Луганський державний медичний університет

БАБАК Максим Олегович

УДК 616.33 – 002.44 – 022: 579.835.12 - 08527

КЛІНІЧНІ ТА ТЕРАПЕВТИЧНІ АСПЕКТИ ДУОДЕНАЛЬНИХ ВИРАЗОК, асоційованИХ з різнОМАНІТНИМИ штамами Helicobacter pylori

14.01.02 – Внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Луганськ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті терапії АМН України (м. Харків)

Науковий керівник: доктор медичних наук Фадєєнко Галина

Дмитрівна, провідний науковий

співробітник відділу гастроентерології

Інституту терапії АМН України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Губергріц Наталя Борисівна,

професор кафедри внутрішніх хвороб №1

Донецького державного медичного

університету МОЗ України

доктор медичних наук, професор

Пасієшвілі Людмила Михайлівна,

завідуюча кафедри загальної практики –

сімейної медицини Харківського

державного медичного університету МОЗ

України

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична

академія МОЗ України, кафедра

госпітальної терапії №2

Захист відбудеться 25.09.2002 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради

К 29.600.01 при Луганському державному медичному університеті (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя оборони Луганська, 1; тел. 0642 54-85-57).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Луганського державного медичного університету (м.Луганськ, кв. 50-річчя оборони Луганська, 1; тел. 0642 54-85-57)

Автореферат розісланий 24.08. 2002 р.

Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради

Доктор медичних наук, професор Коломієць В.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Дуоденальні виразки (ДВ) відносяться до одних з найбільш розповсюджених захворювань органів травлення як в Україні так і за її межами (Передерій В.Г., 1997; Голубчиков М.В., 2000; Грирор`єв П.Я., 2001; Hunt R.N., 1997; P. Malfertheiner A.L., Blum І., 1998). Висока захворюваність, часті рецидиви та ускладнення, втрата працездатності, а в наслідок цього значні економічні збитки дозволяють відносити проблеми, пов‘язані з ефективним лікуванням ДВ, до найбільш актуальних у сучасній медицині (Харченко Н.В., 2000, Свинцицький А.С., 2000). Діагностика ДВ за допомогою клінічних, інструментальних і лабораторних методів дають змогу з високим ступенем вірогідності діагностувати ДВ, але не до кінця вирішеними залишаються питання стійкої ремісії або вилікування цього захворювання (Фадєєнко Г.Д., 2000).

Наближення до вирішення цієї проблеми можливе за умовою поглибленого вивчення патогенетичних механізмів, що впливають на формування ДВ, розробки методів їх усунення і профілактики розвитку.

На сучасному етапі основними етіологічними факторами, що викликають виразкоутворення у дванадцятипалій кишці, загальновизнаними вважаються інфекція Нelicobacter рylori (Нр) та нестероїдні протизапальні засоби. Тому, основою патогенетичної терапії ДВ, асоційованих з Нр, стало застосування антибіотиків, спрямованих на знищення гелікобактерій, а антигелікобактерна терапія (АГБТ) є обов'язковою при лікуванні даної патології (Маахстрихтський Консенсус 2-2000).

Незважаючи на те, що офіційно рекомендовані схеми лікування за усередненими даними є досить ефективними, усе ж їхня ефективність коливається від 65% до 87% і в переважній більшості випадків залежить від чутливості Нр до антибактеріальних препаратів, які застосовуються і входять у схеми лікування (Medraud F., 1997 еt al., 1998). При наявності резистентних до антибіотиків форм Нр повного знищення бактерій не відбувається. Проте, кількість Нр знижується, відбувається перерозподіл вегетативних і кокових форм Нр у бік збільшення останніх (Cole S.P. et al., 1997), що відбиває реакцію мікробу на зміни умов середовища. При цьому може спостерігатися клінічна ремісія (зменшення проявів клінічних симптомів хвороби, рубцювання виразкового дефекту). Однак, решта Нр набуває ще більшу адгезивність, яка веде до поновлення активності запального процесу у слизовій оболонці (СО) шлунка (Alonso Falcon F. et al., 1999). Дослідження довели, що резистентні штами Нр значно сутужніше піддаються знищенню, що знижує ефективність схем АГБТ, які рекомендуються у даний час на 20-50% і робить їх економічно невигідними (Іванніков І.О., 1998).

Взагалі, проблема резистентності Нр до антибактеріальних препаратів в останні роки набула не тільки локальний, а й глобальний характер і є як медичною, так і соціальною (Glupczynski Y., 1998). Це пов'язано з неухильним ростом резистентності, що обумовлює рівень неефективності лікування і як результат - збільшення частоти рецидивів (насамперед, кровотеч), кількості ускладнень і, відповідно, витрат на лікування (Івашкін В.Т., 1999).

Проблема резистентності лише недавно почала висвітлюватися у закордонній літературі. Вітчизняних робіт на цю тему майже одиниці. При аналізі літератури звертає на себе увагу, що питання, яким присвячені дослідження, в основному стосуються ефективності схем АГБТ, або впливу окремих антибіотиків на Нр, а також молекулярних досліджень (вивчення генів резистентності бактерій).

Більшість аспектів клініко-функціональної та морфологічної характеристики при ДВ, асоційованих з резистентними до антибіотиків штамами Нр, потребують уточнення. Необхідним є вивчення впливу резистентних штамів Нр на виникнення і перебіг виразкового процесу у дванадцятипалій кишці та його ускладнень, зокрема, кровотеч. Не визначено стан системи гемостазу у таких хворих. Недостатньо визначеними залишаються питання лікувальної тактики при ДВ, що асоційовані з резистентними до антибіотиків штамами Нр.

Таким чином, подальше вивчення клінічних і терапевтичних аспектів, пов`язаних з резистентними до антибіотиків штамами Нр, постає актуальною проблемою сучасної гастроентерології. Для ефективної терапії та профілактики ускладнень ДВ, асоційованих з чутливими і резистентними до антибіотиків штамами Нр, є ретельне вивчення механізмів формування патологічного процесу, його стримування та лікування.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи відділу гастроентерології Інституту терапії АМН України "Розробити диференційовану терапію захворювань шлунка та дванадцятипалої кишки, що асоційовані із різними штамами Helicobacter pylori, на підставі вивчення їх мікробіологічних характеристик та особливостей клініко-морфологічних проявів вказаних захворювань” (№ державної реєстрації 01/99 № 0101U000123).

Мета роботи – розробити ефективні підходи до лікування хворих з дуоденальними виразками при їх асоціації з чутливими і резистентними до антибактеріальної терапії штамами Helicobacter pylori на підставі визначення їх особливостей клінічних, функціональних, морфологічних проявів та системи гемостазу.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Об`єкт дослідження: патогенез виразкових уражень дванадцятипалої кишки, які асоційовані з чутливими і резистентними до антибіотиків штамами Hp.

Предмет дослідження: клінічні, функціональні, морфологічні зміни СО шлунка і дванадцятипалої кишки, визначення персистенції Hp, стан системи гемостазу (ФН, ПДФ, ПТІ, АЧТЧ, фВ) у хворих на ДВ, асоційовані з чутливими і резистентними до антибіотиків штамами Hp, обгрунтування підходів до їх лікування.

Методи дослідження: загальноклінічні; фіброезофагогастродуоденоскопія з множинною біопсією; гістологічне дослідження біоптатів за допомогою світлової мікроскопії, індикація Hp (швидким уреазним тестом, морфологічним, імуноферментним, Stool-test, мікробіологічним методами) та визначення їх чутливості і резистентності до антибіотиків; інтрагастральна рН-метрія; біохімічні дослідження гемостазіологічних показників (ФН, ПДФ, ПТІ, АЧТЧ, фВ).

Наукова новизна одержаних результатів. Результати роботи розширюють та поглиблюють розуміння патогенетичної суті дуоденальних уражень, асоційованих з різноманітними – чутливими і резистентними до антибактеріальних препаратів штамами Hp. Констатована поліморфність клінічної картини та перебігу ДВ, особливості яких залежать від властивостей Hp відносно антибактеріальних препаратів (чутливості і резистентності).

Виділені особливості ендоскопічних змін гастродуоденальної зони (ГДЗ) при ДВ, що асоційовані з різноманітними штамами Hp. Вперше визначені закономірності морфологічних та функціональних порушень шлунка та дванадцятипалої кишки з урахуванням різних штамів цих бактерій. Виявлені закономірності морфологічних змін СО ГДЗ у хворих з резистентними штамами Hp. Визначені закономірності стану кислотоутворюючої функції шлунка у хворих з ДВ при різних штамах Hp.

Вперше визначено стан системи гемостазу у хворих на ДВ з резистентними до антибіотиків штамами Hp.

Розроблено ефективну диференційовану терапію хворих на ДВ в залежності від чутливості і резистентності до антибактріальних препаратів штаму бактерій Hp.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження засвідчують доцільність виділення форм перебігу ДВ, асоційованих з бактеріями Hp, згідно властивостей останніх відносно відгуку на застосування антибактеріальної терапії (чутливих і резистентних).

Доведено, що при наявності резистентних штамів Hp ДВ мають особливості клінічних проявів і перебігу, які обумовлені характерними порушеннями функціонального стану ГДЗ, змінами її СО та гемостазіологічними розладами. Обгрунтована необхідність диференційованого лікування ДВ з урахуванням штамів Hp.

Основні результати проведених досліджень впроваджено до практики гастроентерологічного відділення Інституту терапії АМН України (м. Харків), міської лікарні № 13 (м. Харків), гастроентерологічного відділення 4-ї міської лікарні (м. Полтава), терапевтичного відділення обласної клінічної лікарні (м. Луганськ), клініки Інституту гастроентерології АМН України (м. Дніпропетровськ). Отримані нові дані включені до учбового процесу 4 медичних вузів та медичних академій післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснений інформаційно-патентний пошук, результати якого свідчать про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації за темою носять пріоритетний характер. Здобувачем самостійно проводився відбір хворих, їх комплексне обстеження. Виконано науковий аналіз та математичну обробку одержаних результатів, сформульовано всі положення, висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації доповідалися і обговорювалися на науково-практичних конференціях: “Гастроентерологія ХХІ століття: теперішнє і майбутнє” (м. Харків, березень 2002), IV Всеукраїнській науково-практичній конференції “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (травень, 2002), засіданні Харківської обласної асоціації гастроентерологів (2001).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 8 роботах, у тому числі 6 статей у фахових виданнях, затверджених ВАК України (з них 4 – одноосібних).

Структура та обсяг дисертації. Дисертація виконана на 130 сторінках машинопису та включає вступ, огляд літератури, опис матеріалів і методів дослідження, 3 розділи власних досліджень, їх аналіз і узагальнення результатів, висновки, практичні рекомендації і список використаних джерел. Останній містить 212 найменувань, з них - 112 авторів країн СНД та 100 закордонних авторів, що займає 21 сторінку. Робота ілюстрована 20 таблицями, 13 рисунками, 5 мікрофотографіями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 200 хворих на ДВ, асоціойваних з Нр, у віці від 18 до 60 років, у яких визначали чутливість або резистентність Нр до антибактеріальних препаратів (метронідазолу, кларитроміцину, тетрацикліну, амоксициліну). Умовою для включення в обстеження були: відсутність оперативного втручання на органах травлення та супутньої патології, а також неускладнений перебіг існуючого загострення. Резистентність до одного, або кількох антибактеріальних препаратів виявлено у 70 хворих - основна група. Для групи порівняння відібрано 50 хворих з чутливими до антибіотиків штамами Нр, порівняних з основною за віком, статтю та тяжкістю перебігу захворювання. Група контролю склала 30 практично здорових осіб.

Клінічне обстеження включало збір скарг, анамнезу, оцінку клінічних симптомів, лабораторно-інструментальну діагностику ДВ. Кислотоутворююча функція шлунка вивчалася за допомогою інтрагастральної рН-метрії за методикою В.М. Чорнобрового. Результати реєструвалися на ацидогастрографі АГ 1Д-01. Оцінювали базальну секрецію - рівень рН ранком натще, після нічного сну.

Дослідження СО ГДЗ проводили за допомогою фіброгастродуоденоскопу "ГД-Б-БО-4", "ЛОМО", Росія. Визначали розташування, форму, розміри виразкових дефектів та розлади моторної функції шлунка.

Первинну діагностику Нр проводили за допомогою уреазного тесту, у мазках-відбитках і гістологічних препаратах, з біоптатів шлунка за стандартними методиками. Для первинної діагностики родичів і членів родин хворих, що увійшли у дослідження, використовували імуноферментний метод індикації Нр: анти-IgG визначали за допомою уніфікованих тест-систем (Росія) на імуноферментному аналізаторі “Flow”, Швейцарія. Виділення культури Нр проводили бактеріологічним методом із застосуванням середовищ та пристосувань фірми “bioMerieux” (Франція). Визначення резистентності до кларитроміцину, тетрацикліну, амоксициліну визначалося методом дисків; до метронідазолу - методом серійних розведень в агарі. Діагностика ерадикації після лікування Нр оцінювалася у мазках-відбитках, уреазним методом і за допомогою визначення антигену в калі - “Stool-test” з застосуванням набору для імуноферментного аналізу - Femtolab H.pylori Cnx, “Connex Gmb”, Німеччина. З метою вивчення динаміки активності запального процесу в слизовій оболонці шлунка проводилося контрольне гістологічне обстеження, що також враховувало ступінь засіву бактерій Нр (висока , помірна, низька).

Для визначення патоморфологічних змін СО ГДЗ проводили аналіз біоптатів за візуально-аналоговою шкалою (згідно вимог Сіднейсько-Хьюстонської класифікації) і реєстрували як: сильні “+++” - 3 бали, середні “++” - 2 бали, слабкі “+” - 1 бал.

Для оцінки стану системи гемостазу проводили дослідження ПТІ, АЧТЧ за стандартними методами на приладі “Тромбостат”, Росія, з використанням стандартних тест-систем “Hemostat аPTT-EL”, ФН, ПДФ, фВ - методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням стандартних уніфікованих тест-систем (м. Москва, Росія).

Всі пацієнти з чутливими до антибіотиків штамами Нр (70 хворих) і частина – з резистентними штамами Нр (30 хворих) одержували стандартну АГБТ і за показаннями – підтримуючу антисекреторну терапію і прокінетик: рабепразол (парієт) 20 мг 2 рази на день, амоксицилін (флемоксин) по 1000 мг 2 рази на день, кларитроміцин (клацид) по 500 мг 2 рази на день 7 днів; потім - парієт (+мотіліум) 2 тижні. Решта пацієнтів з резистентними штамами Нр (40 осіб) отримувала запропановану АГБТ: рабепразол (парієт) 20 мг 2 рази на день, амоксицилін (флемоксин) по 1000 мг 2 рази на день, фуразолідон по 200 мг 3 рази на день та при необхідності – підтримуючу антисекреторну терапію і прокінетики. Для покращання стану системи гемостазу додатково призначали інгібітор протеолізу апротинін (контрикал або гордокс) по 100 тис. ОІК протягом 10 днів внутрішньовенно, краплинно. Порівняльна оцінка ефективності двох методів лікування - стандартного та запропанованого проводилася за такими критеріями: клінічними, функціональними, ендоскопічними, ерадикаційними, морфологічними, гемостазіологічними. Динамічне спостереження здійснювалося: до лікування і через 4 тижні після його закінчення. Інструментальне обстеження та збір зразків крові проводилися ранком, натще.

Результати дослідження хворих заносилися в розроблену нами базу даних на ЕОМ IBM (PC/XT), адаптовану для математичного опрацювання результатів з використанням пакетів прикладних програм для статистичного опрацювання медичної інформації. Визначали вірогідність розходжень за критерієм Стьюдента, розходження приймали як вірогідні при р<0,05.

Результати роботи та їх обговорення. Аналіз результатів визначення чутливості і резистентності Нр до антибактеріальних препаратів виявив, що з 70 хворих (36,8%), які мали резистентні штами Нр, найбільша кількість стійких штамів Нр була виявлена до метронідазолу - 53 культури (27,8%), до кларитроміцину - 36 штамів Нр (18,9%), тетрацикліну - 8 культур (4,2%) і до амоксициліну – 6 (3,1%). У частини обстежених хворих була виявлена резистентність бактерій Нр відразу до декількох препаратів. Полірезистені штами Нр відзначено майже у третини хворих - у 23 (32,8%). В основному сполучилася резистеність до метронідазолу і кларитроміцину (20 штамів). Три штами Нр мали резистентність до всіх антибактеріальних препаратів, що тестувалися.

Аналізування перебігу ДВ при резистентних і чутливих до антибіотиків штамах Нр виявило певні особливості. Частота загострень у рік була вірогідно (р<0,05) більшою в основній групі хворих (з резистентними до антибіотиків штамами Нр), у порівнянні з пацієнтами групи з чутливими штамами Нр. Тривалість ремісії також мала суттєву різницю і склала в основній групі хворих з резистентними штамами Нр - 1,92 (0,61), і була вірогідно меншою (р< 0,05), ніж у групі порівняння з чутливими штамами - 4,08 (1,34).

Більш, ніж половина обстежених хворих з резистентними штамами Нр – 41 (58,6%) мали епізоди кровотеч в анамнезі, які було зупинено консервативно. У групі хворих з чутливими штамами Нр кровотечі в анамнезі були встановлені у 7 випадках (14%). Крім того, епізоди повторних кровотеч у хворих основної групи спостерігалися значно (майже у 3 рази) частіше, ніж у групі порівняння: у 19 хворих (46,3%) і 1 хворого (14,3%), відповідно. У хворих з резистентними штамами бактерій Нр у 77,1% випадків були виявлені родичі, інфіковані Нр, що мешкають у безпосередній близькості з хворими, у групі порівняння - у 30%.

Достовірних відмінностей за частотою абдомінально-больового і диспепсичного синдромів між групами не виявлено. Однак, у пацієнтів із резистентними штамами Нр, в клінічній картині переважно домінувала виразність больового синдрому, диспепсичні скарги стояли на другому місці; у групі порівняння, навпаки, виразність диспепсичного синдрому домінувала над больовим. При оцінці інтенсивності больового синдрому за 3-х бальною шкалою було виявлено, що середній бал інтенсивності в основній групі складав 2,4, а в групі порівняння – 1,4 (р<0,01). Астено-вегетативний синдром спостерігався вірогідно частіше (р<0,01) у пацієнтів основної групи - 46 (65,7%), ніж у хворих групи порівняння - 13 (26,0 %), - більш, ніж у 2,5 рази.

Результати дослідження кислотоутворюючої функції шлунка показали, що окремо в кожній групі значення середнього мінімального рівня рН відрізнялися. Найвищий рівень кислотності зафіксований в основній групі (рН min = 1,96+0,02), нижчий – у групі порівняння (рН min = 2,28+0,04); тобто, мінімальний рівень рН у хворих з резистентними штамами Нр був нижчий, ніж при чутливих штамах Нр (р<0,05). Середнє значення максимального рН в шлунку було найвищим у хворих з чутливими штамами Нр (4,36+0,07); в основній групі цей показник теж був вищий мінімальних значень на 1,09+0,04. Найбільша різнорідність значень рН в різних відділах шлунка спостерігалася при чутливих до антибіотиків штамів Нр, найменша - при резистентних штамах, що можливо, свідчить про більшу кількість парієтальних клітин з порушеною функцією. Більш, ніж у половини пацієнтів з основної групи мінімальний рН відповідав ФІ 4, тобто, у більшості пацієнтів (54,8+5,6)% спостерігалася помірна гіперацидність. В групі порівняння у більшості хворих спостерігалася нормацидність (39,3+4,3)% і трохи рідше - гіперацидність помірна (35,6+3,9)%. Отже, рівень кислотної агресії виявлявся вищим у хворих з резистентними штамами Нр, що свідчить про більш виражене функціональне напруження парієтальних клітин, що обумовлює у них більш вищий ацидопептичний компонент хвороби.

Порівняльний аналіз ендоскопічних порушень СО ГДЗ у досліджуваних хворих показав, що в обох групах спостерігалися запально-дістрофічні зміни СО, на тлі яких формувалися виразки (рис. 1).

Рис. 1 Показники ендоскопічних змін слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки у обстежених хворих

В обох групах спостерігалися однотипові зміни СО: гіперемія і набряк антрального відділу і тіла шлунка та цибулини дванадцятипалої кишки, ерозії та виразки цибулини дванадцятипалої кишки. Але вони відрізнялися за глибиною та розповсюдженостю запально-дистрофічних змін СО, на тлі яких формувалися виразкові дефекти. Так, в основній групі гастритичні зміни у тілі шлунка були більш поширеними (дифузний гастрит був у кожного четвертого хворого), що свідчить про прогресування патологічного процесу. У хворих групи порівняння, як правило, запальний процес у шлунку локалізувався в антральному і пілоричному відділах і тільки у (11,5%+4,4)% вражав середню третину шлунка. В усіх обстежених хворих обох груп мали місце явища дуоденіту, який був максимально вираженим навкруги виразкового дефекту (зона периульцерозного запалення), наявність ерозій на вогнищевих осередках запалення. Характерною особливістю у хворих основної групи були виражений набряк, гіперемія, крововиливи у СО у вигляді петехій (понад 25 петехій у 1 полі зору), її підвищена ранливість по всій ГДЗ. У групі порівняння такого різкого вираженого геморагічного компоненту не спостерігалося. Це можна розцінювати як особливості проявів, що обумовлені ушкодженнями, які призводять персистуючі на СО резистентні до антибіотиків штами Нр. В обох групах спостерігалися тільки малі і середні розміри виразкових дефектів. Навколо виразок у хворих основної групи спостерігалося більш виражене периульцерозне запалення, що свідчить про участь судинної системи в розвитку виразкового дефекту. Дно виразок, як правило, було вкрите детрітом, нерідко на дні - мікротромби. У групі порівняння дно, як правило, було покрите фібринозною плівкою.

Проведене гістологічне дослідження біоптатів СО антрального відділу і тіла шлунка виявило відмінні риси ступеню засіву Нр. У групі хворих з резистентними штамами Нр виявлена вірогідно більша кількість пацієнтів із сильним ступенем засіву Нр в антральному відділі шлунка - 33 (47,1%), у порівнянні з хворими з чутливими штамами - 12 (24,0%). У тілі шлунка Нр був виявлений у 58 (82,9 %) обстежених осіб основної групи і 10 (20,0 %) - групи порівняння (р<0,01). Більшість хворих з резистентними штамами Нр мали середній і сильний ступінь активності гастриту в антральному відділі. У пацієнтів групи порівняння - частіше слабкий і середній ступінь. Атрофічні зміни в антральному відділі шлунка виявлено у 38 пацієнтів (54,3%) основної і 12 (24,0%) хворих з групи порівняння. Кишкову метаплазію виявлено у 11 хворих (15,7%) з резистентними штамами Нр і тільки у 2 хворих групи порівняння (р < 0,01). Активний гастрит у тілі шлунка був виявлений у 78,2% хворих основної групи і тільки у 20% пацієнтів з групи порівняння. У групі хворих з чутливими штамами Нр відзначена в основному слабка ступінь активності гастриту – у 7 (14,0%) хворих, тоді як сильний ступінь активності гастриту тіла шлунка не був виявлений в жодного хворого. Серед обстежених основної групи атрофічні зміни СО були виявлені у 6 (8,6%) випадках, що вірогідно більше, ніж у групі порівняння. Кишкова метаплазія в тілі шлунка виявлена у 4 пацієнтів (5,7%) основної і у 2 (4,03%) з групи порівняння (р > 0,05). У відмінності від гістологічної картини пацієнтів з чутливими штамами Нр, для хворих з резистентними штамами Нр була характерна внутрішньосудинна агрегація еритроцитів, масивні крововиливи, мікротромбози поблизу виразок, що є морфологічними ознаками місцевого порушення системи гемостазу. При цьому були характерними атрофічні зміни фундальних і антральних залоз, ворсинок цибулини дванадцятипалої кишки. У периульцерозній зоні - низький рівень гранульованих гладких клітин, поліморфно-клітинна інфільтрація з великим вмістом не тільки нейтрофільних, а й і еозинофільних гранулоцитів, і так само виражені порушення мікроциркуляції.

Отже, при ДВ, що були асоційовані з різними штамами Нр, мали місце гістологічні особливості в залежності від наявності відношення бактерій до антибактеріальних препаратів. Відзначено збільшення ваги хронічних гастритів у хворих з наявністю резистентних бактерій Нр, що проявлялося збільшенням ступеню засівання Нр, ступенем активності гастриту, більш вираженими процесами атрофії і кишкової метаплазії та мікроциркуляторними порушеннями. Очевидно, суттєвий вплив на характер виявлених місцевих морфологічних змін у хворих основної групи мала інвазія антибіотико-резистентних штамів Нр, оскільки саме при них мала місце низка специфічних ознак, які суттєво відрізняються від хворих з чутливими до антибіотиків штамами Нр. Виявлені морфологічні ознаки синдрому ДВЗ, які спостерігалися у більшості хворих основної групи, явилися підставою для поглибленого вивчення системи гемостазу у досліджуваних хворих.

Для дослідження системи гемостазу вивчали рівні деяких показників, що найбільш інформативно, з нашої точки зору, відображають її стан: ФН, ПДФ, ПТІ, АЧТЧ, фВ (табл.1). У хворих основної групи, які мали резистентні до антибіотиків штами Нр, спостерігалася у порівнянні з хворими, що мали чутливі штами бактерій і практично здоровими особами, лише тенденція до зниження рівня ФН у крові (290+10 мкг/мл проти 301+10 мкг/мл і 332+11 мкг/мл, відповідно). Поряд з цим, був характерним (у 1,7 рази, р<0,01, чим у групі порівняння та майже удвічі в групі контролю, відповідно) підвищений рівень ПДФ у хворих основної групи. Відомо, що підвищення такого показника, як ПДФ, відбувається при активації процесів фібринолізу, що є ознакою руйнування основних речовин, які забезпечують гемостаз і порушення їх елімінації з кровотоку. Концентрація рівня ПТІ у хворих основної групи були такими ж, як і у групі порівняння, і вірогідно не відрізнялася від контролю (93,0+6,0, р>0,05, 91,0+5,0, відповідно). Показники АЧТЧ у хворих контрольної групи були зміненими (1,17+0,3, р<0,01) і відрізнялися як у хворих групи порівняння, так і контролю: 0,56+0,15 і 0,39+0,02, відповідно, що вказувало на його помірне подовження.

Таблиця 1

Концентрація деяких гемостазіологічних показників у крові обстежених пацієнтів (М+m)

Показники | Група контролю | Хворі з дуоденальними

виразками

Основна група | Група

порівняння

ФН (мкг/мл) | 332+11 | 290+10 | 301+10

ПДФ (мкг/мл) | 3,0+0,2 | 6,4+0,3* | 3,8+0,2

ПІ (%) | 100,0+2,0 | 93,0+6,0 | 91,0+5,0

АЧТЧ (%) | 0,39+0,02 | 1,17+0,3* | 0,56+0,15

ФВ плазмовий (%) | 101,0+3,4 | 141,0+1,65* | 109,6+ 1,93

Примітка: р*<0,01 розходження вірогідні між показниками основної групи та групи порівняння

Підвищення часу АЧТЧ вказує на зниження коагуляційної активності і є ознакою порушення коагуляційної ланки гемостазу. Зміни фВ також відбувалися переважно у хворих основної групи. Так, вони були вірогідно підвищеними і склали 141,0+1,65%, р<0,01, на відміну від групи порівняння – і контролю (101,0+3,4 і 109,6+1,93%), відповідно. Це свідчило про порушення внутрішнього шляху гемостазу у бік активації процесів тромбоутворення. Звертало на себе увагу, те, що у хворих основної групи мала місце різноспрямованість зсувів порушень у системі гемостазу: з одного боку – зниження коагуляційної активності (про що свідчили рівні ПДФ і АЧТЧ), з другого – активація тромбоутворення (фВ) при незміненому ПТІ. Показники досліджуваних чинників гемостазу у хворих з чутливими штамами Нр (група порівняння) були близькі до показників контролю. Крім того, показники АЧТЧ, ПТІ і фВ – свідчили про задовільний баланс у цих хворих між факторами коагуляції і антикоагуляції у внутрішньому і зовнішньому механізмах коагуляційного гемостазу. Отже, найбільш виражені і поширені порушення в системі гемостазу спостерігалися у хворих основної групи, тобто, з резистентними до антибіотиків штамами Нр, що підтвердило наші припущення про їх можливий вплив на систему гемостазу у даної категорії хворих.

Проведене комплексне клінічне та лабораторно-інструментальне дослідження хворих на дуоденальні виразки, що асоційовані з різними штамами бактерій Нр (чутливими та резистентними до антибактеріальних препаратів), виявило, що захворювання, які обумовлені останніми, мають характерні відмінності клінічних проявів і перебігу, морфофункціональних змін СО ГДЗ та системи гемостазу. Тому пацієнти з дуоденальними виразками, асоційованими з різними штамами Нр, потребують диференційованого підходу до вибору схем лікування.

Для оцінки ефективності лікування за стандартною схемою АГБТ обстежених хворих на ДВ, асоційовані з різноманітними штамами Нр, проведено порівняння її впливу на прояви і перебіг хвороби у хворих з чутливими (у 50 пацієнтів) та з резистентними да антибіотиків штамами Нр (у 30 пацієнтів). У решти (40) пацієнтів з резистентними штамами Нр апробована терапія, яка була спеціально розроблена з урахуванням виявлених особливостей патогенезу захворювання.

Стандартна схема лікування, згідно з Маахстрихтським Консенсусом 2-2000, включала: рабепразол (Парієт) - найпотужнійший знижувач кислотно-пептичної агресії по 20 мг 2 рази на день, полусинтетичний пеніцилін – амоксицилін (Флемоксин Солютаб) по 1000 мг 2 рази на день, макролід – кларитроміцин (Клацид) по 500 мг 2 рази на день тривалістю 1 тиждень. Розроблена нами схема теж включала Парієт по 20 мг 2 рази на день, антибіотик з найменшою частотою виникнення резистентності у Нр - Флемоксин Солютаб по 1000 мг 2 рази на день, похідне нітрофуранів – фуразолідон, до якого зовсім не виникає резистентність у Нр по 200 мг 3 рази у день тривалістю 7 днів. Після цього для купирування ознак синдрому ДВЗ, що спостерігався майже в усіх хворих основної групи, додатково призначався інгібітор протеаз - апротинін (Контрикал або Гордокс по 100 тис. ОІК на день внутрішньовенно, краплинно) протягом 10 днів.

В оцінці ефективності проведеної терапії враховувалася частота ерадикації Нр, терміни зникнення основних клінічних симптомів, частота загоювання виразок, вплив на кислотоутворюючу функцію шлунка, ендоскопічну і гістологічну картину СО ГДЗ, місцеві і гематологічні ознаки синдрому ДВЗ.

Частота ерадикації Нр при використанні стандартного лікування у хворих з чутливими штамами Нр була високою і сягала 96% (у 48 з 50 хворих). Поряд цим в основній групі з резистентними штамами Нр стандартна терапія була ефективною тільки у 53,3% (у 16 з 30 хворих), а майже у половині випадків не призводила до знищення Нр. Отже, на відміну від основної групи (р < 0,01), стандартна АГБТ була ефективною тільки у групі порівняння. Антигелікобактерна ефективність розробленої нами терапії у хворих основної групи з резистентними Нр склала 90% і вірогідно відрізнялася від такої у пацієнтів, які отримували стандартну терапію (р< 0,01). Отже, найбільш ефективним за результатами лікування виявився розроблений варіант терапії.

Аналіз клінічних симптомів у хворих на дуоденальні виразки після лікування показав, що симптоми загострення захворювання помітно слабшали на 3-й день прийому АГБТ, а до кінця курсу лікування практично були відсутні в усіх хворих, незалежно від чутливості бактерій Нр і варіанту терапії. Обидва варіанти терапії сприяли ефективному зниженню кислотності шлункового вмісту через тиждень (до рН 4,5-5,0), що є необхідною умовою не тільки для роботи антибіотиків, а й для купирування основних симптомів загострення й усунення запально-деструктивних змін у СО ГДЗ (рис.2.). Проте, до кінця 4 тижня у хворих з резистентними штамами бактерій Нр, що приймали стандартну терапію, виявлені статистично вірогідно більш низькі показники рН (р <0,01), що, мабуть, пов'язано з низьким відсотком ерадикації бактерій Нр у цих хворих. Розроблена терапія ефективно знижувала агресію ацидопептичного компоненту у хворих з резистентними штамами Нр не тільки під час лікування, але й через 4 тижні після його закінчення. Результати ендоскопічного дослідження через 4 тижні після закінчення АГБТ показали, що в усіх хворих сталося загоєння виразок. Отже, частота загоювання виразок не залежала від варіанту терапії.

Рис. 2 Динаміка кислотоутворюючої функції шлунка (рН)

Такі ж саме закономірності спостерігалися при візуальному дослідженні СО. Її гіперемія і набряк були відсутніми або помірними майже у всіх хворих з чутливими штамами Нр, які отримували стандартну терапію, і у хворих з резистентними штамами Нр, що отримували розроблену терапію. Але зберігалися набряк, підслизові крововиливи і петехії у хворих основної групи, що отримували стандартну терапію.

При гістологічному дослідженні біоптатів у всіх хворих відмічено інволюцію гострого запалення, зменшення активності хронічного запалення, послаблення активності хронічного дістрофічного процесу, зменшення поліморфно-клітинної інфільтрації. Отже, АГБТ мала виражену протизапальну дію. У групі пацієнтів з резистентними штамами Нр, які отримували стандартну терапію, виявлені вірогідно більш високі показники активності гастриту, атрофії і кишкової метаплазії у порівнянні з хворими, які лікувалися за розробленою схемою та групою порівняння. Слід особливо відзначити, що розроблена терапія ефективно усувала гістологічні явища синдрому ДВЗ, які були притаманні хворим з резистентними штамами Нр. Навпроти, внутрішньосудинна агрегація еритроцитів, мікротромбози, підслизові крововиливи зберігалися у тих хворих основної групи, які лікувалися за стандартною схемою АГБТ.

Показники гемостазу, що були порушеними у хворих основної групи з резистентними штамами Нр, під впливом розробленої терапії наближувались до контролю, проте, як стандартна терапія ніякого впливу на них не надавала. Так, після лікування ПДФ склали 3,8+0,2 і 5,6+0,2 мкг/мл; АЧТЧ - 0,40+0,03 і 1,08+0,06 %; фВ - 110,1+ 1,33 і 136+2,1%, відповідно (р<0,01). Розроблена терапія, навпаки, сприяла їх нормалізації і усувала гематологічні ознаки синдрому ДВЗ, про що свідчила нормалізація їх співвідношень (рис. 3).

Рис. 3 Співвідношення досліджуваних показників гемостазу стосовно контролю (n=1) після лікування розробленою терапією

Таким чином, обидва варіанти лікування, незалежно від властивостей Нр по відношенню до антибіотиків та ерадикації бактерій, сприяли усуненню основних клінічних симптомів захворювання, загоюванню виразок та стуханню ендоскопічних ознак запалення, ефективно знижували ацидопептичну агресію шлункового вмісту на протязі лікування. Проте, у групі осіб з резистентними штамами Нр до кінця 4-го тижня лікування стандартною терапією кислотність знову підвищувалася. Динаміка гістологічних показників, хоч і мала позитивну динаміку після лікування в усіх хворих, але у групі пацієнтів з резистентними штамами Нр через 4 тижні після закінчення стандартної терапії було виявлено вірогідно більш високі показники ступеню активності гастриту, атрофії і кишкової метаплазії, ніж у групи порівняння. Вивчені показники гемостазу (ПДФ, АЧТЧ, фВ), що були суттєво змінені у хворих з резистентними штамами Нр, після лікування розробленим варіантом терапії покращувалися, наближаючись до контролю, тоді як стандартна терапія на них не впливала.

Висновки

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Практичні рекомендації

1

2

3

4

5

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.