МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ

УНІВЕРСИТЕТ

БІЛИК НАТАЛІЯ МИКОЛАЇВНА

УДК 618.12.002:618.118

УДОСКОНАЛЕННЯ ДІАГНОСТИКИ АКТИВНОСТІ ПРОЦЕСУ ПРИ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ ДОДАТКІВ МАТКИ ТА РОЗРОБКА НОВИХ МЕТОДІВ ТЕРАПІЇ

14.01.01 – акушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ОДЕСА - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому державному медичному університеті ім. М.І.Пирогова, кафедра акушерства та гінекології № 1

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Мазорчук

Борис Федорович, Вінницький державний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, м. Вінниця, завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки та техніки України Зелінський Олександр Олексійович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, м. Одеса, завідувач кафедри акушерства і гінекології № 2

- доктор медичних наук, професор Франчук Анатолій Юхимович, Тернопільська державна медична академія ім. І.Я.Горбачевського МОЗ України, м. Тернопіль, професор кафедри акушерства та гінекології медичного факультету

Провідна установа:

- Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, м. Київ, кафедра акушерства та гінекології № 1.

Захист дисертації відбудеться 26 лютого 2002 року о 11-00 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України за адресою: 65026, м.Одеса, пров. Валіховський, 2.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65026, м. Одеса, пров. Валіхівський, 3).

Автореферат розісланий 23.01.2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н. Соболєв Р.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Запальні захворювання жіночих статевих органів займають провідне місце в структурі гінекологічних захворювань. Ріст захворюваності запальними процесами геніталій, які викликані урогенітальною інфекцією у порівнянні з 1993 р. склав 67% [В.М.Зуев, 1998].

Особливе значення мають запальні захворювання додатків матки, які відрізняються тривалим, рецидивуючим перебігом, не завжди піддаються лікуванню та можуть приводити до хронізації процесу та втрати репродуктивної функції жінки. Однією з причин хронізації запального процесу є аутоімунізація організму [В.В.Серов, В.С.Пауков, 1995]. На певному етапі розвитку запалення інфекційний чинник в значній мірі втрачає своє патогенетичне значення і на перший план виступає аутоімунна реакція. Тому, в літературі останніх років все частіше пропонують застосовувати поряд з антибактеріальною терапією протизапальну.

Однак питання застосування НПЗП в гінекологічній практиці, особливо в плані лікування запальних захворювань додатків матки, висвітлені недостатньо. Це певною мірою обумовлено відсутністю адекватних критеріїв для оцінки ефективності фармакотерапії НПЗП при запальних процесах у додатках матки та після операцій на них. Для діагностики активності запального процесу використовують давно відомі тести (ШОЕ, кількість лейкоцитів, С-реактивний білок та інш.), однак їх ефективність залишається незадовільною, що потребує розробки та впровадження нових діагностичних тестів. Актуальним залишається питання пошуку чутливих тестів для діагностики активності запального процесу у післяопераційному періоді після втручань на додатках матки та прогнозування виникнення септичних ускладнень. В літературі переважно описано лікування давно відомими НПЗП (індометацин, ібупрофен) [D.L.Patton et al., 1997; А.Н.Стрижаков, Н.М.Подзолкова, 1996]. В той час як перспективність використання нових НПЗП, зокрема інгібіторів СОХ-2, які відрізняються меншою побічною дією, залишається мало з’ясованою.

Несвоєчасне та неефективне лікування запальних захворювань додатків матки більш як в три рази збільшує відсоток ранніх та віддалених ускладнень: генералізацію запального процесу, утворення тубооваріальних абсцесів, виникнення ектопічної вагітності та іншої патології, яка потребує хірургічного втручання [Э.К.Айламазян, И.Т.Рябцева, 1996]. Важливим аспектом є застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) в післяопераційному періоді, враховуючи наявність у лікарських засобів цієї групи не тільки протизапальної, але і анальгезуючої дії. Механізми формування больової реакції під час операції і в післяопераційному періоді мають свої особливості [А.М.Вейн, М.Л.Авруцкий, 1997]. В першому випадку джерелом больового подразнення є механічна травма, тоді як після операції виникає вторинний асептичний запальний процес, і больова реакція в більшій мірі викликана продукцією медіаторів запалення (переважно простагландинів). Останнє створює передумови для застосування в якості знеболюючих засобів НПЗП, основним механізмом дії яких є гальмування синтезу простагландинів, хоча частково присутній і центральний механізм [J.E.Buring et al., 1995; J.C.Gillis, R.N.Brogden, 1997; D.Riendeau et al., 1997]. НПЗП з метою знеболення частіше комбінують з анальгетиками центральної дії, що потребує більш глибокого вивчення доцільності комбінування та механізмів їх взаємодії.

Зв'язок праці з науковими програмами, темами, планами. Дана праця є частиною комплексної державної програми “Проблеми материнства, дитинства і сім'ї в сучасних соціально-економічних умовах України”, номер державної реєстрації 0196U018907, а також фрагментом комплексної науково-дослідної роботи, яка виконується на кафедрі акушерства та гінекології № 1 Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова “Клініко- математичні методи прогнозування, профілактики, лікування деяких видів акушерської і гінекологічної патології внаслідок дії факторів зовнішнього середовища і виробництва” 1996-2000, 2001-2006 НДР Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова шифр теми: 616-099:616, 621-08:547.23 номер держреєстрації 0196U004907.

Мета дослідження. Підвищення ефективності діагностики активності запального процесу при запальних захворюваннях додатків матки та удосконалення терапії при консервативних і оперативних методах лікування за рахунок комбінування нестероїдних протизапальних препаратів з антимікробними та анальгезуючими засобами.

Задачі дослідження:

1. Порівняти діагностичну цінність класичних маркерів запалення, показників перекисного окислення ліпідів з діагностичною цінністю дослідження рівня інтерлейкінів, як маркерів активності процесу при запальних захворюваннях додатків матки та після операцій на додатках матки:

а) визначення чутливості класичних маркерів запалення (ШОЕ, кількість лейкоцитів, серомукоїд, С-реактивний білок, сіалові кислоти) при різних формах активності запального процесу додатків матки;

б) визначення чутливості гострофазових білків (церулоплазміну, гаптоглобіну), активності лізосомального ферменту кислої ДНК-ази, продуктів пероксидації ліпідів (диєнових кон’югатів, малонового диальдегіду) при різних формах активності запального процесу додатків матки;

в) визначення діагностичної чутливості інтерлейкінів (інтерлейкін-6 та 1-бета, туморнекротичний фактор-альфа) при різних формах активності запального процесу додатків матки.

2. Розробити комплексний метод лікування запальних процесів додатків матки комбінуванням антибактеріальних препаратів з неселективним інгібітором циклооксигенази-1 дикло-фенаком натрію та переважним інгібітором циклооксигенази-2 - німесулідом та оцінити його ефективність.

3. Обґрунтувати доцільність застосування нестероїдних протизапальних препаратів після операцій на додатках матки в якості засобів протизапальної терапії та знеболення і оцінити ефективність комбінування диклофенаку натрію з центральними анальгетиками трамадолом та промедолом.

Об'єкт дослідження: хворі з запальними захворюваннями додатків матки.

Предмет дослідження: діагностика активності запального процесу, розробка нових методів консервативної терапії та знеболення післяопераційного періоду при запальних захворюваннях додатків матки.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше оцінена діагностична цінність визначення інтерлейкінів для виявлення активності запального процесу додатків матки та після операцій на них. Доведено, що інтерлейкін-6 та туморнекротичний фактор-альфа є високо інформативними маркерами запальних процесів додатків матки, що дозволяє діагностувати хронічні процеси навіть поза клінічною маніфестацією. В післяопераційному періоді рівень інтерлейкінів в плазмі крові прогнозує можливість розвитку септичних ускладнень. Рівень інтерлейкінів може бути критерієм ефективності протизапальної і антибактеріальної терапії при лікуванні запальних процесів додатків матки.

Доведена ефективність комбінованого застосування антибактеріальних препаратів з НПЗП у порівнянні з застосуванням одних лише антибактеріальних засобів при лікуванні запальних процесів додатків матки (особливо хронічних форм).

Клінічно доведено ефективність комбінованого призначення диклофенаку натрію з центральними анальгетиками (трамадолом, промедолом) для знеболення і протизапальної терапії післяопераційного періоду після втручань на додатках матки. Розкриті механізми взаємодії препаратів, що полягають в сумації та потенціюванні їх терапевтичних ефектів та взаємному впливові на їх елімінацію з організму. Комбінування диклофенаку натрію з трамадолом може розглядатись як альтернатива застосуванню наркотичних анальгетиків.

Практичне значення отриманих результатів. Висока інформативність та діагностична цінність інтерлейкінів дозволяють рекомендувати їх в якості маркерів для виявлення активності запального процесу додатків матки (особливо при хронічних процесах, які не маніфестуються клінічно) та після операцій на додатках матки.

Для лікування запальних процесів додатків матки запропоновано поєднувати антибактеріальні препарати з диклофенаком натрію або німесулідом.

Для знеболення післяопераційного періоду і корекції запального процесу у гінекологічних хворих після операцій на додатках матки доцільним є використовувати нестероїдні протизапальні препарати. Поєднання трамадолу з диклофенаком натрію може розглядатись як альтернатива заміни наркотичним анальгетикам.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконано пошук, проведено аналіз літератури за темою дослідження, здійснено параклінічні дослідження щодо діагностики та лікування запальних процесів додатків матки та особливостям ведення раннього післяопераційного періоду з приводу ускладнень запальних процесів, проведена експериментальна частина на щурах для вивчення механізмів взаємодії нестероїдних протизапальних препаратів з центральними анальгетиками.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації апробовано на апробаційній раді Вінницького державного медичного університету ім.М.І.Пирогова, III республіканської науково-практичної конференції "Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов" 16-17 листопада 2000 року м. Харків, ІІІ міжнародна науково-практична конференція з гінекологічної ендоскопії 30-31 березня 2001 року м.Одеса, науково-практичній конференції молодих учених та фахівців 5 квітня 2001 року м.Вінниця.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 робіт, з них 5 робіт у журналах, зареєстрованих ВАК України, з них 1 – в журналі ПАГ, 1 – в журналі “Ліки”, 2 - у Віснику Вінницького державного медичного університету, 1- в журналі "Лікарська справа", 1 – у тезах конференції, 2 патенти на винахід.

Структура та об'єм дисертації. Дисертаційна робота викладена на 138 сторінках машинопису і складається з вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, бібліографії, яка нароховує 220 джерел (139 іноземних). Робота ілюстрована 38 таблицями та 3 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи досліджень. Дослідження проводилося у 157 жінок, серед яких було 60 жінок з запальними захворюваннями додатків матки та 97 жінок, яким проводилось оперативне втручання, з приводу ускладнень цих захворювань. Для з'ясування механізмів взаємодії НПЗП з центральними анальгетиками була проведена експериментальна частина на 143 щурах.

60 жінкам з запальними процесами додатків матки проводили лікування антибактеріальними препаратами в комбінуванні з німесулідом 100 мг чи диклофенаком натрію 75 мг протягом 5 днів.

В плазмі крові хворих визначали вміст маркерів запального процесу до та після лікування. Кількість лейкоцитів, лейкоцитарну формулу, швидкість осідання еритроцитів, С-реактивний білок, сіалові кислоти, серомукоїд визначали уніфікованими методами [В.В.Меньшиков, 1987]. Церулоплазмін визначали за методом Равіна [А.А.Покровський, 1969]. Вміст гаптоглобіну визначали за його здатністю утворювати комплекси з гемоглобіном [О.Г.Архипова, 1988]. Вміст малонового диальдегіду визначали за реакцією з тіобарбітуровою кислотою [Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков, 1972], а диєнових кон’югатів по їх поглинанню в ультрафіолетовій ділянці спектра при 233 нм [В.Б.Гаврилов, М.И.Мишкорудная, 1983]. Активність кислої ДНК-ази визначали за утворенням продуктів гідролізу, що не осаджуються хлорною кислотою [А.А.Покровский и соавт., 1968]. Вміст інтерлейкінів 6 та 1-бета і туморнекротичного фактору-альфа визначали імуноферментним методом за наборами фірми Immunotech.

У 97 жінок, яким виконувались гінекологічні операції на додатках матки, з приводу ускладнень цих захворювань, проводилось знеболювання післяопераційного періоду центральними анальгетиками (трамадолом 100 мг, промедолом 20 мг) чи комбінуванням їх з диклофенаком натрію 75 мг. Знеболюючий ефект препаратів оцінювався самими пацієнтками по спеціальній шкалі, в якій інтенсивність больових відчуттів розподілялась від 0 до 30 балів [Д.Ш.Бикулова, 1994]. Кров для дослідження вмісту трамадолу та диклофенаку натрію брали через 0,5, 1, 2, 4 та 6 годин після введення препаратів. У жінок, які отримували традиційну терапію або комбінування її з диклофенаком натрію, брали кров для дослідження показників запального процесу (церулоплазміну, гаптоглобіну, малонового диальдегіду, диєнових кон’югатів, кислої ДНК-ази, інтерлейкіну-6, туморнекротичного фактору-альфа, серомукоїдів, сіалових кислот) до операції та на 1, 2, 3 та 4 добу післяопераційного періоду .

Вміст трамадолу в плазмі крові визначали методом, заснованим на реакції трамадолу з пара-диметіламінобензальдегідом в середовищі концентрованої сірчаної кислоти [В.К.Горшков, 1997; Н.В.Веселовская и соавт., 1996]. Для визначення диклофенаку натрію в плазмі крові використовували ферицианідний метод [Н.А.Станиславчук и соавт., 1989]. Параметри фармакокінетики розраховували в рамках двохчастинної моделі зі всмоктуванням [Л.Е.Холодов, В.П.Яковлев , 1985].

Для з’ясування механізмів взаємодії НПЗП з центральними анальгетиками проведена експериментальна частина на щурах. В досліді використано 143 самців та самок щурів популяціі Вістар вагою 150 - 250 г. Антиноцицептивний ефект препаратів оцінювали на моделі термічного подразнення (водяна баня з температурою 580 С), визначаючи тривалість латентного періоду відсмикування хвоста. Щурі отримували трамадол в дозі 15 мг/кг, ортофен в дозі 10 мг/кг або комбінацію трамадолу і ортофену в тих самих дозах. В окремому досліді вивчали вплив ортофену (10 мг/кг) на динаміку концентраціі трамадолу в плазмі крові щурів після його внутрішньоочеревинного введення в дозі 100 мг/кг. Експериментальна частина описана детально в нашій роботі [Білик Н.М., Пентюк О.О., Горшков В.К., 1998].

Статистичну обробку результатів проводили у відповідності з рекомендаціями Е.В.Гублера (1978), О.П.Мінцера (1982). Різницю між середніми величинами оцінювали за критеріями Ст’юдента і Фішера.

Результати та їх обговорення. Діагностика запальних процесів додатків матки, особливо при їх хронічному перебізі, складає великі труднощі. Тому нами було проведено вивчення діагностичної цінності класичних маркерів запалення у порівнянні з гострофазовими білками, кислою ДНК-азою, показниками пероксидації ліпідів та інтерлейкінами. Виявилось, що за допомогою ШОЕ, кількості лейкоцитів, С-реактивного білка, серомукоїдів, сіалових кислот можливо з достатньою ефективністю (від 65-80% позитивних відповідей) діагностувати наявність активного запального процесу у хворих з гострими процесами додатків матки. В той же час ці показники виявились менш придатними для діагностування активності запалення при загостреннях хронічних процесів (50-80%) та особливо, при хронічних процесах додатків матки в стадії ремісії (10-50%). Визначення білків гострої фази – церулоплазміну, гаптоглобіну, активності лізосомального ферменту кислої ДНК-ази та показників пероксидації ліпідів дає кращі результати. Ці маркери з більшою чутливістю відображають гостру фазу запального процесу (70-75% позитивних відповідей) і наявність хронічного запального процесу в додатках матки: в стадії загострення їх ефективність складає (55-75%), поза загостренням (35-50%). Найбільшу діагностичну цінність мало визначення інтерлейкінів (табл. 1). Так, рівень інтерлейкіну-6 в плазмі крові в порівнянні з контролем зростає в 4 рази, туморнекротичного фактору - в 2 рази при хронічних процесах додатків матки в стадії ремісії, а чутливість цих маркерів складає 75-100% відповідно.

Враховуючи це, можна зробити висновок, що інтерлейкіни є високо інформативними маркерами для діагностики хронічного запального процесу додатків матки поза загостренням, коли інші показники запального процесу не виходять за межі референтних інтервалів.

Нами було вивчено ефективність лікування запальних захворювань додатків матки при комбінуванні антибактеріальних препаратів з німесулідом або диклофенаком натрію. Тривалість клінічних симптомів під час лікування гінекологічних хворих значно зменшувалась в клінічних групах, що отримували для лікування комбінацію антибактеріальних засобів з НПЗП (краще диклофенаком натрію), в порівнянні з хворими, що отримували лише антибактеріальну терапію. Аднекстумор реєструвався вірогідно менше на 15-17% у хворих, які отримували антибактеріальні препарати в комбінуванні з НПЗП, у порівнянні з хворими, що лікувалися лише антибактеріальними засобами.

Таблиця 1

Характеристика показників запального процесу та їх чутливість у жінок при різних формах активності процесу (M±m).

Показники запального процесу | Контроль, n=21 | Гострий процес додатків матки, n=20 | Хронічний процес

в стадії загострення,

n=20 | в стадії ремісії,

n=20

Інтерлейкін-6,нг/л | 3,671,11 | 21,02,96* | 19,91,86* | 12,61,80*

Чутливість маркеру, % | - | 100 | 100 | 100

Туморнекротичний фактор-альфа, нг/л | 104,213,3 | 510,572,4* | 452,847,7* | 244,929,3*

Чутливість маркеру, % | - | 90 | 100 | 75

Інтерлейкін-1-бета, нг/л | 16,12,32 | 62,411,0* | 64,35,89* | 37,32,59*

Чутливість маркеру, % | - | 70 | 90 | 60

Примітка: 1. Межою референтного інтервалу для для інтерлейкіну–6 був рівень 8 нг/л, туморнекротичного фактору- альфа -160 нг/л, інтерлейкіну–1-бета - 35 нг/л.

2. Знаком * показана вірогідна різниця середніх величин у порівнянні з контролем, а по чутливості маркеру між групами.

Слід відмітити також значне зменшення середнього ліжко-дня перебування хворих у стаціонарі в результаті комбінування антибактеріальних препаратів з НПЗП. Середній ліжко-день у хворих, що лікувались поєднанням антибактеріальних препаратів з німесулідом чи диклофенаком натрію склав 17,11,17 та 16,91,17 днів, відповідно. Тоді як у жінок, які отримували для лікування лише антибактеріальні засоби, де цей показник був значно вищим 21,01,66 днів.

Комбінування антибактеріальних препаратів з німесулідом, в більшій мірі з диклофенаком натрію, вірогідно знижує рівень інтерлейкінів в плазмі крові (табл. 2) до величин контролю.

При фармакотерапії жінок з запальними процесами додатків матки лише антибактеріальними препаратами рівень інтерлейкіну-6 та туморнекротичного фактору зменшується в 1,3-1,5 рази, при комбінуванні їх з німесулідом - в 1,9-2,1 рази, а при поєднанні з диклофенаком натрію - в 3,5 рази, відповідно.

Таблиця 2

Динаміка рівня інтерлейкінів в плазмі крові під час лікування жінок

з запальними захворюваннями додатків матки (M±m)

Групи жінок | Інтерлейкін-6, нг/л | Туморнекро-тичний фактор-альфа, нг/л | Інтерлейкін-1-бета, нг/л

Контроль, n=21 | 3,671,11 | 104,213,3 | 16,12,32

Антибактеріальні

засоби, n=20 | До лікування | 19,62,1 | 44752,0 | 56,64,6

Після лікування | 13,21,7 | 34427,2 | 42,53,4

Антибактеріальні

засоби+німесулід, n=20 | До лікування | 18,02,5 | 42962,7 | 60,08,1

Після лікування | 9,681,66 | 203,515,4* | 40,35,0

Антибактеріальні

засоби + дикло-фе--нак, n=20 | До лікування | 18,62,3 | 404,559,7 | 58,79,3

Після лікування | 5,230,92* | 115,37,8* | 22,33,6*

Примітка. Знаком * показана вірогідна різниця між групами до та після лікування (р<0,05).

Таким чином, можна зробити висновок, що комбінування антибактеріальних препаратів з НПЗП значно підвищує ефективність лікування гінекологічних хворих з запальними процесами додатків матки. Клінічне та лабораторне покращення за термін 7-10 днів реєструвалось у 61,5% пацієнток з групи, хворі якої лікувались комбінуванням антибактеріальних препаратів з німесулідом та у 92,3% з групи, пацієнтки якої отримували поєднання антибактеріальних препаратів з диклофенаком натрію, тоді як у хворих, що отримували лише антибактеріальну терапію у 30,8% . При цьому поєднання антибактеріальних препаратів з диклофенаком натрію має більшу протизапальну дію, ніж комбінування їх з німесулідом.

Ми також оцінювали частоту побічних ефектів антибактеріальних препаратів та їх поєднання з німесулідом та диклофенаком натрію. При комбінуванні антибактеріальних препаратів з німесулідом майже не реєструвалось побічних ефектів. При поєднанні з диклофенаком натрію мало місце деяке зростання частоти побічних ефектів (нудоти, головного болю, запаморочення - на 5%, нейтропенії - на 10%) .

Нами було також застосовано НПЗП в якості протизапальних та знеболюючих засобів після оперативних втручань на додатках матки для корекції післяопераційних ускладнень.

Встановлено, що максимальне збільшення рівнів показників запального процесу (табл. 3) реєструвалось на другий день післяопераційного періоду,

Таблиця 3

Динаміка показників запального процесу у гінекологічних хворих в

післяопераційному періоді (М±m)

Групи хворих, n=15 | До операції | 1 день після операції | 2 день після операції | 3 день після операції | 4 день після операції

Церулоплазмін, мг/л

Традиційна терапія | 188±6,0 | 245±6,6 | 281±5,2 | 253±7,1 | 222±5,9

Традиційна терапія+НПЗП | 200±5,8 | 231±4,57 | 251±6,3* | 206±3,9* | 194±5,9*

Гаптоглобін, г/л

Традиційна терапія | 0,85±0,07 | 1,24±0,08 | 1,61±0,06 | 1,48±0,07 | 1,11±0,06

Традиційна терапія+НПЗП | 0,91±0,049 | 1,18±0,050 | 1,30±0,047* | 1,02±0,078* | 0,85±0,051*

Малоновий диальдегід, мкмоль/л плазми

Традиційна терапія | 1,98±0,12 | 2,72±0,12 | 3,54±0,08 | 3,12±0,10 | 2,48±0,09

Традиційна терапія+НПЗП | 1,88±0,052 | 2,50±0,062 | 2,55±0,059* | 2,22±0,043* | 1,89±0,035*

Диєнові кон’югати, мкмоль/л плазми

Традиційна терапія | 14,9±0,79 | 20,3±1,63 | 24,9±1,36 | 20,8±1,27 | 17,1±1,09

Традиційна терапія+НПЗП | 13,9±0,47 | 17,4±0,79 | 19,2±0,54* | 15,3±0,67* | 13,3±0,30*

Кисла ДНК-аза, од. опт. щільності

Традиційна терапія | 0,137±0,006 | 0,188±0,008 | 0,232±0,01 | 0,196±0,011 | 0,171±0,007

Традиційна терапія+НПЗП | 0,147±0,003 | 0,168±0,004* | 0,196±0,003* | 0,165±0,003* | 0,14±0,004*

Примітка. Знаком * показана вірогідність різниці (Р< 0,05) між групами.

після чого починалось поступове їх зниження, але нормалізації протягом 4-денного терміну спостереження не реєструвалось. Більш чітко активність запального процесу у післяопераційному періоді відображали інтерлейкін-6 та туморнекротичний фактор-альфа, які збільшувались на 2 добу після оперативного втручання в 4,5 та 2,5 рази, відповідно (табл. 4). Включення до традиційної терапії післяопераційного періоду диклофенаку нартію дозволило знизити підвищення рівнів показників запального процесу в плазмі крові хворих в 1,3 рази, інтерлейкінів – вдвічі і нормалізувати їх рівні на 4 добу післяопераційного періоду.

Таблиця 4

Динаміка вмісту інтерлейкінів у гінекологічних хворих в післяопераційному періоді (М±m)

Групи хворих, n=15 | До операції | 2 день після операції

Інтерлейкін-6, нг/л

Традиційна терапія | 3,48±0,55 | 15,8±1,55

Традиційна терапія+НПЗП | 3,94±0,46 | 9,28±1,03*

Туморнекротичний фактор-альфа, нг/л

Традиційна терапія | 108±12,4 | 270±40,9

Традиційна терапія+НПЗП | 115±18,9 | 161±16,7*

Примітка. Знаком * показана вірогідність різниці (Р< 0,05) між групами.

НПЗП у післяопераційному періоді ми застосовували в комбінації з центральними анальгетиками. Вивчена фармакодинамічна та фармакокінетична взаємодії диклофенаку натрію з трамадолом та промедолом. В першій групі хворих знеболення проводили лише диклофенаком, в другій - трамадолом, в третій - промедолом, в четвертій - комбінацією трамадолу з диклофенаком натрію, в п'ятій – поєднанням промедолу з диклофенаком натрію (табл. 5).

Виявилось, що в першу добу після операції введення трамадолу в дозі 100 мг створює достатній анальгетичний ефект в середньому на протязі 10 годин, потреба в новій дозі анальгетика виникає лише на 8-10 годину. На першу добу пацієнти потребували трьохразового введення трамадолу. В наступні дні достатнім виявилось двохразове введення трамадолу. Всього курсова доза трамадолу склала 700 мг.

Знеболення промедолом вимагало введення промедолу кожні 4-6 годин на першу добу, кожні 6 годин на другу та третю добу. Курсова доза промедолу склала 280 мг.

Встановлено, що диклофенак натрію в дозі 75 мг, як самостійний анальгетичний засіб, може застосовуватись лише на другу добу післяопераційного періоду, коли у хворих інтенсивність больових відчуттів спадає. Поєднання трамадолу та промедолу з диклофенаком натрію значно підвищувало ефективність та тривалість анальгезії. Введення нової дози анальгетиків жінки потребували тільки після 12 год.

При поєднанні трамадолу з диклофенаком сумарна доза трамадолу склала 500 мг, диклофенаку - 525 мг. Таким чином, комбінування трамадолу з диклофенаком зменшувало дозу трамадолу в 1,4 рази. Поєднання промедолу з диклофенаком натрію зменшувало дозу промедолу вдвічі, сумарна доза промедолу склала 140 мг, диклофенаку – 675 мг.

Таблиця 5

Динаміка порогу больового відчуття після введення диклофенаку натрію, трамадолу і промедолу, або комбінацій НПЗП з трамадолом і промедолом у

гінекологічних хворих в післяопераційному періоді (M±m)

Час після введення год | Диклофенак 75мг

друга доба,

n=16 | Трамадол, 100мг

n=23 | Промедол,

20мг

n=24 | Трамадол + диклофенак, n=23 | Промедол + диклофенак,n=21

Групи | 1 | 2 | 3 | 4 | 5

0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100

0,5 | 56,31,22 | 45,62,56 | 40,21,87 | 44,94,10 | 61,51,15*

1 | 15,7±1,69 | 19,92,44 | 32,71,73* | 11,91,97* | 24,21,50*

2 | 15,7±1,69 | 15,92,28 | 32,62,00* | 7,31,48* | 7,51,18*

4 | 56,9±2,01 | 21,25,71 | 39,92,54* | 8,31,48* | 7,51,18*

5 | 79,6±1,46 | 30,93,49 | 61,63,21* | 25,84,44* | 14,71,28*

6 | Введення нової дози | 53,45,65 | 92,72,14* | 34,75,92* | 47,24,97*

8 | 83,54,44 | Введення нової дози | 74,84,68 | 79,84,54

10 | Введення нової дози | 88,92,11 | 90,02,37

12 | Введення нової дози | Введення нової дози

Примітки: 1. Знаком * показана вірогідність різниці (Р< 0,05) між групами 2 та 3 і групами 4 та 5.

2. Поріг больового відчуття до введення знеболюючих препаратів прийнятий за 100%

Причиною підсилення анальгетичного ефекту трамадолу та промедолу під впливом диклофенаку натрію є не тільки сумація анальгетичних ефектів препаратів, але і взаємодія між ними на фармакокінетичному рівні.

Для з’ясування можливої фармакокінетичної взаємодії між трамадолом та диклофенаком натрію була досліджена динаміка концентрації трамадолу в плазмі крові обстежених хворих. Виявилось, що у жінок, які отримували диклофенак натрію, елімінація трамадолу значно уповільнювалась, ніж у пацієнток, які отримували лише один трамадол. Так, на строк дослідження 6 годин концентрація трамадолу у жінок, які отримували лише трамадол, склала 0,337±0,030 мкг/мл, комбінацію трамадолу з диклофенаком - 0,523±0,011 мкг/мл, відповідно. Змінювались і параметри фармакокінетики трамадолу. Так, період напіввиведення трамадолу складав 308,2±18,1 хв, а площа під фармакокінетичною кривою - 366,6±33,5 мкг.хв/мл, кліренс препарату - 296,2±31,7 мл/хв, середній час утримання трамадолу в плазмі крові - 229,8±20,8 хв, а у хворих, що отримували комбінацію трамадолу і диклофенаку – відповідно, 557,1±33,4 хв, 692,8±30,2 мкг.хв/мл, 142,5±6,86 мл/хв, 414,8±25,0 хв. З цих досліджень видно, що диклофенак натрію сповільнює елімінацію трамадолу з плазми крові.

Враховуючи те, що комбінування лікарських речовин часто супроводжується зростанням їх токсичності, особлива увага була звернута на оцінку побічних ефектів (табл. 6).

Таблиця 6

Частота побічних ефектів трамадолу і промедолу та їх комбінацій з диклофенаком натрію (M±m)

Побічні ефекти | Трамадол,

n=23 | Трамадол +

диклофенак,

n=23 | Промедол,

n=24 | Промедол+

диклофенак,

n=21

абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %

Нудота | 7 | 30,4 | 3 | 13* | 11 | 45,8 | 6 | 28,6*

Блювання | 5 | 21,7 | 2 | 8,7 | 6 | 25 | 4 | 19

Зміни температури | 0 | 0 | 0 | 0 | 14 | 58,3 | 3 | 14,3*

Пригнічення дихання | 0 | 0 | 0 | 0 | 14 | 58,3 | 7 | 33,3*

Стимуляція дихання | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 8,3 | 0 | 0*

Брадикардія | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 8,3 | 0 | 0*

Анорексія, обстіпація | 0 | 0 | 0 | 0 | 19 | 79,2 | 4 | 19*

Затримка діурезу | 0 | 0 | 0 | 0 | 8 | 33,3 | 6 | 28,6

Стимуляція діурезу | 0 | 0 | 0 | 0 | 6 | 25 | 6 | 28,6

Свербіж шкіри | 4 | 17,4 | 1 | 4,3 | 4 | 16,7 | 1 | 4,8

Примітка. Знаком * показана вірогідність різниці (Р< 0,05) між групами.

Трамадол в дозі 100 мг викликав типові для нього побічні ефекти. Комбінування трамадолу з диклофенаком натрію не приводило до суттєвого зростання частоти побічних ефектів, а навіть до редукції деяких з них, як це показано на прикладі нудоти та блювання (які відповідно зменшувались з 30,4 до 13%, та з 21,7 до 8,7%). Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, які є характерними для диклофенаку натрію, практично не виявлялись, можливо через його нетривале застосування.

Застосування промедолу практично у всіх обстежених супроводжувалось побічними ефектами, з яких найбільш частими були міоз, нудота з блюванням, пригнічення дихального центру, обстіпація, затримка діурезу та температурна реакція. Поєднання промедолу з диклофенаком зменшувало частоту деяких побічних ефектів. Так наприклад, нудота зменшувалась з 45,8 до 28,6%, температурна реакція - з 58,3 до 14,3%, обстіпація - з 79,2 до 19%.

Отримані результати наштовхнули нас на думку про необхідність вивчення механізмів фармакологічної інтерференції лікарських препаратів. Як показано нами раніше [Білик Н.М., Пентюк О.О., Горшков В.В., 1998], ортофен гальмував деметилювання трамадолу, в кількостях, які співпадають з його терапевтичними концентраціями в плазмі крові - близько 3 мкг/мл, чим і пояснюється сповільнення елімінації трамадолу з плазми крові пацієнтів. Таким чином, взаємодія трамадолу з ортофеном реалізується, не лише на фармакодинамічному рівні (потенціювання протизапальних і анальгетичних ефектів), але і на рівні фармакокінетики (сповільнення елімінації трамадолу з плазми крові, гальмування реакції деметилювання трамадолу).

Враховуючи це, можна зробити висновок, що застосування НПЗП доцільно як при лікуванні запальних процесів додатків матки (особливо хронічних форм), так і при знеболенні і корекції запального процесу у післяопераційному періоді після втручань на додатках матки.

Висновки:

У дисертації наведене нове вирішення наукової проблеми, що виявляється у ранньої діагностики інтерлейкінами активності процесу при запальних захворюваннях у додатках матки. Отримані результати використані для обгрунтування необхідності застосування нестероїдних протизапальних препаратів в комплексному лікуванні жінок з запальними процесами додатків матки та після операцій на них, що дозволило знизити тривалість лікування та запобігло розвитку септичних ускладнень.

1. Рівень інтерлейкінів в плазмі крові адекватно відображає активність запального процесу додатків матки та в післяопераційному періоді. Висока діагностична чутливість визначення інтерлейкіну-6, туморнекротичного фактору (75-100%) у порівнянні з класичними тестами (10-50%), дозволяє виявити запальний процес додатків матки при мінімальній його активності.

2. Після операцій на додатках матки в сироватці крові хворих зростають рівні церулоплазміну, гаптоглобіну, продуктів пероксидації ліпідів, кислої ДНК-ази, серомукоїдів, сіалових кислот (на 45-89%), інтерлейкіну-6 і туморнекротичного фактору (в 4,5 та 2,5 разів).

3. Включення до комплексу лікування жінок з запальними процесами додатків матки поряд з антимікробними препаратами нестероїдних протизапальних засобів (диклофенаку натрію чи німесуліду) значно підвищує ефективність фармакотерапії і дозволяє скоротити на 20% тривалість лікування. Визначення рівнів інтерлейкінів (інтерлейкіну-6, туморнекротичного фактору-альфа) в плазмі крові хворих може бути критерієм ефективності лікування запальних захворювань додатків матки.

4. Комбінування трамадолу або промедолу з диклофенаком натрію підвищує тривалість анальгезії після операцій на додатках матки в 1,5 та 2 рази, відповідно і дозволяє знизити сумарну дозу трамадолу в 1,3 рази, а промедолу - вдвічі.

5. Поєднання трамадолу чи промедолу з диклофенаком натрію не супроводжується зростанням побічних ефектів препаратів, а по перерахованим нище (нудота, блювання, температурна реакція, обстіпація) має місце зменшення частоти на 17,2 – 60,2 %.

6. Механізми взаємодії диклофенаку натрію з промедолом та трамадолом реалізуються як на рівні сумації знеболюючих ефектів, або їх потенціювання, так і на рівні сповільнення елімінації активної форми трамадолу з плазми крові.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Білик Н.М. Фармакокінетика диклофенаку натрію в умовах комбінування його з трамадолом та промедолом у гінекологічних хворих при знеболюванні післяопераційного періоду // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 1999.- № 2.- С.374-376.

2. Білик Н.М. Комбінування трамадолу та промедолу – шлях до оптимізації анальгезії у гінекологічних хворих в післяопераційному періоді // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1999.- № 5.- С.122-125.

3. Білик Н.М., Пентюк О.О. Анальгетична дія трамадолу в поєднанні з диклофенаком натрію при лікуванні гінекологічних хворих у післяопераційному періоді // Ліки.- 2000.- № 3-4.- С.132-136.

4. Білик Н.М. Комбінування німесуліду чи диклофенаку натрію з цефазоліном – шлях до оптимізації лікування жінок з запальними процесами додатків матки // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2000.- № 2.- С.448-450.

5. Білик Н.М. Інтерлейкіни - високоінформативні маркери активності запального процесу в придатках матки // Лікарська справа.- 2001.- № 3.- С.159-161.

6. Білик Н.М. Нові підходи до фармакотерапії жінок з запальними процесами додатків матки // Тези III республіканської науково-практичної конференції "Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов" 16-17 листопада 2000 року м. Харків.- Харків, 2000.- С. 302-303.

7. Спосіб ранньої діагностики активності процесу при запальних захворюваннях придатків матки. – Деклараційний патент на винахід № 38970А від 15.05.2001.

8. Спосіб знеболення післяопераційного періоду у гінекологічних хворих. – Деклараційний патент на винахід № 41007А від 15.08.2001.

АНОТАЦІЯ

Білик Н.М. Удосконалення діагностики активності процесу при запальних захворюваннях додатків матки та розробка нових методів терапії (клініко-експериментальне дослідження)- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія. - Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2002.

Робота присвячена підвищенню ефективності діагностики активності запального процесу та обгрунтуванню можливості і доцільності застосування НПЗП при консервативному та післяопераційному лікуванні жінок з захворюваннями додатків матки за рахунок комбінування нестероїдних протизапальних препаратів з антимікробними та анальгезуючими засобами.

Виявлена висока діагностична чутливість інтерлейкінів і показані переваги їх визначення в порівнянні з традиційними показниками запалення. Встановлено, що інтерлейкін-6 та туморнекротичний фактор являються високо інформативними маркерами ранньої діагностики запального процесу додатків матки при відсутності чіткої клінічної маніфестації запалення і можуть діагностувати розвиток септичних ускладнень в післяопераційному періоді після втручань на додатках матки.

Вперше обгрунтовано і впроваджено в практику нові схеми лікування запальних процесів додатків матки з використанням інгібіторів циклооксигенази-1 диклофенаку натрію та циклооксигенази-2 німесуліду, а при веденні післяопераційного періоду у гінекологічних хворих з приводу ускладнень цих захворювань використано комбінування диклофенаку натрію з центральними анальгетиками. Включення НПЗП при веденні післяопераційного періоду дозволяє знизити рівні показників запального процесу. Розкриті механізми взаємодії диклофенаку натрію з центральними анальгетиками, які полягають у сумації знеболюючих ефектів лікарських засобів, гальмуванні реакції деметилювання, сповільненні елімінації препаратів з плазми крові.

Ключові слова: запальні процеси додатків матки, діагностика, лікування, ведення післяопераційного періоду.

АННОТАЦИЯ

Билык Н.Н. Совершенствование диагностики активности процеса при воспалительных заболеваниях придатков матки и разработка новых методов терапии (клинико-экспериментальное исследование)- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Одесский государственный медицинский университет, МЗ Украины, Одесса, 2002.

Актуальность изучаемой проблемы обуславливается тем, что воспалительные заболевания женских половых органов занимают первое место в структуре гинекологической заболеваемости и возрастает частота их осложнений, требующих оперативного лечения.

Целью настоящего исследования было повышение эффективности диагностики активности воспалительного процеса и обоснование целесообразности применения НПВП при консервативном и постоперативном лечении женщин с заболеваниями придатков матки за счет комбинирования нестероидных противовоспалительных препаратов с антибиотиками и анальгетиками.

В результате проведенного исследования, автор впервые показал диагностическую ценность интерлейкинов для выявления активности воспалительного процесса придатков матки та после операций на них. Доказано, что интерлейкин-6 и туморнекротичный фактор являются высокоинформативными маркерами воспалительного процесса придатков матки, особенно хронических форм с нечёткой клинической манифестацией. Рост маркеров воспалительного процесса в послеоперационном периоде в динамике позволяет прогнозировать развитие септических осложнений.

Хроническое воспаление сопровождается аутоиммунизацией всего организма, поэтому включение в комплекс лечения женщин с воспалительными процесами придатков матки НПВП (диклофенака натрия и нимесулида) значительно повышает еффективность фармакотерапии и позволяет сократить на 20% длительность лечения. Комбинирование антибактериальных препаратов с диклофенаком натрия проявляет более сильный противовоспалительный еффект, чем их комбинация с нимесулидом.

НПВП с успехом могут быть использованы в качестве обезболивающих и противовоспалительных препаратов при ведении послеоперационного периода у таких больных. Включение в комплексную терапию послеоперационного периода НПВП позволяет снизить рост показателей воспалительного процеса в плазме крови.

Выявлено, что комбинирование диклофенака натрия с центральными анальгетиками (трамадолом, промедолом) при обезболивании послеоперационного периода позволяет снизить суммарную дозу трамадола в 1,3 раза, а промедола - в 2 раза. Комбинирование диклофенака натрия с центральными анальгетиками не приводит к усилению токсичности препаратов. Выявленный анальгетичный еффект комбинированного применения диклофенака натрия с трамадолом может рассматриваться как альтернатива наркотическим анальгетикам. Выявлены и расскрыты механизмы взаимодействия НПЗП с центральными анальгетиками, которые происходят как на фармакодинамическом (суммация обезболивающих еффектов), так и на фармакокинетическом (угнетение реакции деметилирования трамадола, замедление элиминации трамадола из плазмы крови) уровнях.

Впервые обосновано и внедрено в практику определение уровня интерлейкинов для диагностики активности воспалительного процесса придатков матки (особенно хронических форм) и после операций на них.

С учетом особенностей патогенеза хронического воспаления придатков матки разработаны и внедрены в практику принципиально новые схемы консервативного и послеоперационного лечения; сравнительным исследованием с традиционными методами лечения доказана клиническая еффективность.

Ключевые слова: воспалительные процессы придатков матки, диагностика, лечение, ведение послеоперационного периода.

Summary

Bilyk N.M. – Improvement of diagnostic of process activity at the inflammatory diseases of uterine appendages and working out new methods of therapy (clinic-experimental research). – Manuscript.

Thesis for scientific degree of the the kandidat of medicine sciences in speciality 14.01.01 – obstetrics and gynecology. Odessa State Medical University. Odessa, 2002.

The subject of the research was the increasing of effectiveness of diagnostics inflammatory process and substantiation of possibility and expediency of the usage NSAID during conservative and postoperative treatment in women with diseases of uterine appendages.

A high diagnostic sensitivity of interleukins was revealed and advantages of their identification in comparison to traditional markers of inflammation. It was determined that interleukin-6 and tumornecrotic factor are high informative markers of early diagnostics of inflammatory process of uterine appendages under the condition of absence of clear clinic manifestation of the inflammation.

For the first time, the new schemes of treatment of inflammatory processes of uterine appendages were substantiated and practised with the usage of