” для лікування захворювань шкіри”.

Структура і обсяг дисертації. Повний обсяг дисертації 134 сторінки. Робота містить 28 таблиць та 15 рисунків, з них 3 таблиці та 2 рисунки повністю займають площу трьох сторінок. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, трьох глав власних досліджень, висновків і списку літератури, що містить 230 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Виконана робота ґрунтується на результатах спостереження за 201 хворим на грибкові ураження шкіри й нігтів кистей та стоп, що знаходилися на стаціонарному та амбулаторному лікуванні у клініці Інституту дерматології та венерології АМН України. Всі пацієнти підлягали комплексному клініко-лабораторному обстеженню, що передбачало з'ясування скарг, анамнезу захворювання і життя, ретельне об'єктивне обстеження – шкіри, нігтів, слизових оболонок, внутрішніх органів і систем. За наявності показань хворих консультували лікарі-спеціалісти відповідного профілю (терапевт, судинний хірург, ендокринолог, гінеколог тощо).

Пацієнтам призначали загальноклінічні аналізи (крові, сечі, калу), біохімічні та імунологічні дослідження, рентгенографічне обстеження органів грудної клітини, серологічні реакції крові на сифіліс, а також спеціальні мікологічні дослідження.

Оцінку отриманих показників лабораторних досліджень проводили згідно з Міжнародною системою одиниць.

Визначення біохімічних показників проводили за уніфікованими методами: загальний білок сироватки крові за біуретовою реакцією, білірубін та його фракції – колориметричним діазометодом, глюкозу цільної крові – ферментативним методом, активність трансфераз у сироватці крові – колориметричним динітрофенілгідразиновим методом за допомогою набору “Діаглюк” (м. Дніпропетровськ) [Колб В.Г., Камышников В.С., 1982; Франклин Т., Сноу Дж., 1984].

Стан клітинного імунітету визначали методом спонтанного розеткоутворення за узвичаєними методиками [Петров Р.В. с соавт., 1984; Кожемякин Л.А. с соавт., 1987].

Мікологічне обстеження хворих передбачало мікроскопічне дослідження патологічного матеріалу (лусочок з осередків ураження, фрагментів нігтів) і культуральне дослідження.

Для виділення культури гриба проводився засів патологічного матеріалу на живильне середовище. Для селекції дерматофітів використовувалися 3 живильні середовища: “оригінальне” середовище Сабуро, середовище Сабуро на дріжджовій воді, середовище Сабуро без глюкози (середовище для зберігання дерматофітів).

Дослідження антифунгальної та антибактеріальної активності 2крему міконазолу нітрату та препаратів порівняння проводили методом “криниць” згідно з існуючими вимогами та методичними рекомендаціями [Государственная фармакопея СССР, 1990; Калиниченко Н.Ф. с соавт., 1991].

Здатність розробленого препарату поглинати ексудат оцінювали посередньо за кінетикою абсорбції води через целофанову мембрану при температурі 37 0С відповідно до методичних рекомендацій Фармакологічного комітету МОЗ СРСР [Даценко Б.М. с соавт., 1989].

Під час об'єктивного спостереження хворих на мікоз шкіри вираженість окремих клінічних симптомів (еритеми, набряку, лущення, інфільтрації, пустуляції, везикуляції, мокнуття, свербежу та болісності), що характеризували різні форми захворювання, оцінювали за п'ятибальною шкалою:

0 балів – відсутність симптому;

1 бал – симптом ледь виражений;

2 бали – симптом виражений слабко;

3 бали – середній ступінь вираженості симптому;

4 бали – сильно виражений симптом.

Вивчення оніхолітичної дії екстемпорального лікарського засобу крему “Карбопласт-форте” in vitro здійснювалося шляхом спостереження (нігтьову пластину заглиблювали в оніхолітичний засіб, а через 24, 48, 72, 96 годин проводили оцінку її стану).

Загальну оцінку ефективності лікування проводили після закінчення терапії у кожного хворого; враховували дані клінічного та мікологічного одужання. З цією метою застосовували такі критерії:– 

лікування дуже ефективне – результати мікологічних досліджень негативні; клінічні симптоми зникли повністю;– 

лікування ефективне – результати мікологічних досліджень негативні; зменшилася вираженість клінічних симптомів;– 

лікування неефективне – результати мікологічниих досліджень позитивні; вираженість симптомів не зменшилась або мало зменшилась.

Обчислювальну та статистичну обробку отриманих результатів, а також їхнє графічне відображення здійснювали за допомогою стандартного пакету прикладних програм Microsoft Excel 2000 на персональному комп'ютері IBM PC/AT [Лапач С.Н. с соавт., 2000].

Результати досліджень та їх обговорення.

Було запропоновано міконазолу нітрат застосовувати у вигляді крему на гідрофільній мазевій основі, що має пролонговану гіперосмолярну активність. За рахунок абсорбції ексудату (гіперосмолярна активність) основою крем виказує протизапальну дію. Така основа через специфічність складу не пересушує здорові тканини. У цьому її перевага перед відомими поліетиленоксидними мазевими основами. У той же час завдяки зневодненню рогового шару епідермісу, ураженого грибами, вона сприяє відлущуванню останнього. Препарат порівняння мазь “Мікозолон” (“Гедеон Ріхтер”, Угорщина), виготовлена на емульсійній основі типу масло у воді, осмотичної активності практично не має, не абсорбує ексудат і не усуває запалення. Тому до її складу додатково введено кортикостероїд, що в деяких випадках не бажано і може спричиняти ускладнення.

Таким чином, обрана основа забезпечує крему “Міконазол-Дарниця” гіперосмолярну активність, якою значною мірою зумовлені протизапальні та антиексудативні властивості. Це дозволяє використовувати препарат у гострій стадії запалення без його комбінації з кортикостероїдом, на які примушені йти закордонні фірми.

З метою вибору найоптимальнішої концентрації діючої речовини міконазолу нітрату у складі розробленого препарату було проведено експериментальне вивчення антимікробної (фунгіцидної та антибактеріальної) активності 2крему міконазолу нітрату на гідрофільній основі у порівнянні з 0,511,5та 3кремом, 2маззю на вазеліновій основі та маззю “Мікозолон”. Виявилося, що діаметр зон затримки росту мікроорганізмів залежить від концентрації міконазолу при підвищенні її до 2Подальше підвищення не призводить до збільшення зон затримки росту мікроорганізмів, що найшвидше зумовлено кристалізацією міконазолу і зменшенням його концентрації у розчині, що входить до кремової основи.

Гідрофільна мазева основа підсилює антифунгальну та антибактеріальну дію міконазолу нітрату. Більш того, сама гідрофільна основа виказує бактерицидний ефект стосовно цілого ряду мікроорганізмів. При порівнянні зон затримки росту мікроорганізмів мазями на різних основах, що містять 2міконазолу нітрату зрозумілі переваги гідрофільної основи перед гідрофобною вазеліновою і емульсійною основою першого роду, на якій виготовлено закордонний препарат порівняння мазь “Мікозолон”.

Найширший спектр антифунгальної та антибактеріальної дії має крем на гідрофільній основі, що містить 2міконазолу нітрату. До нього чутливі або високочутливі дріжджеподібні гриби Candida albicans, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, деякі плісеневі гриби. Діаметри зон затримки росту перелічених грибів сягають від 20 до 35 мм, у той час як діаметр зон затримки від 15 до 25 мм розцінюють як показник чутливості, а вищий за 25 мм свідчить про високу чутливість до досліджуваного препарату. Тобто дослідний препарат ефективний або високоефективний щодо грибкової мікрофлори, яка є причиною переважної більшості дерматомікозів.

Staphylococcus aureus та Escherichia coli, що в більшості випадків спричиняють бактеріальні ускладнення при грибкових ураженнях шкіри також виказують чутливість до 2крему міконазолу нітрату на гідрофільній основі (діаметри зон затримки росту відповідно 22 і 20 мм).

Препарат порівняння мазь “Мікозолон” на емульсійній основі має значно вужчий спектр протигрибкової дії, зокрема не виказує ефективності стосовно найпоширеніших збудників мікозів Trichophyton rubrum та Candida albicans. Діаметри зон затримки росту інших штамів грибів коливаються в інтервалі від 16 до 23 мм.

Щодо антибактеріального ефекту “Мікозолону”, то досліджені штами бактерій Staphylococcus aureus та Escherichia coli виявилися малочутливими до нього (діаметри зон затримки росту – 14 та 13 мм відповідно).

Таким чином, крем “Міконазол-Дарниця” на гідрофільній основі має широкий спектр антифунгальної і достатній спектр антибактеріальної дії. За антимікробними властивостями розроблений препарат значно перевершує препарат порівняння мазь “Мікозолон”.

Терапевтичну ефективність комплексних методів терапії з використанням розробленого препарату та препарату порівняння було вивчено у процесі лікування 78 хворих на різні форми дерматомікозів (41 чоловік, 37 жінок). Клінічне вивчення крему “Міконазол-Дарниця” проводили згідно з протоколом №4 від 7.05.99 Фармакологічного комітету МОЗ України. У переважній більшості хворих патологічний процес локалізувався на декількох ділянках шкіри. З урахуванням клінічної картини мікоз стоп діагностовано у 69 хворих (88,5У 19 хворих (27,5зміни шкіри стоп мали сквамозно-гіперкератотичний характер. Інтертригінозну форму мікозу стоп було діагностовано у 9 (13,4пацієнтів. У 8 хворих (11,6мала місце дисгідротична форма мікозу стоп. У 33 пацієнтів (47,8 %) мікоз стоп був ускладнений екзематизацією. У 11 пацієнтів (14,1грибами були уражені кисті. У 6 хворих (7,7було діагностовано поширену форму мікозу і у 6 пацієнтів (7,7процес локалізувався у великих складках шкіри. Під нашим спостереженням було також 3 хворих на мікроспорію. Майже в половини хворих (35 пацієнтів – 44,9мікотичний процес був ускладнений екзематизацією.

Дослідна група та група порівняння формувалися за принципом випадкової виборки. Ефективність терапії оцінювали на підставі стандартних клінічних критеріїв оцінки перебігу патологічного процесу, що враховують як загальний стан хворого (самопочуття, температурна реакція, показники гемограми), так і динаміку місцевих проявів захворювання.

Аналіз динаміки клінічних проявів мікозів шкіри у процесі лікування показав значну перевагу розробленого препарату 2крему міконазолу нітрату. Це стосувалося як симптомів-маркерів гострозапального процесу (еритема, набряк, мокнуття), так і суб'єктивних симптомів (болісність та свербіж). У разі приєднання вторинної бактеріальної інфекції закордонний препарат порівняння призводив до погіршення процесу, в той час як 2крем міконазолу нітрату швидко ліквідував пустуляцію.

Загальна оцінка результатів, здійснена через 6 тижнів від початку лікування, показала, що комплексна терапія, до складу якої входить дослідний препарат крем “Міконазол-Дарниця” достовірно ефективніша за комплексну терапію із закордонним препаратом порівняння маззю “Мікозолон” (рис. 1). Після курсу лікування гриби не виявлялися ані в нативних препаратах, ані в культурі у 86,0хворих, які застосовували терапію з розробленим кремом. Усі вони виявилися вилікуваними і за клінічними проявами захворювання. У цих хворих ефект лікування оцінювався як дуже ефективне. У 10,5хворих лікування було оцінено як ефективне і лише у 3,5– як неефективне.

У хворих, що одержували терапію з “Мікозолоном”, лікування було оцінено як дуже ефективне у 66,6хворих, як ефективне – у 23,8і як зовсім неефективне – у 9,6(рис. ).

Рис. 1. Загальна оцінка ефективності комплексної терапії хворих дослідної групи та групи порівняння

Середні терміни лікування склали 26,2±1,7 доби для хворих дослідної групи і 32,1±2,1 доби для хворих групи порівняння.

Таким чином, наше дослідження довело, що шляхом зміни основи препарату на гідрофільну можна значно підсилити його антифунгальні та антибактеріальні властивості, надати йому протизапальну та антиексудативну дії і тим самим поширити його клінічні та терапевтичні можливості.

Досліджуваний препарат – 2крем міконазолу нітрату – не викликає будь-яких значних побічних ефектів. У процесі лікування відхилень від нормальних показників периферичної крові, рівня загального білка, загального білірубіну, цукру крові, активності амінотрансфераз не спостерігалося. Застосування комбінованої терапії з використанням розробленого препарату супроводжувалося покращенням імунологічних показників крові, що характеризувалося нормалізацією співвідношення між теофілінрезистентними та теофілінчутливими лімфоцитами та підвищенням кількості теофілінчутливих лімфоцитів.

Для підвищення ефективності лікування хворих на оніхомікози було розроблено пропис оніхолітичного засобу під умовною назвою “Карбопласт-форте”, діючою речовиною якого стала сечовина. Для виявлення найоптимальнішою концентрації діючої речовини у складі розробленого засобу було проведено експериментальне порівняльне вивчення оніхолітичної дії “Карбопласту-форте” з вмістом сечовини 20, 25, 30, 35а також препарату “Мікоспор” – набір для нігтів (“Байєр”, Німеччина).

Дані, отримані в ході експерименту, свідчать, що “Карбопласт-форте” при концентрації сечовини 20практично не має оніхолітичної дії, 25має явно недостатню кератолітичну дію, при концентрації сечовини в 30має виражену, але не в усіх випадках достатню оніхолітичну дію. Треба відзначити, що при використанні 35“Карбопласту-форте” в усіх випадках відзначалося в достатній мірі виражена оніхолітична дія, що було підставою для обрання саме цієї концентрації. Слід також відмітити, що оніхолітичний ефект у переважній більшості випадків наставав через 48–72 години і надалі практично не посилювався. Крім того, важливо, що в першу чергу пом'якшувались і фрагментувалися нігтьові пластини пухкі, багатошарові, більшої товщини. При використанні ж препарату “Мікоспор” (набір для нігтів) відзначався виражений, але переважно поверхневий оніхолітичний ефект, і час експозиції (чотири доби) був явно недостатнім.

Важливо відзначити, що у ході визначення найкращого складу розробленого засобу ми розглядали можливість включення до нього речовини з протигрибковою дією подібно до закордонного аналога. Але та швидкість, з якою настає оніхолітична дія, робить це невиправданим. 2–4 дні суттєво не впливають на тривалість лікування, в той час як вартість препарату в цьому разі значно підвищується.

В подальшому ефективність розробленого засобу оніхолітичної дії вивчалася на нігтьових пластинах кистей і стоп 99 хворих на оніхомікози. При цьому було видалено за розробленою методикою 665 нігтів.

При застосуванні 35“Карбопласту-форте” для відшарування нігтьових пластин було достатньо в більшості випадків двох 48-годинних аплікацій.

У середньому хворі потребували 2,2±0,1 аплікації. На повне відшарування було витрачено в середньому 4,5±0,2 доби.

З метою порівняння 17 хворим було проведено відшарування 96 уражених нігтів препаратом “Мікоспор” (набір для нігтів). Аплікації здійснювалися у відповідності до інструкції щодо використання препарату щоденно після ванночок і зіскоблювання пом'якшеного шару нігтьової пластини. Тривалість відшарування цим препаратом була в різних хворих від 6 до 18 діб і склала в середньому 11,2±0,2 доби.

99 хворих, що отримували оніхолітичний препарат “Карбопласт-форте” було розподілено на дві експериментальні групи за принципом випадкової вибірки. І групу склали 53 хворих на оніхомікоз, які в подальшому лікувалися лише засобами місцевої дії. До ІІ групи увійшли 46 хворих, які отримували комбіновану терапію оніхомікозу з використанням системного протигрибкового препарату за стандартною схемою та засобу місцевої терапії. Контрольну групу (ІІІ група) склали 24 хворих на оніхомікоз, що лікувалися лише системними антимікотиками.

Переважну кількість пацієнтів у групах склали пацієнти середнього та старше середнього віку. Серед пацієнтів було 56 чоловіків та 67 жінок. Патологічний процес локалізувався на нігтьових пластинах тільки стоп у 62 пацієнтів (50,4лише на кистях – у 22 (17,9на кистях і стопах – у 39 (31,7 Кількість уражених нігтів у більшості хворих, які були під спостереженням, коливалася від 3 до 10, причому в більшої частини (67 пацієнтів – 54,5інфекція охоплювала 4–6 пальців. Ураження більш ніж 10 нігтів відзначено у 21 хворого (17,1у 3 із яких (2,4було інфіковано всі 20 нігтів. Давнина захворювання коливалася в межах від 4 місяців до 18 років і сягала в середньому 3–5 років. З урахуванням клінічної картини захворювання у 43 хворих (35,0установлена дистально-латеральна форма оніхомікозу, у 10 (8,1– поверхнева біла, у 58 (47,2– тотально-дистрофічна, у 12 (9,7– проксимальна. У 77 хворих (62,6було уражено більше ніж половину нігтя, причому у 50 (40,7патологічним процесом було охоплено матрикс нігтя.

У всіх пацієнтів діагноз оніхомікозу було підтверджено мікроскопічно. Для дослідження було відібрано хворих, у яких підтверджено дерматофітну природу збудника (культуральне підтвердження, клінічні ознаки ураження нігтів дерматофітами). Для оцінки ступеня важкості проявів оніхомікозу в групах було розроблено шкалу, за якою вираженість таких ознак, як давнина захворювання, форма ураження та кількість уражених нігтьових пластин, площа ураженого нігтя, наявність піднігтьових змін, супутнього мікозу шкіру, рецидиву захворювання оцінювалася в балах від 1 до 4 довільно в залежності від їхньої значущості в розвитку патологічного процесу. Ця шкала дозволила в інтервалі від 5 до 24 балів надати кількісну характеристику якісних проявів патологічного процесу. Визначеність окремих ознак оцінювали за розробленою шкалою і використовували для розрахунку коефіцієнту важкості в дослідних групах та групі порівняння. Спостереження над хворими проводили протягом 6 місяців. Починаючи з 14-го дня лікування і надалі один раз на тиждень проводили мікологічне обстеження зрізаних нігтів. Порівняльна оцінка свідчить, що загальна ефективність терапії (досягнення клінічної та мікологічної ремісії) значно різнилися у групах і склала на момент завершення спостереження 54,7для хворих, які отримували лише місцеву терапію, 91,3для пацієнтів, у лікування яких застосовано комбінований метод терапії та 83,3для хворих групи порівняння. Динаміка вилікованості також була найшвидшою у хворих ІІ дослідної групи.

Привертає увагу той факт, що клінічне та мікологічне одужання наставало у пацієнтів І групи при поверхневій білій формі оніхомікозу та при дистально-латеральній за відсутності піднігтьових змін, великої тривалості захворювання. При проксимальній та тотально-дистрофічній формах оніхомікозу місцева терапія виявилася неефективною (табл. ).

Таблиця 1

Терміни досягнення мікологічного одужання у групах

у залежності від клінічної форми оніхомікозу

Форма оніхомікозу Тижні

І група ІІ група ІІІ група

4 6 8 10 12 24 4 6 8 10 12 24 4 6 8 10 12 24

Дистально-латеральна – – 8 8 9 17 3 5 14 15 15 15 – 5 5 6 10 10

Поверхнева біла – – 1 1 3 7 – 1 3 3 3 3 – – – – – –

Тотально- дистрофічна – – – – – 4 – – 2 16 20 20 – 1 2 3 9 10

Проксимальна – – – – – 1 – – – 2 3 4 – – – – 1 1

Ефективність системної монотерапії була обмеженою у пацієнтів з великою тривалістю захворювання, вираженому піднігтьовому гіперкератозі, значній площі ураження нігтів, за наявності супутньої патогенетично значущої патології, тобто переважно у випадках, коли можливе виникнення порушення фармакокінетики системного препарату.

Комбінований метод терапії оніхомікозів виявився найефективнішим. Він перевершує загальну ефективність місцевої терапії на 36,6а системної монотерапії – на 8і скорочує терміни досягнення клінічної та мікологічної ремісії у середньому на 8,6 тижня у порівнянні з місцевою терапією і на 1,3 тижня у порівнянні з системною. Комбінована терапія дозволила скоротити тривалість прийому антимікотика, що значно зменшило можливість виникнення побічних ефектів і (що також надзвичайно важливо) зменшило вартість лікування. Такий метод терапії виявився ефективним навіть у пацієнтів з найважчими проявами оніхомікозу, що виникали на тлі супутньої патогенетично значущої терапії.

Таким чином, зі збільшенням важкості проявів оніхомікозів зменшується ефективність місцевої та системної терапії. На підставі цього, використовуючи наведену вище шкалу оцінки ознак ураження, ми запропонували групувати хворих у клініко-терапевтичні групи за ступенем важкості оніхомікозів:

від 5 до 9 балів – легка форма ураження;

від 10 до 15 балів – помірна тяжкість ураження;

від 16 до 20 балів – середнього ступеня тяжкості ураження;

більше 20 балів – важка форма ураження.

Виявилося, що місцеву терапію (І група) отримували 10 хворих (18,9з легкою формою ураження, 15 (28,3– з помірною тяжкістю ураження, 17 (32,1– із середнім ступенем тяжкості та 11 (20,7– з важкою формою ураження. Пацієнти, які отримували комбіновану терапію, (ІІ група) розподілилися таким чином: 6 хворих (13,0– легка форма, 8 (17,4– помірна, 25 (54,4– середня та 7 (15,2– важка. Серед хворих групи порівняння (ІІІ група) легка форма ураження була констатована лише в одного пацієнта (4,2помірна форма – у 5 (20,8середня – у 13 (54,2важка – у 5 (20,8

Клінічна та мікологічна ремісія у хворих дослідних груп у залежності від ступеня важкості патологічного процесу дозволила призначати хворим диференційовану терапію (табл. ).

Таблиця 2

Досягнення клінічної та мікологічної ремісії у залежності

від ступеня важкості оніхомікозу

Ступінь важкості Кількість хворих

І група ІІ група ІІІ група

Легкий 10 (100 6 (100 1 (100

Помірний 14 (93,3 8 (100 5 (100

Середній 5 (29,4 22 (88,0 11 (84,6

Важкий – 6 (85,7 4 (80,0

Таким чином, наведені дані дозволяють рекомендувати при легкому ступені важкості оніхомікозу застосування лише місцевої терапії, хворим з помірним ступенем важкості показана системна терапія, але за наявності протипоказань до системної терапії можливе досягнення ремісії при ретельному проведенні місцевого лікування. При середньому ступені тяжкості захворювання досягнення клінічної ремісії без використання системного антимікотику мало можливе. При важкій формі ураження комбінована терапія має значну перевагу перед системною, причому досягнення клінічної та мікологічної ремісії можливе, як правило, при застосуванні засобів патогенетичної терапії.

Щоб максимально точно врахувати всю супутню патологію, що може призвести до порушення фармакокінетики системного препарату, спосіб лікування слід обирати після повного всебічного обстеження пацієнтів.

Така система дозволяє ретельно групувати хворих, доступна для лікарів практичної охорони здоров'я, не потребує особливих витрат. Розподіл хворих на клініко-терапевтичні групи за ступенем важкості оніхомікозу дозволяє легко обирати найоптимальніший метод терапії і тим самим значно підвищувати його ефективність.

ВИСНОВКИ

В дисертації подано теоретичне узагальнення і нове рішення наукової задачі, яке виявляється підвищенням ефективності лікування хворих на ускладнені мікози шкіри та оніхомікози шляхом створення комплексних методів лікування з використанням нових вітчизняних препаратів зовнішньої дії.

1. Виходячи з етіологічних, епідеміологічних та клінічних особливостей перебігу грибкових захворювань на сучасному етапі та соціальних показників, доведено доцільність створення вітчизняних оригінальних препаратів щодо лікування ускладнених форм мікозів та оніхомікозів.

2. Обґрунтовано доцільність створення 2крему міконазолу нітрату на гідрофільній основі, що підсилює його антифунгальну та антибактеріальну дію і надає йому протизапальних та антиексудативних властивостей.

3. Розроблено комплексний метод лікування хворих на гострозапальні та ускладнені екзематизацією форми мікозу шкіри з використанням крему “Міконазол-Дарниця”, що забезпечує позитивний терапевтичний результат у 96,5хворих (клінічне і мікологічне вилікування у 86значне клінічне покращення, що супроводжується елімінацією збудника у 10,5хворих), при цьому строки лікування скорочуються в середньому на 5–6 днів. Середній термін досягнення клінічної та мікологічної ремісії сягав 26,2 ± 1,7 доби.

4. Доведено доцільність створення засобу оніхолітичної дії “Карбопласт-форте” з 35вмістом сечовини, що дозволяє відшарувати уражені грибом нігтьові пластини в середньому за 4,5 ± 0,2 доби. Розроблено диференційовану схему лікування хворих на оніхомікози, а також метод комбінованої терапії, що передбачає застосування крім системних антимікотиків нових засобів зовнішньої дії. Включення до комбінованої терапії оніхомікозу розробленого оніхолітичного засобу дозволяє досягти клінічного та етіологічного вилікування у 91,3хворих. Обґрунтоване призначення комбінованої терапії оніхомікозу у порівнянні із системною монотерапією підвищує ефективність лікування на 8,0скорочує його термін на 1,3 тижні і знижує можливість виникнення побічних ефектів на 3,6та зменшує вартість лікування.

5. Розроблено оціночну шкалу ступеня тяжкості оніхомікозу, згідно з якою можливо поділити хворих на клініко-терапевтичні групи і запропонувати найоптимальніший метод терапії для кожної з груп: при легкому ступені важкості – місцева терапія, хворим з помірним ступенем важкості показана системна терапія, але за наявності протипоказань до системної можливе досягнення ремісії при ретельному проведенні місцевого лікування. При середньому ступені тяжкості захворювання показана системна або комбінована терапія. При важкій формі ураження комбінована терапія має значну перевагу перед системною, причому досягнення клінічної та мікологічної ремісії можливе, як правило, при застосуванні засобів патогенетичної терапії.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Зимина Т.В. Орунгал в терапии онихомикозов // Журн. дерматологии и венерологии. – 1999. – № 2(8). – С. 117.

2. Зимина Т.В. К вопросу о безопасности применения системных противогрибковых препаратов // Дерматовенерология, косметология, сексопатология.– 2000. – № 2(3). – С. –15.

3. Кутасевич Я.Ф., Зимина Т.В., Ляпунов Н.А. Комбинированная терапия как метод лечения онихомикозов // Провизор. – 1999. – № 12. – С. 49.

4. Зіміна Т.В. Експериментальне вивчення оніхолітичної дії нового вітчизняного препарату “Карбопласт-форте” // Мат. наук.-практ. конф. молодих вчених ХМАПО “Нові технології в медицині”. – Харків, 2000. – С. .

5. Зіміна Т.В. Спосіб лікування мікозів, ускладнених екзематизацією, з використанням мазі “Міконазол” // Медицина третього тисячоліття: Зб. тез. конф. молодих вчених Харк. держ. мед. ун-ту. – Харків, 2001. – Ч. . – С. .

6. Комплексний метод лікування оніхомікозів з використанням системного протигрибкового препарату ламізилу та нового оніхолітичного засобу /Я.Ф. Кутасевич, Т.В. Зіміна, І.О. П'ятикоп, Є.А. Петрусенко // Тез. доп. VII з'їзду дерматовенерологів України. – Київ, 1999. – С. 80.

7. Комплексний метод лікування мікозів шкіри, ускладнених екзематизацією, з використанням вітчизняного антимікотика Міконазолу: Інф. лист / Я.Ф. Кутасевич, М.О. Ляпунов, І.О. П'ятикоп, Т.В. Зіміна. – Харків, 2000. – 2 с.

8. Сучасне лікування оніхомікозів: методичні рекомендації / Склад. Я.Ф. Кутасевич, І.О. П'ятикоп, Т.В. Зіміна, І.А. Безрученко. – Харків, 2000. – 16 с.

9. Патент 23501 А. Україна, А61К9/00.– №98031383. Засіб “Міконазол” для лікування захворювань шкіри /М.О.Ляпунов, В.А.Загорій, О.П.Безугла, З.П.Перемот, О.А.Лисокобилка, О.О.Кричевський, О.А.Зинченко, Н.П.Хованська, Н.В.Долейко, Т.П.Осолодченко, Я.Ф.Кутасевич, І.О.П'ятикоп, Т.В.Зіміна; заявл. 19.03.98; опубл. 31.08.98 // Бюл. №4.– С. 3.1.48.

АНОТАЦІЯ

Зіміна Т.В. Комплексні методи лікування хворих на ускладнені форми мікозів шкіри та оніхомікози з використанням нових вітчизняних препаратів зовнішньої терапії (клініко-експериментальне дослідження). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Інститут дерматології та венерології АМН України, Харків, 2001.

Дисертаційна робота присвячена вдосконаленню терапії ускладнених екзематизацією форм мікозів шкіри та оніхомікозів шляхом застосування комплексних методів терапії з використанням вітчизняних препаратів зовнішньої дії – крему “Міконазол-Дарниця” на гідрофільній кремовій основі та засобу оніхолітичної дії “Карбопласт-форте”, що містить сечовину. На підставі проведених експериментальних досліджень обґрунтовано склад нових засобів і доведена їхня висока терапевтична ефективність. Розроблено математичну модель оціночної шкали ступеня важкості оніхомікозів, що дозволила розподілити хворих на чотири клініко-терапевтичні групи і запропонувати рекомендації щодо диференційованої терапії оніхомікозів та профілактики можливого виникнення побічних ефектів у процесі лікування.

Ключові слова: міконазолу нітрат, оніхомікоз, ускладнений мікоз, оніхолітичний засіб.

АННОТАЦИЯ

Зимина Т.В. Комплексные методы лечения больных осложненными формами микозов кожи и онихомикозами с использованием новых отечественных препаратов местной терапии (клинико-экспериментальное исследование).– Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 – кожные и венерические болезни. – Институт дерматологии и венерологии АМН Украины, Харьков, 2000.

Диссертация посвящена решению актуальной проблемы современной дерматологии – совершенствованию методов терапии осложненных микозов кожи и онихомикозов путем создания новых отечественных препаратов местного действия. На основании этиологических, эпидемиологических, клинических особенностей течения микотической инфекции на современном этапе обоснована необходимость создания противогрибкового препарата местного действия, который можно было бы использовать в терапии острых, воспалительных, осложненных экзематизацией форм микозов с первого дня заболевания, а также препаратов онихолитического действия. В работе представлены новый отечественный антифунгальный препарат местного действия, содержащий 2миконазола нитрата – крем “Миконазол-Дарница”, и новое экстемпоральное лекарственное средство онихолитического действия под условным названием “Карбопласт-форте”.

Крем “Миконазол-Дарница” изготовлен на водосмываемой гидрофильной основе, обладающей пролонгированной гиперосмолярной активностью. За счет особенностей основы разработанный крем оказывает выраженное противовоспалительное действие. Гидрофильная основа усиливает антифунгальную и антибактериальную активность миконазола нитрата. К разработанному препарату чувствительны дрожжеподобные грибы рода Candida, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Penicillium crustaceum, Escherichia coli и Staphylococcus aureus, т.е. исследуемый препарат эффективен в отношении микрофлоры, которая является причиной большинства дерматомикозов, в том числе осложненных. На основании полученных экспериментальных данных разработан комплексный метод терапии микозов кожи, прежде всего островоспалительных и осложненных экзематизацией, который предполагает назначение средств патогенетической терапии и разработанного антифунгального препарата местного действия 2крема миконазола нитрата. Такой метод терапии обеспечивает положительный терапевтический результат у 96,5больных (клиническое и микологическое выздоровление – у 86значительное клиническое улучшение, сопровождающееся элиминацией возбудителя – у 10,5больных). Средние сроки достижения ремиссии составляют 26,2±1,7 суток.

С целью повышению эффективности лечения больных онихомикозами предложена экстемпоральная пропись онихолитического средства “Карбопласт-форте” на гидрофильной кремовой основе. Действующим веществом его является мочевина. В опытах in vitro доказано, что оптимальной концентрацией мочевины в составе разработанного средства является 35Использование “Карбопласта-форте” именно с такой концентрацией действующего вещества позволяет отслаивать пораженные патогенным грибом ногтевые пластинки в среднем за 2,2±0,1 апликации, что составляет 4,5±0,2 суток.

Анализ особенностей течения онихомикоза позволил разработать оценочную шкалу степени тяжести заболевания, в которой оцениваются такие признаки, как длительность заболевания, форма поражения ногтей, количество пораженных ногтевых пластинок, площадь измененного ногтя, наличие подногтевого гиперкератоза или онихолизиса, сопутствующего микоза кожи, рецидива заболевания в интервале от 1 до 4 баллов в зависимости от их значения в развитии патологического процесса. Разработанная шкала позволила в промежутке от 5 до 24 баллов дать количественную характеристику качественных признаков онихомикоза и на основании этого разделить больных на 4 клинико-терапевтические группы и, с учетом этого, предложить оптимальный метод лечения для каждой из них.

Проведено сравнительное изучение местной, системной и комбинированной терапии онихомикозов. Обоснованное назначение комбинированной терапии позволяет повысить эффективность лечения в сравнении с местной терапией на 36,6и в сравнении с системной монотерапией – на 8,0При этом сроки лечения сокращаются в среднем на 8,6 и 1,3 недели соответственно. Комбинированная терапия позволяет сократить длительность приема системного антимикотика, что значительно уменьшает возможность возникновения побочных эффектов (на 3,6и снижает стоимость лечения.

Ключевые слова: миконазола нитрат, онихомикоз, осложненный микоз, онихолитическое средство.

ABSTRACT

Zimina T.V. Complex methods of treatment of patients with