НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

Андрушко Наталія Василівна

УДК 547.23 : 547.466 : 547.327 + 547.9

СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНІ СИНТЕЗИ ТА ВЛАСТИВОСТІ ОПТИЧНО АКТИВНИХ

ЕСТЕРІВ N-ФОСФОРИЛЬОВАНИХ АМІНОКИСЛОТ І ФОСФАМІДІВ

02.00.10 біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового спупеня

кандидата хімічних наук

Київ 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у відділі синтезу фізіологічно активних сполук фосфору Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Науковий керівник: | доктор хімічних наук, професор

Колодяжний Олег Іванович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

завідувач відділу синтезу фізіологічно активних сполук фосфору

Офіційні опоненти: | доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

Броварець Володимир Сергійович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

провідний науковий співробітник відділу хімії біоактивних азотвмісних гетероциклічних основ

кандидат хімічних наук

Дубей Ігор Ярославович,

Інститут молекулярної біології і генетики НАН України,

провідний науковий співробітник

Провідна установа: | Інститут органічної хімії НАН України, відділ синтезу фосфорорганічних сполук

Захист відбудеться 15 лютого 2002 р. о 10 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська,1).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська,1).

Автореферат розісланий 15 січня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д.М.Федоряк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Асиметричний синтез фосфорорганічних сполук інтенсивно розвивається на протязі останніх двох десятиліть. Головний фактор, який стимулює швидкий розвиток асиметричного синтезу Р-хіральних фосфорорганічних сполук, є їх велика практична цінність як лікарських препаратів, лігандів в каталізах для одержання оптично активних сполук, пестицидів. P-N-вмісні сполуки є ефективними реагентами в асиметричних синтезах органічних сполук, важливими у вивченні біохімічних механізмів.

Багато Р-N-вмісних сполук мають високу біологічну активність, що обумовлює їх широке використання у фармакології. Наприклад, N-фосфорильовані іприти застосовуються в протираковій хіміотерапії; N-фосфорильовані -лактами проявляють антибактеріальну активність. Серед N-фосфорильованих амінокислот відомі сильні інгібітори ферментів, наприклад, карбоксипептидази та металопептидаз. Абсолютна конфігурація є дуже важливою для біологічної активності, тому що, як правило, тільки один з енантіомерів є біологічно активним, а це робить асиметричний синтез оптично чистих Р-N-вмісних сполук важливим у практичному значенні.

Існуючі методи синтезу естерів N-фосфорильованих амінокислот і фосфамідів характери-зуються низькою стереоселективністю. Крім того стереохімія цих перетворень вивчена мало. З теоретичної і практичної точки зору актуальними є розробка стереоселективних методів синтезу і дослідження властивостей оптично активних естерів N-фосфорильованих амінокислот і фосфамідів.

Зв'язок роботи з науковими планами та темами. Дисертаційна робота виконувалась в рамках тематичних планів ІБОНХ НАН України (тема № 2.1.10.28-98, № держреєстрації 0197U009982) відділу синтезу фізіологічно активних сполук фосфору, проектів ДФФД України (3.04/0188 і 03.07/00047) та гранту німецького наукового товариства (DFG 436UKR17/5/01).

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала у досліджені стереохімії естерів N-фосфорильованих амінокислот та фосфамідів, у створенні методів одержання оптично активних амідів кислот тривалентного і п'ятивалентного атома фосфору, а також у вивченні їх властивостей. Важливими завданнями при виконанні роботи були: розробка стереоселективних методів синтезу амідів кислот фосфору; дослідження стреохімічних перетворень естерів N-фос-форильованих амінокислот та фосфамідів.

Об’єкт дослідження – оптично активні естери N-фосфорильованих амінокислот і оптично активні аміди кислот фосфору.

Предмет дослідження – асиметричний синтез естерів N-фосфорильованих амінокислот і оптично активних амідів кислот фосфору та використання цих сполук та їхніх похідних для одержання потенційних біологічно активних препаратів.

Методи дослідження – хімічний синтез, ЯМР-спектроскопія, рентгеноструктурний, хроматографічний (високоефективна рідинна, колонкова, тонкошарова хроматографія), хімічна кореляція.

Наукова новизна одержаних результатів. Знайдена асиметрична індукція біля три-валентного атома фосфору в реакції хлоридів тривалентного атома фосфору з амінами в при-сутності третинних амінів. Виявлена діадна фосфор-азотна таутомерія у випадку біс- і тріс(алкіл-аміно)фосфінів. Вперше синтезовані оптично активні моноалкіламіди арил- і алкілфосфонистих кислот. Запропонований стереоселективний метод окиснення амідів кислот тривалентного атома фосфору за допомогою реакційної пари тетрагалогенометан/метанол. Вивчений механізм реакції окиснення, зафіксовано утворення проміжних метоксигалогенофосфоранів. Запропоновані стереоселективні методи синтезу еcтерів N-фосфорильованих амінокислот. Розроблено методи синтезу оптично активних Р-H-сполук. Встановлено абсолютну конфігурацію ряду сполук. Проведені біологічні тестування, в результаті яких виявлено, що фосфаміди проявляють властивості атрактантів комах, таких як теплична білокрилка (Trialeurodes vaporariorum Wstw) та тютюновий тріпс (Thrips tabaci).

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці стереоселективних методів синтезу оптично активних естерів N-фосфорильованих амінокислот і фосфамідів, як потенційних біологічно активних речовин.

Особистий внесок автора. Вивчення властивостей і розробка стереоселективних методів синтезу оптично активних естерів N-фосфорильованих амінокислот і фосфамідів, аналіз експериментальних даних, узагальнення та інтерпретація отриманих результатів виконані особисто дисертантом. Встановлення структури синтезованих сполук здійснювалось за безпосередньої участі здобувача. Рентгеноструктурні дослідження здійснені у співдружності з професором Пітером Джонсом в Інституті неорганічної і аналітичної хімії Технічного університету Кароло-Вільгельміни (Брауншвейг, Німеччина). Біологічні тестування проводились у Всеросійському інституті захисту рослин (Пушкіно, С.-Петербург) (член-кор. РАСГН, проф, д.б.н. Буров В.І.) та в Інституті захисту рослин Академії сільськогосподарських наук України (Київ, д.б.н. Черній А.М.)

Матеріали досліджень, що опубліковані в статтях із співавторами та увійшли до дисертації, одержані за безпосередньою участю дисертанта.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на XII Міжнародній конференцїї з хімії фосфорорганічних сполук (Київ, 1999 р.), XV Міжнародній конференції з хімії фосфору (ICPC-15, Сендай, Японія, 2001 р.), XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.) та на XV науковій конференції ІБОНХ НАН України з біоорганічної хімії та нафтохімії в 2000 році.

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи викладені в 3-х статтях у фахових наукових журналах та в тезах 3-х доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, чотирьох розділів, висновків і списку опрацьованих джерел, що налічує 135 найменувань. У першому розділі наведено огляд літератури щодо методів одержання P-N-вмісних сполук та їх біологічної активності. У другому і третьому розділах розглянуті власні дослідження нових підходів до стереоселективних методів синтезу оптично активних естерів N-фосфорильованих амінокислот і фосфамідів, а також їх стереохімічні властивості. У четвертому розділі описана експериментальна частина роботи. Дисертаційна робота викладена на 140 сторінках друкованого тексту і містить 15 таблиць та 11 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Стереоселективні синтези естерів N-фосфорильованих амінокислот.

N-фосфор(III)ильовані естери амінокислот.

N-Фосфор(III)ильовані естери амінокислот (1) одержували реакцією хлорфосфінів з естерами амінокислот в присутності триетиламіну або надлишку метилового естеру L-лейцину в бензолі або толуолі.

Біс(N-(1-карбометокси-3-метилбутил)аміди) фосфонистих кислот (2) одержували реакцією алкіл- та арилдихлорфосфінів та фенілдихлорфосфіту з двома еквівалентами метилового естеру L-лейцину в присутності надлишку триетиламіну або метилового естеру L-лейцину в толуолі.

Тріс(N-(1-карбометокси-3-метилбутил)амід) фосфористої кислоти одержували взаємодією трихлористого фосфору з метиловим естером L-лейцину. Раніше біс- і тріс(N-карбометокси-3-метилбутил)аміди) кислот фосфору не були описані.

N-Фосфор(V)ильовані естери амінокислот.

Відомо, що реакція окиснення амідів кислот тривалентного атома фосфору проходить стереоспецифічно. Ми ж помітили, що при використанні реакційної пари CXCl3/MeOH (Х = Cl, Br), реакція проходить з асиметричною індукцією. Послідовною обробкою (RрS) і (SрS)-діастереомерної суміші тетрагалогенометаном і метанолом отримані з високими виходами і доброю стереоселективністю сполуки (4). Діастереомери розділяли за допомогою рідинної хроматографії на колонці з силікагелем, що дозволило виділити в чистому вигляді два діастереомери. На відміну від реакції з CХСl3/МеOH, окиснення сполук тривалентного атома фосфору трет-бутилгідропероксидом, триметилсилілпероксидом або пероксидом водню проходить стереоспецифічно.

Перебіг реакції досліджували за допомогою ЯМР спектроскопії. Реакція сполук тривалентного атома фосфору (1) з тетрагалогенометаном проходить через утворення галогенімінофосфоранів (5г), що містять суміш двох діастереомерів. Приєднання метанолу до галогенімінофосфорану дає метоксигалогенофосфоран, який існує в таутомерній рівновазі з метоксифосфонієвими солями. Положення цієї рівноваги залежить від структури сполук. Так присутність п’ятичленного 1,3,2-оксазафосфоланового кільця, що стабілізує стан пентакоординованого атома фосфору зміщує рівновагу до метоксигалогенофосфорану (6г), який вдалося зареєструвати за допомогою ЯМР 31P: сигнали P -56 і -58 м.ч. у співвідношенні 94:6, які належать двом діастереомерам пентакоординованого атома фосфору. При кімнатній температурі метоксигалогенофосфоран (6) виділяє метилгалогенід, перетворюючись в N-фосфорильований метиловий естер L-лейцину (4) з високим виходом. ЯМР 31Р-{1H} аналіз (4) показує присутність двох діастереомерів у співвідношенні 75:25. Діастереомери були виділені в індивідуальному стані. У випадку сполук, які містять нециклічні замісники біля атома фосфору (R= t-Bu, R'= i-Bu, Ph) рівновага між сполуками (6) і (7) зміщена до метоксифосфонієвої солі (7): P + 60 м.ч.

Відомо, що реакція сполук тривалентного атома фосфору з елементарним сульфуром протікає стереоспецифічно з оберненням конфігурації. В той же час ми виявили, що N-фосфор(III)ильовані похідні метилового естеру L-лейцину (1) реагують з елементарним сульфуром не стереоспецифічно, а стереоселективно, тобто з асиметричною індукцією біля атома фосфору і утворенням переважно одного з двох можливих діастереомерів сполук (8). Основні діастереомери сполук (8) були виділені кристалізацією з гексану з 100%-ною діастереомерною чистотою.

Біс(N-(1-карбометокси-3-метилбутил)аміди) фосфонистих кислот взаємодіють з еквімолекулярною кількістю елементарного сульфуру в толуолі при кімнатній температурі, в результаті чого одержували сполуки (9).

Реакція ацидолізу мурашиною кислотою біс(N-(1-метоксикарбоніл-3-метилбутил)амідів) фосфонистих кислот проходить з високими виходами і високою стереоселективністю і приводить до утворення моноамідів фосфонистих кислот (10), які до наших робіт не були відомі.

Біс-(N-(1-метоксикарбоніл-2-метилпропіл)амід) фосфорної кислоти (11а) і біс(N-(1-ме-токсикарбоніл-3-метилбутил)амід) фосфорної кислоти (11б) одержували взаємодією дихлорангідриду фенілфосфорної кислоти з трьома еквівалентами L-валіну і L-лейцину відповідно в присутності триетиламіну.

Тріс(N-(1-метоксикарбоніл-3-метилбутил)амід) тіофосфорної кислоти (12) синтезували реакцією трихлорангідриду тіофосфорної кислоти з трьома еквівалентами метилового естеру L-лейцину і триетиламіну.

N-Фосфорильовані похідні N-(1-метилбензил)аміну.

N-(1-Метилбензил)амін є важливим реагентом стереохімічних досліджень в органічній хімії. Але оптично активні фосфорорганічні похідні N-(1-метилбензил)аміну вивчені мало, при- чому похідні, що містять тривалентний атом фосфору до наших робіт не були відомі. Ми здійснили синтез та дослідження властивостей амідів кислот фосфору, що містять різне число аміногруп: моно-, біс- і тріс(N-(1-метилбензил)амідів) кислот фосфору.

Аміди кислот фосфору (III).

Монозаміщені N-(1-метилбензил)аміди фосфінистих кислот одержували реакцією відповідних хлоридів фосфору з N-(1-метилбензил)аміном.

Реакція проходить з асиметричною індукцією біля триваленого атома фосфору, яка досягає 85-90% діастереомерного надлишку з утворенням переважно (SPS) (R = t-Bu, R = Ph) якщо конфігурація N-(1-метилбензил)аміну S, або (RPR), якщо конфігурація N-(1-метилбензил)аміну R. Співвідношення діастереомерів залежить від умов проведення реакції: природи органічної основи, розчинника, температури. Асиметрична індукція біля тривалентного атома фосфору пояснюється SN2P механізмом, утворенням пентакоординованого перехідного стану, псевдообертанням і обміном лігандів біля пентакоординованого атома фосфору, в результаті якого утворюється термодинамічно більш стійкий діастереомер. В залежності від цих факторів, що визначають різницю в енергіях утворення діастереомерів пентакоординованого фосфоранового інтермедіату (14), їх стійкості та різниці в швидкостях розпаду переважно утворюється діастереомер (RpR) або (SpS) абсолютної конфігурації.

Вплив умов реакції на діастереомерний склад продуктів вказує на термодинамічний контроль. Найбільш істотним у цьому випадку є зниження стереоселективності реакції при зниженні температури, що неможливе при кінетичному контролі. Зниження температури викликає сповільнення швидкості встановлення рівноваги пентакоординованого проміжного комплексу.

14

Потрібно враховувати участь органічної основи в реакційному процесі нуклеофільного заміщення біля тривалентного атома фосфору, тому ми припускаємо початкове утворення комплексу хлориду фосфору з органічною основою.

Нам вдалось зареєструвати комплекс (15) в реакції трет-бутил-фенілхлорфосфіну з діазабіциклоундеценом (ДБУ). Змішування хлориду фосфору з ДБУ в діетиловому етері при низькій температурі приводить до утворення твердого солеподібного продукту (15), що виділяється із розчину у вигляді осаду. При додаванні ДБУ хімічний зсув трет-бутил-фенілхлорфосфіну (P 108 м.ч.), змінювався на хімічний зсув в більш слабкому полі (Р 165.86 м.ч.). Подальша обробка реакційної суміші N-(1-метилбензил)аміном давала амінофосфін (13).

Реакція (SpS)+(RpS)-діастереомерної суміші N-(1-метилбензил)амінофосфінів (13) з бора-ном дає дуже стабільні кристалічні комплекси (16), які можна очистити кристалізацією з гексану. Наступна декомплексація комплексів діетиламіном (50оС, 12 годин) дозволила отримати похідний (RpS)-амінофосфін (13) 100% стереохімічної чистоти.

Цікаві хімічні властивості мають хіральні симетричні біс- та тріс(алкіламіди) тривалентних кислот фосфору (17). Їх одержували реакцією відповідних алкіл- чи арилдихлорфосфінів або PCl3 з N-(1-метилбензил)аміном в присутності надлишку триетиламіну в толуолі.

Сполуки (17) існують в таутомерній рівновазі з РН-імінофосфоранами (18) (рис. 1). До наших робіт фосфор-азотна діадна прототропія сполук тривалентного атома фосфору, які містять первинні алкіламіногрупи не була описана, хоча РН-імінофосфорани R2P(H)=NR', що містять біля атома нітрогену електроноакцепторні замісники R' = SO2Ar, C(O)Ar, SiMe3 були відомі.

Положення прототропної рівноваги (17)(18) залежить від природи розчинника та за-місників біля атомів фосфору та нітрогену, які впливають на взаємну кислотність NH- і PH-форм.

Більш електронодонорні замісники X = F<H<Me2N в пара-положенні ароматичного кільця (алкіламіно)арилфосфінів (17), RP(NHR')2, зміщують прототропну рівновагу (17)(18) до NH-фосфінової форми. Очевидно, ці замісники зменшують кислотність PH-форми. Електронодонорні алкільні групи біля атома фосфору сполук (17), R=Me, t-Bu, зміщують таутомерну рівновагу в бік NH-форм. Зменшення кількості аміногруп біля атома фосфору також зміщує таутомерну рівновагу в бік NH-форми: у випадку тріс(аміду) рівновага зміщена в бік РН-форми, у випадку біс(алкіламіно)фосфонистих кислот існує таутомерна суміш фосфінової та фосфоранової форм; моноаміди існують лише в NH-формі. Вміст РН-форми збільшується в ряді R2PNHR*<<RP(NHR*)2<P(NHR*)3. Положення таутомерної рівноваги залежить від розчинника. В наступній послідовності розчинників: хлороформ > дихлорметан > бензол > діетиловий етер таутомерна рівновага зміщується до РH-імінофосфоранової форми (18).

Окиснення та тіонування амідів кислот фосфору(III).

Окиснення амідів кислот тривалентного атома фосфору проходить стереоселективно при використанні реакційної пари ССl4/MeOH і стереоспецифічно (з збереженням співвідношення стереомерів) при використанні пероксиду водню.

Антиподи діастереомерів оптично активних N-(1-метилбензил)амідів трет-бутил-феніл-фосфінової кислоти (19) були розділені хроматографією, і їхня абсолютна конфігурація встановлена рентгеноструктурним аналізом.

Реакція тіонування моноамідів кислот фосфору(III) проходить стереоселективно з утворенням переважно одного діастереомера. Біс- і тріс(алкіламіди) кислот фосфору реагують з сульфуром перетворюючись у кристалічні фосфін сульфіди.

Гідроліз, ацидоліз та алкоголіз амідів кислот фосфору (III).

Моно-, біс- і тріс(алкіламіди) кислот фосфору є джерелами одержання цінних оптично активних фосфорорганічних сполук.

Ацидоліз моноамідів трет-бутил-фенілфосфінистої кислоти приводить до утворення оптично чистих енантіомерів трет-бутил-фенілфосфін оксидів (20), які мають велике препара-тивне значення. Реакція гідролізу та ацидолізу біс(алкіламідів) з високою стереоселективністю і високими виходами приводить до утворення моноамідів фосфонистої кислоти (21).

Реакцією аміду (-)-(RpR)-(19) з метилатом натрію був отриманий лівообертаючий (-)-(S) естер (22), що дозволило встановити абсолютну конфігурацію сполуки (19): реакція з метилатом натрію згідно механізму SN2-заміщення проходить з оберненням конфігурації біля атома фосфору, тому сполука (19) повинна мати конфігурацію (RpR).

Біологічна активність

Біологічні тестування амідів кислот п’ятивалентного атома фосфору показали, що вони проявляють властивості атрактантів комах, таких як теплична білокрилка (Trialeurodes vaporariorum Wstw) та тютюновий тріпс (Thrips tabaci).

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1.

2.

3.

4.

5.

6.

_________________

*Андрушко Н.В.

Андрушко Н.В. Стереоселективні синтези та властивості оптично активних естерів N-фос-форильованих амінокислот і фосфамідів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія. - Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена дослідженню стереохімії естерів N-фосфорильованих амінокислот та фосфамідів, розробці методів одержання оптично активних амідів кислот тривалентного і п’ятивалентного атома фосфору, а також вивченню їх властивостей.

Знайдена асиметрична індукція біля тривалентного атома фосфору в реакції хлоридів тривалентного атома фосфору з амінами в присутності третинних амінів (триетиламін, діазабіциклооктан, діазабіциклоундецен).

Виявлена діадна фосфор-азотна таутомерія у випадку біс- і тріс(алкіламіно)фосфінів. Вперше синтезовані оптично активні моноалкіламіди арил- і алкілфосфонистих кислот.

Досліджено асиметричну індукцію реакцій тіонування, окиснення, гідролізу та ацидолізу амідів кислот тривалентного атома фосфору. Запропонований стереоселективний метод окиснення амідів кислот тривалентного фосфору за допомогою реакційної пари тетрагалогенометан/метанол. За допомогою ЯМР спектрів вивчений механізм реакції окиснення. Синтезовано нові оптично активні Р-Н-вмісні сполуки.

Проведені біологічні тестування амідів кислот п’ятивалентного атома фосфору, в результаті яких виявлено, що фосфаміди проявляють властивості атрактантів комах, таких як теплична білокрилка (Trialeurodes vaporariorum Wstw) та тютюновий тріпс (Thrips tabaci).

Ключові слова: асиметричний синтез, фосфор-азотна діадна таутомерія, естери N-фосфо-рильованих амінокислот, біс(аміди) фосфонистих кислот і тріс(аміди) фосфористих кислот, оптично активні фосфаміди, біологічна активність.

Андрушко Н.В. Стереоселективные синтезы и свойства оптически активных эфиров N-фос-форилированных аминокислот и фосфамидов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 - биоорганическая химия. - Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена исследованию стереохимии эфиров N-фосфорилированных аминокислот и фосфамидов, разработке методов получения оптически активных амидов кислот трехвалентного и пятивалентного атома фосфора, а также изучению их свойств.

Разработаны стереоселективные методы синтеза N-фосфорилированных эфиров аминокислот и фосфамидов.

Найдена асcиметрическая индукция у трехвалентного атома фосфора в реакции хлоридов трехвалентного атома фосфора с аминами в присутствии таких третичных аминов как триэтиламин, диазабициклооктан, диазабициклоундецен. Изучен механизм реакции. Показано, что реакция протекает в условиях термодинамического контроля. В случае реакции хлорида трет-бутил-фенилфосфинистой кислоты с диазабициклоундэценом зарегестрирован промежуточный реакционный комплекс.

В случае бис- и трис(алкиламино)фосфинов обнаружена диадная фосфор-азотная таутомерия. Положение прототропного равновесия зависит от природы растворителя и заместителей у атомов фосфора и азота, которые влияют на взаимную кислотность NH и PH- таутомерных форм. Более электронодонорные заместители X = F<H<Me2N в пара-положении ароматического ядра (алкиламино)арилфосфинов 4-XC6H4P(NHR')2 смещают прототропное равновесие в сторону NH-фосфиновой формы. Электронодонорные алкильные группы у атома фосфора смещают таутомерное равновесие в сторону NH-форм.

Исследована ассиметрическая индукция реакций тионирования, окисления и ацидолиза амидов кислот трехвалентного атома фосфора. Установлено, что оксиление моноалкиламидов арил- и алкилфосфонистых кислот реакционной парой тетрагалогенометан/метанол проходит стереоселективно с преимущественным образованием одного из двух возможных диастереомеров, тогда как окисление перекисью водорода, трет-бутилгидроперекисью и триметилсилилперекисью проходит стереоспецифично.

С помощью ЯМР спектров изучен механизм реакции окисления эфиров N-фосфор-(III)илированных аминокислот. Впервые показано, что реакция N-(1-карбометокси-3-метил-бутил)амидов фосфинистых кислот и фосф(III)амидов с элементарной серой проходит не стереоспецифично, а стереоселективно.

Установлено, что ацидолиз бис(алкиламидов) и трис(алкиламидов) с помощью муравьиной кислоты приводит к образованию моноамидов фосфонистой и бис(амидов) фосфористой кислот с высокими выходами и высокой стереоселективностью.

Впервые синтезированы оптически активные моноалкиламиды арил- и алкил-фосфонистых кислот. Синтезированы новые представители оптически активных моно-, ди- и три-N-фосфорилированных эфиров аминокислот. С помощью боргидридного метода получены энантиомерно чистые аминофосфины. Выделены в индивидуальном состоянии оптически активные антиподы аминофосфин оксидов и аминофосфин сульфидов.

С помощью рентгеноструктурного анализа и химических превращений определена абсолютная конфигурация основных соединений, синтезированных в данной работе.

Осуществлены биологические тестирования амидов кислот пятивалентного атома фосфора, в результате которых обнаружено, что фосфамиды проявляют свойства аттрактантов насекомых, таких как тепличная белокрылка (Trialeurodes vaporariorum Wstw) и табачный трипс (Thrips tabaci).

Ключевые слова: ассиметрический синтез, фосфор-азотная диадная таутомерия, эфиры N-фосфорилированных аминокислот, бис(амиды) фосфонистих кислот и трис(амиды) фосфористых кислот, оптически активные фосфамиды, биологическая активность.

Andrushko N.V. Stereoselective synthesis and properties of optically active esters N-phosphorylated aminoacids and phosphamides. - Manuscript.

Thesis for a candidate’s degree in chemical sciences on speciality 02.00.10 - bioorganic chemistry. - Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2002.

The dissertation is devoted to research of stereochemistry of esters N-phosphorylated aminoacids and phosphamides, to development of methods for the synthesis of optically active amides of trivalent phosphorus-acids and pentavalent phosphorus-acids and also to studies of their properties.

The assymetric induction at the trivalent phosphorus atom in the reaction of trivalent phosphorus chlorides with amines proceeds in the presence of tertiary amines (triethylamine, diazabicyclooctane, diazabicycloundecene) has been studied.

It was discovered the diad phosphorus-nitrogen tautomerism in the case of bis- and tris(alkylamino)phosphines. Optically active monoalkylamides of aryl- and alkylphosphonic acids have been synthsized for the first time.

Assymetric induction during thionation, oxidation and hydrolyzation of trivalent phosphorus-acid amides has been investigated. The stereoselective method for oxidation of trivalent phosphorus-acid amides by means of tetrahalogenomethan/methanol has been proposed. The mechanism of this reaction was studied by means of NMR spectra.

The biological testings of pentavalent phosphorus-acid amides was performed. As a result of these tests new attractants of insects, such as greenhouse white moth (Trialeurodes vaporariorum Wstw) and tobacco thrips (Thrips tabaci) have been found.

Key words: assymetric synthesis, phosphorus-nitrogen diad tautomerism, esters N-phosphorylated aminoacids, phosphоnic acid bis(amides) and phosphоric acid tris(amides), opticaly active phosphamides, biological activity.