Національна академія наук україни

Інститут органічної хімії

УДК 547.196.1 + 547.239.1 + 547.495. 1 + 547.867

Больбут

Андрій Вікторович

Внутрішньомолекулярні циклізації похідних

N-алкіліденкарбамінової кислоти

02.00.03- органічна хімія

автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ-2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії фосфорорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук,

Вовк Михайло Володимирович,

Інститут органічної хімії НАН України,

провідний науковий співробітник

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук,

бальон Ярослав Григорович,

Інститут ендокринології та обміну речовин

ім. В.П. Комісаренка АМН України,

завідувач лабораторією

кандидат хімічних наук,

Смолій Олег Борисович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН

України, старший науковий співробітник

Провідна установа: Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім.Л.М.Литвиненка НАН України (м. Донецьк)

Захист відбудеться " 16 " травня 2002 р. о 1530 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 при Інституті органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий " 5 " квітня 2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор хімічних наук, професор Фещенко Н.Г.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Похідні N-алкіліденкарбамінової кислоти формули RR'C=N-C(O)X (X=Cl, OR, SR, NR2 тощо) – високореакційноздатні електрофільні реагенти, що знаходять широке застосування в синтезі різноманітних типів гетерокумуленових та гетероциклічних сполук. Найбільш поширені і вивчені з них - N-алкіліден-О-арилуретани - є типовими представниками функціоналізованих по положенню 3 2,4-гетеро-1,3-дієнових сполук, і циклізації за їх участю з електронодонорними субстратами, зазвичай, перебігають за схемами [2+2]- або [4+2]- циклоприєднання. Здійснені в ІОХ НАН України на протязі останніх 10-15 років дослідження показали можливість використання N-алкіліденуретанів та N-алкіліденсечовин як 1,3-біелектрофільних [-С=N-C=]2+ синтонів у внутрішньо- та міжмолекулярних циклізаціях з О,О-, О,S- та N,S- біфункціональними нуклеофільними реагентами. Такі процеси характеризуються утворенням зв'язку вуглець-гетероатом на стадії формування гетероциклу. В той же час внутрішньомолекулярні циклізації похідних N-алкіліденкарбамінової кислоти, які б могли здійснюватись за рахунок взаємодії електрофільних азометинової або карбонільної груп з ароматичними або гетероароматичними ядрами з утворенням нового вуглець-вуглецевого зв'язку, до нинішніх досліджень залишались практично невідомими. Поставлена наукова проблема є актуальною для хімії гетероциклічних сполук, оскільки репрезентує новий ефективний синтетичний шлях до конденсованих азинових систем.

Мета і завдання дослідження.

Об'єкт дослідження: реакції внутрішньомолекулярних циклоконденсацій у синтезі конденсованих 1,3-оксазинових та піримідинових сполук.

Предмет дослідження: N-алкіліден-О-арилуретани, N-алкіліден-N'-арилсечовини та N-арил(гетерил)-N'-метоксикарбонілтригалогеноацетамідини як біполярні функціональні системи в процесах внутрішньомолекулярних циклізацій.

Методи дослідження: органічний синтез, елементний аналіз, спектральні методи (ІЧ-, ЯМР-спектроскопія, мас-спектрометрія), рентгеноструктурний аналіз.

Мета роботи полягала у вивченні закономірностей реакцій внутрішньомолекулярних циклоконденсацій арилових естерів та амідів N-алкіліденкарбамінової кислоти, а також метилових естерів N-[1-арил(гетерил)аміно]алкіліденкарбамінової кислоти.

Для досягнення поставленої мети необхідно було розв'язати наступні завдання:

·

· знайти умови внутрішньомолекулярних циклізацій вказаних типів сполук та з'ясувати вплив структурних факторів, що детермінують такі процеси;

· створити синтетичні підходи до тригалогеновмісних похідних конденсованих 1,3-оксазинових та піримідинових гетероциклів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася в рамках наукових тем відділу хімії фосфорорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України (№№ держреєстрації 0197U004348 та 098U007712).

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено два нових методи гетероциклізацій, які базуються на високій алкілуючій здатності тригалогеноалканімінів і ацилюючих властивостях гетерокумуленової та алкоксикарбонільної груп.

Знайдено нову реакцію термічної циклізації N-алкіліден-О-арилуретанів та N-алкіліден-N'-арилсечовин, в якій ароматичне ядро виступає в функції С-нуклеофільної компоненти. Встановлено роль умов та структурних факторів, які контролюють її перебіг, з'ясовані межі її синтетичного застосування, а також запропоновано найбільш ймовірні схеми циклізацій.

Розроблено методи одержання нових трифлуорометилзаміщених бензо[1,3]оксазинонів, нафто[1,3]оксазинонів, тетрагідрохіназолінонів та тетрагідробензохіназолінонів. Показано, що реакції 2-тригалогенометил-2Н-1,3-бензоксазин-2-онів з нуклеофільними реагентами є зручними варіантами синтезу їх нових похідних.

Виявлено, що перетворення 1-(арокси)алкілкарбодіімідів, як іміноаналогів інтермедіатів циклізації N-алкіліден-О-арилуретанів, в 4-(N-арил)імінобензо[1,3]оксазини є першим прикладом внутрішньомолекулярного некаталітичного ацилювання бензольного ядра карбодіімідною групою.

Встановлено, що N-арил(гетерил)-N'-метоксикарбонілтригалогеноацетамідини, що утворюються при регіоселективному N-іміноалкілуванні відповідних арил(гетерил)амінів N-(1-хлоро-2,2,2-тригалогено)етиліден-О-метилуретанами, схильні до термічної циклізації в раніше невідомі тригалогеновмісні піримідоанеловані нафталіни, фурани, тіофени, піразоли та ізоксазоли.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробленні препаративно зручних методів синтезу нових конденсованих 1,3-оксазинових та піримідинових сполук, які є перспективними біоактивними об'єктами.

Апробація роботи. Основні результати роботи доповідалися на XVIII Українській конференції з органічної хімії (м. Дніпропетровськ, 1998р.), 1 Всеросійській конференції з хімії гетероциклів (м. Суздаль, 2000р.), VIII науковій конференції “Львівські хімічні читання-2001” (м. Львів, 2001р.), XIX Українській конференції з органічної хімії (м. Львів, 2001р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 6 статей та тези 6 доповідей на конференціях.

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 149 сторінках і складається із вступу, 4 розділів, висновків, списку літератури, що містить 177 найменувань. В роботі є 35 таблиць і 6 рисунків.

В першому розділі узагальнено та систематизовано літературні дані, що стосуються гетероциклізацій за участю базових субстратів для синтезу похідних N-алкіліденкарбамінової кислоти — 1-функціоналізованих алкілгетерокумуленів. Результати власних досліджень автора викладені в другому, третьому та четвертому розділах.

Другий розділ присвячений дослідженню внутрішньомолекулярних циклізацій N-алкіліден-О-арилуретанів та N-алкіліден-N'-арилсечовин.

У третьому розділі описані циклізації N-арил(гетерил)-N'-метоксикарбоніл-тригалогеноацетамідинів.

Четвертий розділ вміщує методи синтезу отриманих сполук.

Особистий внесок здобувача. Експериментальна частина, аналіз спектральних даних і висновки стосовно будови отриманих сполук виконані особисто здобувачем.

Основний зміст роботи

Внутрішньомолекулярні циклізації N-алкіліден-О-арилуретанів

та N-алкіліден-N'-арилсечовин

В ряду N-алкіліден-О-арилуретанів об'єктами для здійснення внутрішньомолекулярних циклізацій потенційно можуть бути сполуки, які з одного боку містять високоелектрофільну азометинову групу, що досягається наявністю тригалогенометильного замісника, а з іншого мають електронозбагачений ароксильний фрагмент. Цим вимогам відповідають N-(2,2,2-трифлуороетиліден)-О-арилуретани 3, для синтезу яких найбільш зручною є реакція 1-арил-1-хлоро-2,2,2-трифлуороетилізоціанатів 1 з фенолами або нафтолами 2 в присутності органічної основи.

Варто зазначити, що N-алкіліден-O-арилуретани до наших досліджень вважалися термічно стабільними об'єктами, не схильними до будь-яких подальших змін. Нами вперше при дослідженні термічних перетворень систем типу 3 виявлено їх внутрішньомолекулярну циклізацію, що протікає за участю арилоксигрупи уретанового фрагмента, яка виконує роль С-нуклефільної компоненти. Нагрівання киплячих толуольних розчинів сполук 3 протягом 10 год супроводжується їх перетворенням із задовільними виходами в 2-арил-2-трифлуорометил-2,3-дигідро-4Н-1,3-бензоксазин-4-они 4. Виділення їх як продуктів реакції свідчить на користь того, що знайдена циклізація проходить не за схемою прямого внутрішньомолекулярного алкілування азометиновою групою активованого замісником OAlk орто-положення феноксильної групи, оскільки в цьому випадку варто було б очікувати утворення ізомерних бензоксазин-2-онів 5. Найбільш ймовірно, що в умовах проведення реакції має місце попередня термічна ізомеризація N-(1-арил-2,2,2-трифлуороетиліден)-О-(3-алкоксифеніл)уретанів 3 в більш електрофільні системи – 1-арил-1-арокси-2,2,2-трифлуороетилізоціанати А, які, власне, і здійснюють карбамоїлювання орто-положення феноксильної групи.

Відзначимо істотний вплив на реалізацію процесу циклізації активуючого алкоксизамісника в ароксильному фрагменті молекули. При його заміні менш донорними замісниками (Н, Alk) циклізацію відповідних N-алкіліденуретанів не вдається здійснити ні в каталітичних умовах (присутність кислот Льюїса), ні при більш високих температурах (1800С).

Будова 1,3-бензоксазин-4-онів 4 доведена комплексним фізико-хімічним дослідженням із застосуванням методів ІЧ, ЯМР 1Н, 13С, 19F спектроскопії та мас-спектрометрії. Рентгеноструктурний аналіз однієї з сполук 4 (Alk=Et, Ar=4-CH3C6H4) однозначно підтвердив надійність спектроскопічних та спектрометричних методів доказу будови синтезованих 1,3-бензоксазин-4-онів 4 (рис. 1).

Рис. 1 Загальний вигляд молекули 7-етокси-2-(4-метилфеніл)-2-трифлуорометил-2,3-дигідро-4Н-1,3-бензоксазин-4-ону (4, Alk=Et, Ar=4-CH3C6H4).

Знайдені закономірності циклізації N-алкіліден-О-(3-алкоксифеніл)уретанів 3 дозволили розповсюдити її на інші похідні, що містять активовані ароматичні ядра – N-алкіліден-О-нафтилуретани. Це дало змогу здійснити синтез нових типів трициклічних конденсованих систем 2,3-дигідро-4Н-нафто[1,3]оксазин-4-онів 6 та 2,3-дигідро-1Н-нафто[1,3]оксазин-1-онів 7.

Вище при обговоренні можливої схеми циклізації N-алкіліден-О-арилуретанів 3 було зробленно припущення про їх попередню ізомеризацію в реакційних умовах до відповідних 1-(арокси)алкілізоціанатів. Оскільки одержати 1-(арокси)алкілізоціанати з акцепторними CF3 групами не вдається (при кімнатній температурі вони легко перетворюються в N-алкіліден-О-арилуретани), для доказу такого припущення нами був здійснений синтез ряду їх гетероаналогів - 1-(арокси)алкілкарбодіімідів 8 та досліджена їх поведінка при підвищених температурах.

Встановлено, що карбодііміди 8 при 10-12 год нагріванні в толуолі циклізуються до 4-(N-арил)іміно-1,3-бензоксазинів 9. Знайдена реакція є першим прикладом внутрішньомолекулярного некаталітичного ацилювання активованого бензольного ядра карбодіімідною групою і вагомо підтверджує запропоновану схему циклізації N-алкіліден-О-арилуретанів. Необхідно зауважити, що визначальним фактором в здійсненні атаки карбодіімідної групи на феноксильний фрагмент, очевидно, є нуклеофільність його орто-положення, що залежить від характеру замісника R. Отримані експериментальні дані свідчать, що циклізації зазнають карбодііміди 8, які містять в феноксильній групі електронодонорні замісники R.

Підвищення нуклеофільності ароматичного ядра арилоксигрупи N-алкіліден-О-арилуретанів може істотним чином впливати на напрямок їх циклізації. Так, заміна в них 3-алкоксигрупи на більш донорну діетиламіногрупу приводить до того, що N-(1-арил-2,2,2-трифлуороетиліден)-О-(3-діетиламінофеніл)уретани 3 при 10 год кип'ятінні в толуолі попередньо не ізомеризуються в 1-[(3-діетиламіно)фенокси]алкілізоціанати, а зазнають прямого внутрішньомолекулярного амідоалкілування з утворенням структурно ізомерних до сполук типу 4 4-арил-7-діетиламіно-4-трифлуорометил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,3]оксазин-2-онів 5.

Підвищення електрофільності азометинового звязку в N-алкіліденуретанах 10, що досягається введенням в положення 1 атомів хлору, та одночасна активація орто-положення феноксильного ядра діалкіламіногрупою, приводить до того, що вже при температурі 20-250С вони повільно перетворюються в 4-тригалогенометил-2Н-1,3-бензоксазин-2-они 11 за рахунок електрофільної атаки імідоїльного атома вуглецю по положенню 6 фенільного ядра.

Пониження нуклеофільності феноксильного ядра N-алікіліденуретанів 10 при заміні діалкіламіногрупи на менш донорні алкоксильні групи утруднює циклізацію, і цільові сполуки 11 вдається виділити відповідно з виходами 41% і 9% тільки при тривалому (8 год і 30 год відповідно) кип'ятінні реакційної суміші в ксилолі.

Для отримання ізомерних сполукам 11 2-тригалогенометил-4Н-1,3-бензоксазин-4-онів типу 14 була досліджена взаємодія N-(1-хлоро-2,2,2-тригалогено)етиліден-О-метилуретанів 12 з 3-діетиламінофенолом. Однак, як було встановлено нами, імідати 13 (R=Me) навіть при тривалому нагріванні в киплячому мезитилені не зазнають електрофільної атаки метоксикарбонільною групою по орто-положенню феноксильного замісника. Тому для підвищення електрофільності карбонільної групи в реакцію з 3-діетиламінофенолом був введений N-алкіліден-О-(4-нітрофеніл)уретан 12 (R=4-NO2C6H4). При цьому виявилося несподіваним перетворення імідату 13 не в структуру типу 14, а в сполуку 11. Ця реакція проходить при кімнатній температурі на протязі доби або за 0,5 год при нагріванні в киплячому діоксані.

Ми припускаємо, що в цьому разі має місце перефеноксилювання в гетеродієновій системі зв'язків, яке, найбільш ймовірно, реалізується за аніонним механізмом через стадію 1,1-дифеноксіалкілізоціанатів А. Циклізація проміжних продуктів перегрупування Б, очевидно, полегшується вираженою нуклеофугною здатністю 4-нітрофеноксильної групи.

Бензоксазинони 11 є представниками маловивченої бензанельованої системи з двома електрофільними центрами. Їх реакції з деякими нуклеофільними реагентами можуть бути використані як зручні варіанти синтезу нових похідних 15-19.

Окрім N-алкіліден-О-арилуретанів нами була досліджена можливість внутрішньомолекулярної циклізації менш електрофільних в порівнянні з ними N-алкіліден-N'-арилсечовин 20, синтезованих реакцією 1-хлороалкілізоціанатів із заміщеними анілінами.

N-Алкіліден-N'-арилсечовини 20 при 10 год нагріванні в киплячому толуолі з виходом 44-58% перетворюються в похідні хіназолін-2-онів 21. Видається достовірним, що циклізація реалізується не за рахунок прямої взаємодії азометинової групи з ароматичним ядром ариламіногрупи, а через попередню ізомеризацію N-алкіліденсечовин 20 в 3-гідрокси-2,4-діаза-1,3-дієни типу A. Така структурна інверсія в значній мірі повинна сприяти активації орто-положення ароматичного ядра, а сама циклізація, найбільш ймовірно, протікає через 6-членний перехідний стан (внутрішньомолекулярна реакція Дільса-Альдера). Вагомим підтвердженням такого припущення є два факти: по-перше, хоч активність азометинового зв'язку в N-алкіліден-N'-сечовинах нижча, ніж в N-алкіліден-О-арилуретанах, циклізація не лише відбувається в аналогічних умовах, а й не вимагає додаткової активації орто-положення ароматичного ядра, як це спостерігалося у випадку N-алкіліден-О-арилуретанів; по-друге, N-алкіліден-N',N'-дизаміщені сечовини, в яких така ізомеризація неможлива, не зазнають циклізації.

Відсутність помітного впливу природи замісників в аміноарильному фрагменті сечовин робить знайдену реакцію досить привабливою і для одержання більш складних типів хіназолінонів, що було продемонстровано нами на прикладах синтезу 4-феніл-4-трифлуорометил-1,2,3,4-тетрагідробензо[h]хіназолін-2-ону 22 та ізомерних йому 1-арил-1-трифлуорометил-1,2,3,4-тетрагідробензо[f]хіназолін-3-онів 23 із відповідних N-алкіліден-N'-нафтилсечовин.

Циклізації N-метоксикарбоніл-

N'-арил(гетерил)тригалогеноацетамідинів

Синтетичні можливості похідних N-алкіліденкарбамінової кислоти не обмежуються прикладами циклізацій тільки за участю азометинової або гетерокумуленової груп з арилокси- або ариламіногрупами в положенні 3 азаалільної системи. Нами виявлена схильність до циклоконденсацій систем з електронозбагаченим замісником в положенні 1 азаалільної системи та високоелектрофільною карбонільною групою. Типовими представниками такого роду сполук є структурно споріднені з N-алкіліденуретанами N-арил(гетерил)-N'-метоксикарбонілтригалогеноацетамідини.

Аналіз літературних даних свідчить, що використання N-алкоксикарбоніламідинів у циклізаціях обмежене декількома прикладами. Тому ми вважали за доцільне здійснити синтез раніше невідомих N-арил- та N-гетерилтригалогеноацетамідинів 26-32 та дослідити їх внутрішньомолекулярні циклізації. З цією метою була вивчена взаємодія поліелектрофільних реагентів - N-(1-хлороетиліден)-О-метилуретанів 24 – з арил(гетерил)амінами 25. Слід зазначити, що в разі гетериламінів, які мають два нуклеофільних центри, можна було б очікувати утворення продуктів іміноалкілування як по вуглецевому атому гетероциклу, так і по аміногрупі. Експериментально знайдено, що реакція є регіоселективною і приводить до утворення з високими виходами (68-96%) амідинів 26-32.

Нами встановлено, що при довготривалому нагріванні в киплячому орто-ксилолі N-(1-нафтил)амідинів 26 реалізується внутрішньомолекулярна циклоконденсація за рахунок взаємодії карбалкоксильної групи з нафтильним ядром, що приводить до тригалогенометилзаміщених бензо[h]хіназолін-4(3Н)-онів 33. Результатом аналогічної реакції N-(1-нафтил)амідинів 27 є утворення бензо[f]хіназолін-1(2Н)-онів 34.

Можна було сподіватись, що заміна нафтильних замісників p-надлишковими п'ятичленними гетероциклами буде сприяти пом'якшенню умов циклізації. Дійсно, N-фуриламідини 28 при 2 год кип'ятінні в толуолі циклізуються в раніше невідомі 2-тригалогенометил-3,4-дигідрофуро[2,3-d]піримідин-4-они 35. З'ясовано також, що при здійсненні однореакторного варіанту синтезу без проміжного виділення і очищення амідинів 28 виходи цільових продуктів 35 зменшуються приблизно на 5-8%.

Нагрівання N-тієноамідинів 29 приводить до їх циклізації в 2-тригалогенометил-тієно[2,3-d]піримідин-4-они 36 за рахунок електрофільної атаки карбонільної групи по ?-електронозбагаченному С-4 атому тіофенового кільця.

Фактором, що визначає процес цієї циклізації, очевидно, є підвищена електрофільність карбонільної групи, яка значною мірою обумовлена впливом тригалогеноацетамідинового фрагмента. Підтвердженням цього є те, що в разі аміналю 38 з менш електрофільною С=О групою, отриманого з N-етиліденуретану 37, утворення сполуки 39 не спостерігається ні при вказаній, ні при більш високій (1400С) температурі.

Знайдені гетероциклізації носять більш загальний характер, свідченням чого є їх придатність і для синтезу 6-тригалогенометилпіразолопіримідинів 40 та ізоксазолопіримідинів 41. Так, N-піразоліламідини 30 при нагріванні в киплячому толуолі або ксилолі (в залежності від природи замісника R) перетворюються в 6-тригалогенометил-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-они 40 з високими або задовільними виходами. Ми припускаємо, що виявлена циклізація також реалізується за рахунок електрофільної атаки карбонільної групи по р-електронодонорному С-4 атому піразолу.

Для з'ясування питання про розміщення протона в амідиновій системі зв'язків, на яке може істотно впливати акцепторна тригалогенометильна група, нами було проведене рентгеноструктурне дослідження сполуки 40 (Hlg=Cl, R=2-піридиніл) і встановлено, що в кристалі протон знаходиться біля атома азоту в положенні 5, тобто цільові сполуки мають структуру 4,5-дигідро-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-онів (рис. 2).

Рис. 2 Вигляд молекули 3-метил-1-(2-піридиніл)-6-трихлорометил-1,5-дигідро-4Н-

піразоло[3,4-d]піримідин-4-он (40, Hlg=Cl, R=2-піридиніл)

З метою здійснення піримідоанелування ізоксазольного циклу були досліджені термічні перетворення N-(5-ізоксазоліл)амідинів 31 та N-(3-ізоксазоліл)амідинів 32. Показано, що сполуки 31 в аналогічних умовах циклізуються до 6-тригалогенометил-ізоксазоло[5,4-d]піримідин-4-онів 41.

В той же час при циклізації системи 32, яка містить два нуклеофільних центри (атоми вуглецю та азоту ізоксазольного кільця) місцем атаки карбонільної групи є більш нуклеофільний атом азоту, що спричинює утворення ізоксазоло[2,3-a][1,3,5]триазин-4-онів 42.

В підсумку зазначимо, що введення в молекули синтезованих нами сполук трифлуорометильних груп доцільне з біологічної точки зору, оскільки повинно сприяти підвищенню їх біологічної активності. В свою чергу, здатність трихлорометильної групи легко заміщуватись при дії нуклеофілів може бути використана для подальшої модифікації піримідинового ядра.

Висновки

1. Сформульовано і експериментально реалізовано два методологічних варіанти внутрішньомолекулярних циклізацій похідних N-алкіліденкарбамінової кислоти:

а) амідоалкілування ароматичного ядра арилокси- або ариламінозамісників за рахунок електрофільних азометинових або гетерокумуленових груп;

б) ацилювання арил(гетерил)амінозамісників за участю алкоксикарбонільних груп;

2. З'ясовано вплив температурних та структурних факторів на процес циклоконденсації N-алкіліден-О-арилуретанів. Встановлено, що в залежності від природи активуючого замісника в арильному фрагменті вони циклізуються з утворенням ізомерних 2,3-дигідро-4Н-бензо[1,3]оксазин-4-онів та 3,4-дигідро-2Н-бензо[1,3]оксазин-2-онів. Показано, що реакції 4-тригалогенометил-2Н-бензо[1,3]оксазин-2-онів з нуклеофільними реагентами можуть успішно використовуватись для одержання їх нових похідних.

3. Знайдено нову реакцію термічної циклізації N-алкіліден-N'-арилсечовин до похідних хіназолін-2-ону. Виявлено відсутність значного впливу характеру замісників в аміноарильному фрагменті молекули на процес циклізації, що відкриває перспективи для синтезу трициклічних систем: тетрагідробензо[h]хіназолін-2-онів та тетрагідробензо[f]хіназолін-3-онів.

4. Знайдено перший приклад некаталітичного внутрішньомолекулярного ацилювання активованого бензольного ядра карбодіімідними групами. На основі цієї реакції розроблено синтетичний підхід до нових типів 4-(N-арил)іміно-2,3-дигідро-4Н-бензо[1,3]оксазинів.

5. Запропоновано загальний метод синтезу N-арил(гетерил)-N'-метоксикарбоніламідинів, що грунтується на взаємодії N-(1-хлоро-2,2,2-тригалогено)етиліден-О-метилуретанів з арил(гетерил)амінами. Знайдено умови внутрішньомолекулярної циклізації N-нафто(фуро, тієно, піразоло, ізоксазоло)-N-метоксикарбонілтригалогеноацетамідинів, яка реалізується за рахунок взаємодії карбонільної уретанової групи з p-електронозбагаченим атомом вуглецю ароматичного або гетероароматичного циклу.

6. Розроблено доступний метод синтезу ряду нових конденсованих тригалогенометилвмісних піримідинових систем: бензо[h]- i бензо[f]хіназолінонів, фуро[2,3-d]піримідин-4-онів, тієно[2,3-d]піримідин-4-онів, піразоло[3,4-d]піримідин-4-онів, ізоксазоло[5,4-d]піримідин-4-онів.

Список публікацій за темою дисертації

1. Вовк М.В., Похоленко А.А., Больбут А.В. Синтез 2-арил-7-метокси-2-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-онов при внутримолекулярной циклоконденсации N-(1-арил-2,2,2-трифторэтилиден)-О-(3-метоксифенил)уретанов // Журн. орган. хим.- 1996.- Т. 32.- Вып. 3.- С. 476-477.

2. Вовк М.В., Дорохов В.И., Больбут А.В. Внутримолекулярное амидоалкилирование активированных трифторметильными группами N-алкилиден-N'-арилмочевин - путь к синтезу 4-трифторметил-2(1Н,3H,4H)-хиназолонов // Журн. орган. хим.- 1997.- Т. 33.- Вып.11.- С. 1749-1751.

3. Вовк М.В., Больбут А.В. Внутрішньомолекулярні циклізації активованих трифторметильною групою N-алкіліден-О-нафтилуретанів та N-алкіліден-N'-нафтилсечовин // Укр. хим. журн.- 1998.- Т.64.- № 11.- С. 46-50.

4. Вовк М.В., Больбут А.В. Внутримолекулярное амидоалкилирование N-(1-арил-2,2,2-трифторэтилиден)-О-(3-диэтиламинофенил)уретанов // Журн. орган. хим.- 1998.- T. 34.- Вып. 4.- С. 628-629.

5. Вовк М.В., Больбут А.В., Дорохов В.И., Лебедь П.С., Колесник П.Б. Внутримолекулярная термическая циклизация N-(1-арил-1-арокси-2,2,2-трифтор)этил-N'-арилкарбодиимидов // Журн. орган. хим.- 2000.- T. 36.- Вып. 12.- С. 1792-1795.

6. Vovk M.V., Bol'but A.V., Boiko V.I., Pirozhenko V.V. and Chernega A.N. Synthesis of 1,5-dihydro-3-methyl-6-trihalomethyl-4H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones // Mendeleev Commun.-2001.- N5.- P. 198-199.

7. Больбут А. В., Дорохов В. І., Мельниченко Н.В., Вовк М. В. Похідні N-алкіліден-карбамінової кислоти в синтезі бензанелованих гетероазинових систем // XVIII Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей.- Дніпропетровськ.- 1998.- С. 63.

8. Больбут А.В., Лебедь П.С., Вовк М.В. 1-Хлоралкилизоцианаты и 1-хлоралкилиденуретаны в синтезе 1,3-бензоксазинонов // 1 Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. Тезисы докладов.- Суздаль.- 2000.- С. 101.

9. Вовк М.В., Больбут А.В., Лебідь П.С., Бойко В.І. 4-Тригалогенометил-2Н-1,3-бензоксазин-2-они. Синтез та реакції з нуклеофільними реагентами. // XIX Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей.- Львів.- 2001.- С. 426.

10. Вовк М.В., Больбут А.В., Бойко В.І., Пироженко В.В., Чернега О.М. Новий синтез 6-тригалогенометилпіразоло[3,4-d]піримідин-4(5)-онів // XIX Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей.- Львів.- 2001.- С. 428.

11. Больбут А.В., Вовк М.В., Сукач В.А., Дорохов В.І. 1-Хлоро-2,2,2-тригалогеноетиліден-О-метилуретани – нові електрофільні компоненти піримідоанелування 2-амінофуранів та 2-амінотіофенів // XIX Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей.- Львів.- 2001.- С. 430.

12. Вовк М.В., Больбут А.В., Лебідь П.С. Cинтез та деякі перетворення 4-тригалогенометил-2Н-1,3-бензоксазин-2-онів // VIII наукова конференція “Львівські хімічні читання-2001”. Тези доповідей.- Львів.- 2001.- С. О25.

Анотація

Больбут А.В. Внутрішньомолекулярні циклізації похідних N-алкіліденкарбамінової кислоти. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Інститут органічної хімії Національної Академії наук України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена дослідженню нових внутрішньомолекулярних циклізацій похідних N-алкіліденкарбамінової кислоти. Вперше показано, що активовані трифлуорометильною групою N-алкіліден-О-арилуретани та N-алкіліден-N'-арилсечовини при підвищених температурах циклізуються з утворенням відповідно похідних бензо[1,3]оксазинонів та хіназолін-2-онів. На основі циклоконденсації N-арил(гетерил)-N'-метоксикарбонілтригалогеноацетамідинів розроблена методологія синтезу раніше не відомих тригалогеновмісних конденсованих піримідинових систем: бензо[h]- i бензо[f]хіназолінонів, фуро[2,3-d]піримідин-4-онів, тієно[2,3-d]піримідин-4-онів, піразоло[3,4-d]піримідин-4-онів, ізоксазоло[5,4-d]піримідин-4-онів.

Ключові слова: внутрішньомолекулярна циклізація, N-алкіліденуретани, N-алкіліден-сечовини, тригалогеноацетамідини, ізоціанати, карбодііміди, бензо[1,3]оксазини, хіназолінони, конденсовані піримідин-4-они.

АННОТАЦИЯ

Больбут А.В. Внутримолекулярные циклизации производных N-алкилиден-карбаминовой кислоты. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. Институт органической химии Национальной Академии наук Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена исследованию внутримолекулярных циклизаций производных N-алкилиденкарбаминовой кислоты - N-алкилиден-О-арилуретанов, N-алкилиден-N'-арилмочевин, N-арил(гетерил)-N'-метоксикарбонилтригалогеноацетамидинов.

Взаимодействием 1-арил-1-хлоро-2,2,2-трифторэтилизоцианатов с 3-алкокси-фенолами или нафтолами синтезированы бифильные системы, способные к дальнейшему замыканию в цикл – N-(1-арил-2,2,2-трифторэтилиден)-О-(3-алкоксифенил)уретаны и N-(1-арил-2,2,2-трифторэтилиден)-О-нафтилуретаны. Показано, что при повышенных температурах (1100С) они циклизуются соответственно в 2-трифторметилзамещенные бициклические (2,3-дигидро-4Н-бензо[1,3]оксазин-4-оны) и трициклические (2,3-дигидро-нафто[1,3]оксазиноны) конденсированные соединения. Предложена схема найденной циклоконденсации, которая предусматривает предварительную термическую изомеризацию базовых субстратов - N-алкилиден-О-арилуретанов - в более электрофильные 1-арил-1-арокси-2,2,2-трифторэтилизоцианаты, которые затем превращаются в целевые продукты.

Повышение нуклеофильности ароматического ядра арилоксигруппы N-алкилиден-О-арилуретанов существенным образом влияет на направление их циклизации. Так, замена в нем 3-алкоксиарильной или нафтильной группы на более донорную диэтиламиноарильную группу приводит к тому, что N-(1-арил-2,2,2-трифторэтилиден)-О-(3-диэтиламинофенил)уретаны при нагревании не изомеризуются в 1-[(3-диэтил-амино)фенокси]алкилизоцианаты, а претерпевают прямое внутримолекулярное амидоалкилирование с образованием 4-арил-7-диэтиламино-4-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,3]оксазин-2-онов.

Возрастание электрофильности азометиновой связи в N-(1-хлоро-2,2,2-тригалогеноэтилиден-О-арилуретанах и активация орто-положения феноксильного ядра диалкиламиногруппой приводит к тому, что они уже при 20-250С медленно превращаются в 4-тригалогенометил-2Н-бензо[1,3]оксазин-2-оны, реакции которых с нуклеофильными реагентами зависят от природы тригалогенометильной группы и могут быть использованы в синтезе новых производных бензо[1,3]оксазина.

Для иминоаналогов интермедиатов циклизации N-алкилиден-О-арилуретанов - N-(1-арокси-2,2,2-трифторэтил)-N'-арилкарбодиимидов – найдена реакция некаталитического внутримолекулярного ацилирования бензольного ядра карбодиимидными группами. Установлено, что определяющим фактором в осуществлении атаки карбодиимидной группы по ароксильному фрагменту есть его нуклеофильность. Полученные экспериментальные данные показывают, что циклизуются только карбодиимиды, которые содержат в положении 3 фенильного ядра электронодонорные заместители (Аlk, OAlk, NEt2). На основании указанной реакции разработан метод синтеза 4-N-арилимино-2-трифторметил-2,3-дигидро-4Н-бензо[1,3]оксазинов.

Циклизация менее активных по сравнению с N-алкилиден-О-арилуретанами – N-(1-арил-2,2,2-трифторэтилиден)-N'-арилмочевин – приводит к трифторметилхиназолинонам. Найденная реакция может быть использована и для получения более сложных типов хиназолинонов, что удачно продемонстрировано на примерах синтеза тетрагидробензо[h]- и тетрагидробензо[f]хиназолинонов из соответствующих N-алкилиден-N'-нафтилмочевин.

Предложен метод синтеза N-арил(гетерил)-N'-метоксикарбонилтригалогено-ацетамидинов, который основывается на взаимодействии арил(гетерил)аминов с N-(1-хлоро-2,2,2-тригалогено)этилиден-О-метилуретанами.

Разработан общий препаративно удобный подход к конденсированным тригалогенометилсодержащим пиримидиновым системам основанный на способности N-арил(гетерил)-N'-метоксикарбонилтригалогеноацетамидинов к внутримолекулярному взаимодействию за счет электрофильной атаки метоксикарбонильной группы по арильному (гетерильному) заместителю, который выступает в роли С-нуклеофильной компоненты,. Циклизацией N-нафтил-N'-метоксикарбонилтригалогеноацетамидинов получены тригалогенометил-замещенные бензо[h]- и бензо[f]хиназолиноны. В свою очередь, на базе N-фуро(тиено, пиразоло, изоксазоло)-N'-метоксикарбонилтригалогеноацетамидинов синтезированы соответственно новые производные фуро[2,3-d]пиримидин-4-онов, тиено[2,3-d]пиримидин-4-онов, пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-онов и изоксазоло[5,4-d]пиримидин-4-онов, которые содержат в положении 2 пиримидинового ядра тригалогенометильную группу.

Ключевые слова: внутримолекулярная циклизация, N-алкилиденуретаны, N-алкилиденмочевины, тригалогеноацетамидины, изоцианаты, карбодиимиды, бензо[1,3]оксазины, хиназолиноны, конденсированные пиримидин-4-оны.

ANNOTATION

Bol'but А.V. Intramolecular cyclizations of N-alkylidenecarbamic acid derivatives. Manuscript.

Dissertation for scientific degree of Candidate Sciences (Chemistry) in speciality 02.00.03 - organic chemistry. Institute of Organic Chemistry of National Academy of Sciences of Ukraine, Kiev, 2002.

Dissertation is devoted to study of new intramolecular cyclizations of N-alkylidenecarbamic acid derivatives. For the first time it was shown that the N-alkyliden-О-arylureas and N-alkyliden-N'-arylurethanes cyclized at raised temperature giving derivatives of benzo[1,3]oxazinones and 2-quinazolinones correspondingly. On the base of N-aryl(heteryl)-N'-methoxycarbonyltrihaloacetamidines cyclocondensations the new synthetic methodology of previously unknown fused pyrimidine systems bearing trihalomethyl group such as benzo[h]- and benzo[f]quinazolinones, furo[2,3-d]pyrimidin-4-ones, thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ones, pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4-ones was elaborated.

Key words: intramolecular cyclization, N-alkylideneureas, N-alkylideneurethanes, trihaloacetamidines, isocyanates, carbodiimides, benzo[1,3]oxazines, quinazolinones, fused pyrimidin-4-ones.