ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. В.Н. КАРАЗІНА

Бондаренко Марина Анатоліївна

УДК 57.081.4:616-006

МАТЕМАТИЧНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ДИФУЗІЇ І СПОЖИВАННЯ

КИСНЮ І ГЛЮКОЗИ В ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИНАХ

03.00.02 – біофізика

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фізико-математичних наук

Харків - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник доктор біологічних наук, професор

Кнігавко Володимир Гілярієвич,

Харківський державний медичний університет,

завідувач кафедри біофізики, інформатики та медичної апаратури.

Офіційні опоненти:

доктор фізико-математичних наук, професор Харкянен Валерій Миколайович,

Інститут фізики НАН України, завідувач відділу фізики біологічних систем (м. Київ);

доктор біологічних наук, старший науковий співробітник Гордієнко Євген Олександрович,

Інститут проблем кріобіології та кріомедицини НАН України, завідувач відділу (м. Харків).

Провідна установа

Київський національний університет імені Тараса Шевченка, кафедра біофізики,

Міністерство освіти і науки України, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться “27” вересня 2002 року о 15-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.13 Харківського національного університету імені В.Н.Каразіна за адресою: 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-4.

З дисертацією можна ознайомитися у Центральній науковій бібліотеці

Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна за адресою:

61077, м. Харків, пл. Свободи, 4.

Автореферат розісланий “12” серпня 2002 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Гаташ С.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Задача математичного моделювання процесів дифузії кисню і глюкози в пухлині і їхнього споживання пухлинними клітинами є частиною актуальної проблеми підвищення ефективності методики фракціонування дози при променевій терапії онкологічних захворювань. У теперішній клінічній практиці підбір режимів фракціонування дози опромінення є чисто емпіричним, а отже не завжди оптимальним. Складність проблеми визначення оптимальних режимів пов’язана з гетерогенністю клітин злоякісної пухлини за радіорезистентністю, яка, в свою чергу, визначається ступенем забезпеченості клітин пухлини основними метаболітами – киснем і глюкозою.

При кожному з сеансів опромінення гинуть добре оксигеновані клітини. Це забезпечує відновлення надходження кисню в гіпоксичні зони пухлини та зростання радіочутливості раніше гіпоксичних клітин. З іншого боку, одночасно зростає проліферативна активність цих клітин, збільшується кількість живих пухлинних клітин. Таким чином, при фракціонуванні дози опромінення треба підібрати такі дози для кожного з сеансів та такі інтервали часу між ними, при яких співвідношення швидкостей процесів репарації радіаційних пошкоджень, елімінації загиблих клітин, реоксигенації гіпоксичних клітин та інших показників забезпечувало б максимальну ймовірність загибелі всіх клітин пухлини. Вищезгадані процеси та показники суттєво залежать від надходження та споживання кисню та глюкози в пухлині. Цим визначається актуальність задачі моделювання процесів дифузії кисню і глюкози в пухлині та їхнього споживання пухлинними клітинами.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота пов’язана з виконанням тематичного плану Харківського державного медичного університету. Здобувач був виконавцем кафедральної науково-дослідницької теми "Розробка і практична реалізація комплексу статистичної обробки формалізованої медичної інформації бази даних онкологічних хворих" (N державної реєстрації 0199У001766).

Мета та задачі дослідження. Метою дослідження було математичне моделювання процесів дифузії та споживання кисню і глюкози в клітинах злоякісних пухлин для розробки теоретичних основ оптимізації методів променевої терапії злоякісних пухлин. Для досягнення поставленої мети вирішувались такі задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблена концепція теоретичного визначення оптимальних параметрів процедури фракціонованого опромінення злоякісних пухлин і виділені основні напрямки досліджень у реалізації цієї задачі. Вперше побудована математична модель дифузії кисню в пухлині, яка враховує, що швидкість споживання кисню клітинами пухлини залежить від його концентрації. Оригінальною є побудована модель дифузії кисню, яка основана на припущенні про те, що периферичні, добре оксигеновані шари пухлини споживають кисень із постійною швидкістю, а внутрішні споживають кисень із швидкістю, пропорційною його концентрації. Вперше проведений порівняльний аналіз моделей з різними механізмами споживання кисню і підібрана модель, найбільш адекватна експериментальним даним. На відміну від існуючих моделей у роботі моделювалися різні форми пухлини й оцінювався можливий розкид параметрів, які характеризують досліджувані процеси. На основі встановлених залежностей концентрації кисню від координати в пухлині вперше були побудовані математичні моделі дифузії і споживання глюкози клітинами злоякісних пухлин, які враховують вплив на ці процеси ступеню оксигенації клітин.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати можуть бути використані для розробки методів теоретичного розрахунку оптимальних режимів фракціонування дози при променевій терапії, а також при вивченні розподілу кисню і глюкози в тканинах у нормі і при різних патологічних процесах.

Особистий внесок здобувача полягає: в роботах [1, 6] – в аналізі літературних даних, проведенні математичних обчислень, обговоренні та інтерпретації результатів; в роботах [2, 7] – у постановці задачі, розробці математичної моделі дифузії та споживання кисню у пухлинах циліндричної форми, обговоренні результатів; в роботах [3, 5, 9] – у постановці математичної задачі, розробці моделі дифузії та споживання глюкози; в роботах [4, 8, 10, 11] – у проведенні математичних обчислень, побудові графічного матеріалу, обговоренні результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи було представлено й обговорено на:

· I Національному конгресі з онкології “I Congres National de Oncologie”, Кишинів (Молдова), 19-21 жовтня 2000 р.;

· конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету “Медицина третього тисячоліття”, Харків (Україна), 18 січня 2001 р.;

· міжнародній науково-практичній конференції “Наука и социальные проблемы общества: человек, техника, технология, окружающая среда”, Національний технічний університет “Харківський політехнічний інститут”, Харків (Україна), 14-16 травня 2001 р.;

· III міжнародній конференції по математичному моделюванню “Tools for mathematical modelling”, Санкт - Петербург (Росія), 17-23 червня 2001 р.;

· науково-технічній конференції “Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов”, г.Щелкино (АР Крим, Україна), 11-15 червня 2001 р.;

· I Євразійському конгресі і V національній конференції з медичної фізики та інженерії “Медицинская физика – 2001”, Москва (Росія), 18-22 червня 2001 р.;

· науковій конференції “Новые технологии в медицинской радиологии”, Центральний науково-дослідний рентгенологічний інститут, С.-Петербург (Росія), 24-25 жовтня 2001 р.;

· семінарі Харківського відділення біофізичного товариства України, 22 листопада 2001 р.

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 5 статей у наукових фахових журналах і 6 тез доповідей на національних та міжнародних конференціях, симпозіумах, з’їздах.

Структура і обсяг дисертації. Робота складається із вступу, трьох розділів, заключення та висновків. Повний обсяг дисертації - 151 сторінка, з них список використаних джерел (157 найменувань) займає 17 сторінок. Дисертація містить 20 рисунків і 2 таблиці, в тому числі на 4 окремих сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обґрунтовується актуальність обраної теми, сформульовано мету і задачі дослідження, показано наукову новизну та практичну цінність отриманих результатів, наведено дані про апробацію роботи.

Розділ 1 містить огляд літератури, яка стосується експериментальних та теоретичних даних про стан проблеми математичного опису дифузії кисню і глюкози у злоякісних пухлинах та їхнього споживання пухлинними клітинами. У першому підрозділі наведені дані про гетерогенність пухлинної тканини за радіорезистентністю, що є наслідком залежності радіочутливості пухлинних клітин від вмісту в них кисню і глюкози. Розглянуто один із широко використовуваних методів розв'язання проблеми високої радіорезистентності клітин у внутрішніх шарах злоякісних пухлин – метод фракціонування дози опромінення. У другому підрозділі порівняно дані по оксигенації нормальних і пухлинних тканин, розглянуті можливі причини наявності гіпоксичних і некротичних ділянок у пухлинах. Проаналізоване питання споживання кисню клітинами при різній їх оксигенації. Докладно обговорені експериментальні дані, які доводять складний характер залежності швидкості споживання кисню клітинами від вмісту кисню в них. Аналіз цих даних дозволив зробити ряд важливих висновків, зокрема, про те, при яких концентраціях кисню клітини знаходяться у стані гіпоксії, а також про те, що при "гіпоксичних" концентраціях кисню швидкість споживання кисню пропорційна його концентрації, причому залежить не тільки від ступеня оксигенації клітини у даний момент, а й у попередній період часу. Проаналізовані також літературні дані по сумісному моделюванню процесів дифузії і споживання кисню в тканинах. В підрозділі третьому наведені дані про вміст глюкози у різних тканинах та засобам регуляції глюкозної концентрації в організмі. Розглянуті специфічні особливості вуглеводного обміну в пухлинах, а саме наявність аеробного та анаеробного механізмів переробки глюкози пухлинними клітинами, підвищена потенційна спроможність пухлинних клітин до гліколізу. Зроблено висновок про те, що для підвищення ефективності променевої терапії злоякісних пухлин необхідна кількісна оцінка розподілу кисню і глюкози у пухлинах на основі математичного моделювання процесів дифузії та споживання цих метаболітів.

У розділі 2 стисло розглянуто гіпотези, на яких грунтуються побудовані математичні моделі дифузії кисню і глюкози і їхнього споживання клітинами пухлини. Показана доцільність використання двох модельних припущень про характер залежності швидкості споживання кисню пухлинними клітинами від концентрації кисню у них: першого, традиційного, яке передбачає незалежність швидкості споживання кисню від його концентрації, - для зовнішніх (периферичних) шарів пухлини, і другого, яке передбачає лінійний характер залежності швидкості споживання кисню від його концентрації, - для її внутрішніх, погано оксигенованих шарів. Показано також, що при створенні математичних моделей дифузії і споживання глюкози в пухлині необхідно враховувати вплив ступеню оксигенації пухлинних клітин на величину вкладу кожного з двох можливих у таких клітинах механізмів переробки глюкози (аеробного і анаеробного). Коротко розглянуті питання, пов’язані з розв’язанням одержаних диференціальних та інтегро-диференціальних рівнянь, чисельним визначенням параметрів побудованих моделей.

У розділі 3 наведені результати математичного моделювання процесів дифузії і споживання кисню і глюкози, а також проведено аналіз побудованих моделей. У першому підрозділі проаналізовано вплив вмісту кисню й глюкози в злоякісних пухлинах на радіорезистентність пухлинних клітин, а також на кінетику розвитку пухлини. Сформульовані нові гіпотези про механізми цього впливу. На основі проведеного аналізу визначено місце задачі моделювання дифузії і споживання кисню й глюкози в проблемі розробки теоретичного підходу до оптимізації методики фракціонування дози опромінення при променевій терапії злоякісних пухлин.

У другому підрозділі проведено розрахунок залежності концентрації кисню в пухлині від координати. Оскільки аналітичне рішення може бути одержане лише для геометрично простих форм, проводилось обчислення розподілу кисню у пухлинах, які мають форму кулі, циліндра і плоского шару.

Розрахунок залежності концентрації кисню (с) від координати проводився окремо для модельного припущення про незалежність швидкості споживання кисню клітинами від його концентрації, для модельного припущення про лінійну залежність між цими величинами, а також для "змішаної" моделі, яка припускає, що при концентраціях кисню, більших за деяке граничне значення () (ця умова може виконуватися в зовнішніх шарах пухлини великого розміру), швидкість споживання не залежить від концентрації кисню, а при концентраціях, менших за , (ця умова звичайно виконується для внутрішніх шарів пухлини великих розмірів) швидкість споживання прямо пропорційна концентрації кисню. Залежність питомої швидкості споживання кисню пухлинними клітинами (v) від його концентрації у випадку "змішаної" моделі графічно показана на рис. 1.

Процеси дифузії і споживання кисню моделювалися, виходячи з того, що загальна швидкість споживання кисню в шарі пухлини, обмеженому ізоконцентраційними поверхнями, дорівнює різниці між вхідним і вихідним дифузійними потоками кисню, тобто

,

де - дифузійний потік кисню, що входить у деяку область тканини обсягом , - потік, що виходить з цієї області, v - питома швидкість споживання кисню, - об’єм тканини нескінченно малої товщини, обмежений двома ізоконцентраційними поверхнями. У моделях 1 і 2 вихідний потік . Позначимо тут і далі вхідний потік через Ф.

У випадку пухлини сферичної форми (на початковому етапі розвитку) відповідно до рівняння Фіка дифузійний потік (Ф) обчислювався як

де - ефективний коефіцієнт дифузії кисню в пухлині, dm – маса кисню, що проходить при дифузії через сферичну поверхню радіуса r за час dt у напрямку зовнішньої нормалі до неї.

При першому модельному припущенні , де - константа. Якщо радіус пухлини () менший за критичне значення (), при перевищенні якого в пухлині виникає некротична зона, то залежність концентрації кисню від відстані r має вигляд:

, (1)

де - концентрація кисню в середовищі, що оточує пухлину. Критичний радіус дорівнює Якщо радіус пухлини , то

,

де - радіус некротичної зони.

У відповідності до другого модельного припущення , де - постійний коефіцієнт пропорційності. У цьому випадку клітини зберігають життєздатність, якщо концентрація кисню перевищує деяке критичне значення . Якщо ж концентрація падає до значення , вони починають відмирати, і утворюється некротична зона, усередині якої концентрація кисню не змінюється і дорівнює . Якщо радіус пухлини () менший за критичне значення ( ), то

,

де . У цьому випадку для визначення критичного радіусу використовувалось рівняння:

.

Якщо радіус пухлини () більший за критичне значення (), то

,

де визначалося з формули:

У випадку "змішаної" моделі розглядалися три випадки: 1) пухлина невелика, і концентрація кисню у всіх її точках більша за ; 2) розміри пухлини такі, що у внутрішній її частині концентрація кисню задовольняє умові ; 3) розміри пухлини настільки великі, що усередині її утворюється некротична зона. У першому випадку справедлива формула (1).

В другому підрозділі були отримані також відповідні вирази для пухлин циліндричної і плоскої форм, і також побудовані графіки залежностей концентрації кисню в пухлині від координати.

У третьому підрозділі проаналізовані результати, отримані при моделюванні. Була розглянута можливість використання моделі плоского шару як оціночної для інших, геометрично більш складних форм пухлини і як базової при подальших розрахунках по моделюванню дифузії і споживання глюкози в пухлинах. Для з'ясування наявності такої можливості визначалося відношення максимальної товщини шару живих клітин (z) для сферичної пухлини до величини z для плоского шару при різних фізіологічно реальних відношеннях концентрації кисню зовні пухлини () до концентрації його в некротичній зоні ( ). При першому модельному припущенні про швидкість споживання кисню зазначене відношення до дорівнювало 1,7 при будь-яких . При другому модельному припущенні це відношення залежало від величини . При значеннях величини , що лежать у діапазоні від 2 до 10, зазначене відношення не виходило за межі від 1,65 до 1,5. Таким чином, можна вважати, що значення основних параметрів найпростішої моделі, моделі пухлини плоскої форми, придатні для оцінки цих параметрів у випадку пухлин довільної форми, і що модель плоскої пухлини можна приймати за основну при розрахунках по моделюванню дифузії і споживання пухлинними клітинами глюкози.

Для оцінки чисельних значень параметрів, що характеризують процеси дифузії і споживання кисню клітинами, у розроблених моделях математична модель пухлини циліндричної форми порівнювалась з відомими експериментальними даними про величину критичного радіуса для пухлинних тяжів при раку легені, тобто такого радіуса пухлини, при перевищенні якого усередині пухлини виникає некротична зона. Виходячи з цього, оцінювалася величина при першому модельному припущенні. Приймаючи концентрацію кисню навколо пухлини і величину питомої швидкості споживання кисню (усереднені дані з різних джерел), оцінювалася величина коефіцієнта дифузії кисню в пухлинній тканині. У результаті було отримане значення . З огляду на те, що коефіцієнт дифузії кисню у воді , отримане значення оцінки D для пухлинної тканини представляється цілком реальним. При другому модельному припущенні оцінювалося значення параметра : воно лежить у межах від 1,21104 до 2,57104 (м-1) при значеннях величини в діапазоні від 2 до 10. Значення коефіцієнта k, відповідно, лежать у межах від 0,08 до 0,37 (с-1).

Порівняння результатів, отриманих при моделюванні, з експериментальними даними проводилося з використанням описаних у літературі результатів визначення товщини "живого шару" для штучно вирощуваних багатоклітинних сфероїдів клітин китайського хом'ячка. З цією метою визначалося значення величини z (товщини "живого шару") при RRкр у період від 5 до 40 діб від початку вирощування. Експериментальні і розрахункові залежності говорять про зменшення товщини "живого шару" клітин у пухлині із зростанням радіуса сфероїда. Порівняння результатів модельних розрахунків з експериментальними даними свідчить про те, що при менших розмірах сфероїда більш адекватним є перше модельне припущення про швидкість споживання кисню, а при більших – друге. Цей факт було інтерпретовано як підтвердження того, що із збільшенням розмірів сфероїда зростає частка гіпоксичних клітин у пухлині, які споживають кисень відповідно до другого модельного припущення, тобто із швидкістю, пропорційною концентрації кисню.

Для оцінки кисневого статусу різних шарів пухлини визначено закон розподілу концентрації кисню в об'ємі пухлини. При цьому для кожного з інтервалів концентрації кисню з межами від до (i=1, 2, …, 100) обчислювалась ймовірність виявлення у пухлині значення концентрації, яке належить до даного інтервалу. Потім обчислено величину фракції гіпоксичних клітин (ФГК), яка є відношенням об'єму гіпоксичних клітин до об'єму всіх живих клітин пухлини. Цей показник, який характеризує радіорезистентність пухлини, є одним з найважливіших для визначення оптимального індивідуального режиму фракціонування дози опромінення при променевій терапії. Розрахунок закону розподілу концентрації кисню і ФГК проводився для сферичної і плоскої пухлин при обох модельних припущеннях. З огляду на те, що при другому модельному припущенні гіпоксії кліток відповідає концентрація кисню , а при першому - , для кращої порівнянності результатів для першого модельного припущення обчислювалася також частка кліток ( ), оксигенація яких відповідає умові .

Результати розрахунків у вигляді гістограм показані на рис. 3, 4. На них світлим штрихуванням позначені області, що відповідають стану гіпоксії пухлинних кліток. Площа цієї області дорівнює F. Темне штрихування відповідає області, площа якої дорівнює F1. Обчислені значення величин F і F1 наведені в таблиці 1.

Таблиця 1

Значення величин фракції гіпоксичних клітин у пухлині,

оксигенація яких відповідає умові , (F)

і тих, оксигенація яких відповідає умові , (F1)

| Перше модельне припущення | Друге модельне припущення

Сфера | Площина | Сфера | Площина

F | 0,253 | 0,632 | 0,382 | 0,689

F1 | 0,221 | 0,316 | 0,382 | 0,689

Порівняння гістограм, що відбивають залежності вищезгаданих ймовірностей від концентрації кисню, показує, що 1) у випадку плоскої і у випадку сферичної пухлини частка гіпоксичних клітин вище при другому модельному припущенні; 2) при першому і при другому модельних припущеннях частка гіпоксичних клітин вище для плоского шару. Таким чином, найбільш високе значення величини ФГК виявляється в плоскій пухлині при другому модельному припущенні. Отже, якщо недооцінка числа гіпоксичних клітин небезпечніша за переоцінку (наприклад, при променевій терапії), то для пухлини складної форми кількісні оцінки варто робити, приймаючи модельне припущення про лінійну залежність швидкості споживання кисню клітинами від його концентрації (тобто друге модельне припущення) і розглядаючи пухлину як плоский шар.

У четвертому підрозділі розраховано залежність концентрації глюкози в пухлині від координати, оскільки радіорезистентність пухлинних клітин, швидкість поділу клітин між сеансами опромінення й інші параметри, важливі з точки зору променевої терапії, залежать від забезпеченості клітин не тільки киснем, але й глюкозою. При моделюванні дифузії і споживання глюкози клітинами пухлини необхідно враховувати те, що для злоякісних пухлин можливе використання як аеробного, так і анаеробного механізмів переробки глюкози. При цьому важливо, що швидкість переробки глюкози клітинами з використанням кожного з механізмів залежить від ступеня оксигенації клітин. Для визначення співвідношення внесків аеробного й анаеробного механізмів у процес переробки глюкози і визначення залежності швидкості переробки глюкози від ступеня оксигенації клітини, зроблено припущення, що клітина прагне підтримувати постійною швидкість вироблення АТФ. На підставі цієї гіпотези отримано вираз для залежності швидкості переробки глюкози від концентрації кисню в даній точці пухлини:

, (2)

де - молярна швидкість споживання клітиною глюкози, яка дорівнює кількості молей глюкози, що переробляється клітиною за одиницю часу, - така концентрація кисню, що при включаються анаеробні механізми, - деякий коефіцієнт, - швидкість чисто аеробної переробки глюкози, що цілком забезпечує енергетичні потреби клітини, тобто мінімальна швидкість переробки глюкози, що забезпечує вироблення необхідної кількості АТФ. При необхідності підключення анаеробного механізму для вироблення тієї ж кількості АТФ швидкість споживання глюкози зростає. Отриманий вираз показує, що зі зменшенням концентрації кисню в пухлині швидкість переробки глюкози лінійно зростає.

Далі, використовуючи формулу (2), було розв'язано задачу визначення залежності концентрації глюкози від координати в пухлині. При цьому для врахування впливу концентрації кисню на процеси, що моделювалися, використовувалася модель пухлини у вигляді плоского шару і друге модельне припущення про швидкість споживання кисню. В роботі також аналізувалося питання про здатність клітини необмежено нарощувати швидкість анаеробної переробки глюкози, і було зроблене припущення про існування деякого максимально можливого значення цієї швидкості.

Розрахунки залежності концентрації глюкози від координати проведені, як і для кисню, у двох випадках: коли некротична зона утворюється і коли не утворюється. Одержано аналітичну залежність концентрації глюкози від координати, яка містить параметри, що характеризують також процеси дифузії і споживання в пухлині кисню. Одержано рівняння для розрахунку критичних розмірів пухлини, при перевищенні яких починається утворення некротичної зони.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

АНОТАЦІЯ

Бондаренко М.А. Математичне моделювання дифузії і споживання кисню і глюкози в злоякісних пухлинах. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фізико-математичних наук за спеціальністю 03.00.02– біофізика. - Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, м.Харків, 2002.

На основі математичного моделювання процесів дифузії та споживання кисню в пухлині одержані аналітичні залежності концентрації кисню від координати для пухлин різної форми і для різних модельних припущень про характер залежності швидкості споживання кисню клітинами від його концентрації. На основі порівняння модельних розрахунків з експериментальними даними визначено основні параметри моделей. Проведено аналіз відмінності параметрів моделей при різних геометричних формах пухлин та зроблено висновок про можливість використання моделі пухлини плоского шару як оціночної для довільних форм пухлин та як базової для моделювання дифузії та споживання глюкози пухлиною. Розраховано закон розподілу концентрації кисню у пухлинах сферичної та плоскої форм і обчислено величину фракції гіпоксичних клітин для цих пухлин.

Побудовано математичну модель дифузії і споживання глюкози в пухлині. Ця модель враховує залежність цих процесів від ступеня оксигенації пухлинних клітин.

Ключові слова: математичне моделювання, дифузія, кисень, глюкоза, злоякісні пухлини, гіпоксія.

АННОТАЦИЯ

Бондаренко М.А. Математическое моделирование процессов диффузии и потребления кислорода и глюкозы в злокачественных опухолях. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук по специальности 03.00.02 – биофизика. – Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина, г.Харьков, 2002.

На основе математического моделирования процессов диффузии и потребления кислорода в опухоли получены аналитические зависимости концентрации кислорода от координаты для опухолей сферической, цилиндрической и плоской формы. Расчеты проведены для двух модельных предположений: первого - о независимости скорости потребления кислорода опухолевыми клетками от его концентрации и второго - о линейной зависимости между этими величинами, а также для смешанной модели, предполагающей отсутствие зависимости для внешних слоев опухоли и наличие линейной зависимости для внутренних. Получены формулы для расчета критических размеров опухолей, при превышении которых в опухоли образуется некротическая зона, и для расчета размеров некротических зон.

На основе сравнения модельных расчетов с экспериментальными данными о критических размерах опухолей цилиндрической формы проведена численная оценка значений основных параметров моделей.

Проведен анализ различия параметров моделей при разных геометрических формах опухолей и сделан вывод о возможности использования модели опухоли плоского слоя как оценочной для произвольных форм опухолей и как базовой при моделирования диффузии и потребления глюкозы опухолью с учетом зависимости эти процессов от обеспеченности опухоли кислородом.

Проведено сравнение результатов расчетов толщины слоя живых клеток в опухолях сферической формы при разных радиусах опухолей с экспериментальными данными о значениях этой величины у искусственно выращиваемых многоклеточных сфероидов, из которого следует, что при меньших размерах сфероидов более адекватным является первое модельное предположение о скорости потребления кислорода, а при больших – второе. Этот факт интерпретирован как подтверждение того, что с увеличением размеров сфероида растет часть гипоксических клеток в опухоли, потребляющих кислород в соответствии со вторым модельным предположением, т.е. со скоростью, пропорциональной концентрации кислорода.

Рассчитан закон распределения концентрации кислорода в опухолях сферической и плоской форм при обоих модельных предположениях о зависимости скорости потребления кислорода опухолевыми клетками от концентрации кислорода. На основании этих расчетов определена величина фракции гипоксических клеток (ФГК) для сферической и плоской опухолей при обоих модельных предположениях. Показано, что оценку величины фракции гипоксических клеток в опухоли следует проводить с использованием предположения о линейной зависимости скорости потребления кислорода опухолевыми клетками от его концентрации, рассматривая опухоль, как плоский слой, т.к., с точки зрения интересов лучевой терапии онкологических больных, опаснее недооценить величину ФГК, чем переоценить ее.

Проанализирован вопрос зависимости скоростей аэробной и анаэробной переработки глюкозы от концентрации кислорода. Сформулирована гипотеза о том, что при уменьшении скорости аэробной переработки глюкозы, связанной с ухудшением оксигенации, опухолевые клетки наращивают скорость анаэробной переработки таким образом, чтобы поддерживать постоянной скорость выработки клеткой АТФ. Получены формулы, связывающие скорость анаэробной переработки глюкозы и общую скорость ее переработки с концентрацией кислорода в опухоли.

Сформулировано предположение о возможности не прямого, а опосредованного влияния концентрации кислорода на размеры некротических зон в опухолях. При этом предполагается, что формирование некротических зон в опухолях может быть связано не с недостатком кислорода, а с недостатком глюкозы, а зависимость размеров некротических зон от концентрации кислорода обусловлена тем, что эта концентрация определяет скорость переработки опухолевыми клетками глюкозы и, тем самым, влияет на ее распределение в опухоли.

Построена математическая модель диффузии и потребления глюкозы в опухоли. Построенная модель учитывает зависимость указанных процессов от степени оксигенации опухолевых клеток.

Получено аналитическое выражение для зависимости концентрации глюкозы в опухоли от координаты. Получены также формулы для расчета критических размеров опухоли, при превышении которых начинается образование некротической зоны.

Ключевые слова: математическое моделирование, диффузия, кислород, глюкоза, злокачественные опухоли, гипоксия.

SUMMARY

Bondarenko M.A. Mathematical modelling oxygen and glucose diffusion and consumption. – Manuscript.

Thesis for a Candidate's degree of Physical and Mathematical Sciences in Biophysics - Speciality 03.00.02, V.N. Karazin Kharkiv National University, Kharkiv, 2002.

Analytic dependences oxygen concentration on coordinate for the different geometric forms of malignant tumours and for the different model assumptions about character of dependence oxygen consumption velocity on oxygen concentration have been developed using mathematical modelling of oxygen diffusion and consumption processes. Basic model parameters have been determined using comparison of model calculations and experimental dates.

Model parameters differences under different geometric tumour forms have analysed and conclusion about possibility of using flat tumour model as estimative one for arbitrary tumour forms and as basic one for the modelling of glucose diffusion and consumption in tumour was done. The oxygen concentration distribution law in the spheroid and flat tumour has calculated and value of hypoxic cells fraction for these tumours was computed.

Mathematical model of glucose diffusion and consumption in the tumor was worked out. The model takes into account dependence of that processes on tumour cells oxygen degree.

Key words: mathematical modelling, diffusion, oxygen, glucose, malignant tumour, and hypoxia.