НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ.О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

БОРИС ОЛЕНА МИКОЛАЇВНА

УДК 618.173-02:618.1-089:616.71-007.234-07-084-08

ОСОБЛИВОСТІ ДІАГНОСТИКИ, ПРОФІЛАКТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗУ У ЖІНОК РІЗНОГО ВІКУ

З ПРИРОДНЬОЮ ТА ХІРУРГІЧНОЮ МЕНОПАУЗОЮ

14.01.01-акушерство і гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Інституті геронтології АМН України,

Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук ТАТАРЧУК ТЕТЯНА ФЕОФАНІВНА

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

відділення ендокринної гінекології, завідувач

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ГОЛОТА ВЛАДИСЛАВ ЯКОВИЧ

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ)

кафедра акушерства та гінекології №3, завідувач

доктор медичних наук, професор ЗЕЛІНСЬКИЙ ОЛЕКСАНДР ОЛЕКСІЙОВИЧ

Одеський державний медичний університет МОЗ України

кафедра перинатальної медицини, дитячої та підліткової гінекології, завідувач

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України

кафедра акушерства, гінекології та перинатології.

Захист відбудеться 04.04.2002 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д26.003.03 при Національному медичному університеті ім.О.О.Богомольця МОЗ України (01050, м.Київ, бульв.Тараса Шевченка, 17).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця МОЗ України (01057, м.Київ, вул.Зоологічна,3).

Автореферат розісланий 01.03.2002 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Я.М. Вітовський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність дослідження. В останні десятиріччя все більшого значення набуває демографічна проблема постаріння населення планети: за прогнозами ВООЗ, до 2015 року серед жіночого населення світу 46% складатимуть особи віком понад 45 років, тобто жінки у віці менопаузи. Для нашої держави ця проблема має особливе значення, адже в Україні жінки віком старше 50 років складають понад третину жіночого населення і майже п’яту частку всього населення країни [Доповідь президента АМН України акад. Возіанова О.Ф., WHO, 1996].

Актуальною є також проблема хірургічної менопаузи, що обумовлено зростанням частоти гінекологічної патології, котра потребує хірургічного лікування (гістеректомія з оваріоектомією) [Петровський В.Ф., Петруненко В.П., 1998; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2001; Carlson K.J. et al, 1994; Clarke A. et al, 1995]. При цьому у 50-80% жінок внаслідок дефіциту естрогенів розвивається синдром хірургічної менопаузи. Найбільш серйозними як з точки зору зниження "якості життя" жінки, так і з огляду впливу на демографічні показники, є саме метаболічні постменопаузальні зрушення [Сметник В.П., 1996; Сметник В.П., Кулаков В.І., 2001; Roodman G.D., 1996], особливе місце серед яких займає постменопаузальний остеопороз, що в останні роки набув характеру епідемії [Беневоленская Л.И., 1998; Краснопольская К.В., 1992]. Майже у кожної третьої жінки після 65 років зустрічається як мінімум один перелом, у 40% - в віці 70 років і в 50% випадків - у жінок в віці 75 років і більше [Dawson-Hughes B. et al, 1987; Glauber H.S. et al, 1995; KanisPitt1992]. Доведено, що хірургічна менопауза збільшує вірогідність переломів хребців майже у дев’ять разів, а променевої кістки - у два рази [Сметник В.П., 1996], що призводить до втрати працездатності та інвалідизації.

Незважаючи на значну кількість вітчизняних та зарубіжних досліджень остеопорозу [Поворознюк В.В., 1995-2000 рр.;.Поворознюк В.В, Татарчук Т.Ф., 1996; Riggs В.L., Melton L.J., 1995; Kanis J. A., 1994], на сьогодні не вивчені особливості його розвитку у жінок в залежності від етіології менопаузи (природня або хірургічна) та від обсягу гінекологічної операції, не визначені фактори ризику остеопенічного синдрому, відсутні чіткі рекомендації щодо профілактики та лікування остеопорозу та остеопенії в залежності від етіології менопаузи та тривалості постменопаузального періоду, дискусійним є питання відносно вибору виду, шляхів введення, терміну початку та тривалості застосування замісної гормонотерапії при лікуванні даної патології. Все вищезазначене обумовило актуальність та доцільність виконання даної роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлена дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідних робіт відділу клінічної фізіології і патології опорно-рухового апарату Інституту геронтології АМН України “Розробка програм реабілітації захворювань опорно-рухового апарату у працівників різних про-фе-сій” (№ Державної реєстрації: 0195U , шифр: 00.13.95), “Лонгітудінальне кліні-ко-експериментальне дослідження впливу деяких чинників на темп старіння кісткової тканини та розробка системи профілактики і лікування остеопорозу” (№ Державної реєстрації: 0199U 000646, шифр: 00.63.99), відділення ендокринної гінекології інституту ПАГ АМН України "Розробка комплексної профілактики та індивідуалізації методів корекції метаболічних постменопаузальних порушень у жінок при природній та індукованій менопаузі" (№ Державної реєстрації 01.99U 000311, шифр: ВК 20000699). Проведені дослідження узгоджуються з Державною програмою "Здоров’я літніх людей". Дисертант в комплексних темах виконувала окремі фрагменти.

Мета і задачі дослідження. Оптимізувати перебіг постменопаузального періоду у жінок з природньою та хірургічною менопаузою шляхом розробки та впровадження диференційованих методів профілактики та лікування постменопаузального остеопорозу на основі вивчення особливостей ендокринного статусу, трофічних порушень та структурно-функціонального стану кісткової тканини в залежності від типу менопаузи, віку жінки та тривалості постменопаузального періоду. Для досягнення мети були поставлені задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження: жінки з природньою та хірургічною менопаузою.

Предмет дослідження: стан гіпофізарно-гонадної системи та кісткової тканини у жінок з природньою та хірургічною менопаузою.

Методи дослідження: використовувались загальні клінічні та лабораторні мето-ди; бімануальне гінекологічне обстеження; цитологічне та кольпоскопічне обстеження; ультразвукове обстеження органів малого тазу та молочних залоз, білатеральна мамографія, гормональні та кольпоцитологічні дослідження, нейро-ортопедичне обстеження та ультразвукова остеоденситометрія, статистичні методи дослідження.

Наукова новизна. Вперше проведена порівняльна оцінка особливостей ендокринного статусу, трофічних процесів слизової оболонки вагіни та структурно-функціонального стану кісткової тканини в залежності від типу настання менопаузи, типу операції (при хірургічній менопаузі) та тривалості постменопаузального періоду, розроблені нормативні денситометричні показники для популяції українських жінок залежно від терміну постменопаузи та антропометричних показників. Доведено, що ожиріння має остеопротекторну дію тільки в перші 9 років постменопаузального періоду. Створені алгоритми і математичні моделі з прогнозування остеопенічного синдрому при природній та хірургічній менопаузі. Науково обгрунтовано і впроваджено диференційовані методи профілактики та лікування постменопаузального остеопорозу в залежності від етіології менопаузи.

Практичне значення роботи. Розроблені моделі прогнозування остеопенічного синдрому дають можливість формувати групи ризику його виникнення при природній та хірургічній менопаузі з метою своєчасного проведення профілактики. Виявлені кореляційні зв’язки між станом трофічних процесів слизової оболонки вагіни та станом кісткової тканини дають можливість розглядати трофічні розлади як можливий маркер розвитку остеопенічного синдрому. Розроблені нормативи денситометричних показників для популяції українських жінок сприяють покращенню діагностики остеопорозу та дають можливість оптимізувати лікувально-профілактичні заходи, що безперечно впливає на показники зниження захворюваності та інвалідизації жінок постменопаузального віку.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження та розроблені методи діагностики, профілактики та лікування впроваджені в роботу ряду поліклінік, жіночих консультацій і гінекологічних відділень м.Києва та деяких обласних центрів (Одеси, Вінниці, Харкова, Львова). Теоретичні положення та практичні рекомендації викладені у методичних рекомендаціях (Поворознюк В.В., Татарчук Т.Ф., Баяндіна О.І., Терехова Г.М., Григор’єва Н.В., Борис О.М. Профілактика та лікування остеопорозу. Методичні рекомендації, інститут геронтології АМН України. - К., 2001. - 25с.; Поворознюк В.В., Татарчук Т.Ф., Баяндіна О.І., Терехо-ва Г.М., Регеда С.І., Борис О.М. Моніторинг структурно-функціонального стану кісткової системи у населення України. Методичні рекомендації. - К., 1998. - 28с.).

Особистий внесок здобувача. Самостійно проводилось клінічне обстеження хворих з застосуванням методів УЗД, кольпоскопії, денситометрії, забір матеріалу для ендокринологічних та кольпоцитологічних досліджень, визначення індексу вагінального здоров’я. Особисто проводилось анкетування пацієнток, розробка нормативних денситометричних показників для популяції українських жінок, створення алгоритмів та моделей прогнозування остеопенічного синдрому при природній та хірургічній менопаузі, самостійно проведена статистична обробка даних із застосуванням комп’ютерних програм та узагальнення отриманих результатів. Розроблені диференційовані схеми профілактики та лікування остеопенії та остеопорозу в залежності від етіології менопаузи. Стан кісткової тканини автором оцінювався спільно із співробітниками відділу клінічної фізіології та патології опорно-рухового апарату Інституту геронтології АМН України (керівник – професор, д.мед.н. В.В.Поворознюк). Вважаю за приємний обов’язок висловити щиру вдячність професору В.В.Поворознюку та співробітникам відділу клінічної фізіології та патології опорно-рухового апарату Інституту геронтології АМН за допомогу у вивченні стану кісткової тканини у жінок з природньою та хірургічною менопаузою.

Апробація роботи. Основні положення дисертаційної роботи викладено на конференціях: “Актуальні проблеми геріартричної ортопедії” (м.Київ, 21-22.11.1996р.); “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування” (м.Львів, 28-30.05.1997р.); “Менопауза та здоров’я жінки” - Перша українська науково-прак-тич-на конференція, (м.Київ, лютий 1998р.); ІІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, (м.Тернопіль, травень 1998р.); міжнародна науково-практична конференція “Актуальні проблеми остеопорозу” (м.Євпаторія, 2-4.09.1999р.); науково-практична конференція “Актуальні проблеми геріартричної ортопедії” (м.Київ-м.Вінниця, 17-19.05.2000р.); IV науково-практична конференція “Остеопороз: епідемі-ологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування” (м.Київ, 14-16.05.2001р.);
XI з’їзд акушерів-гінекологів України (м.Київ, 4-6.10.2001р.).

Публікації. Основні результати дисертаційного дослідження повністю відзеркалені в 11 наукових роботах, серед них 6 статей, опублікованих в журналах, рекомендованих ВАК України (1 самостійна), та 5 – в матеріалах наукових конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Основний текст дисертації викладено на 125 сторінках машинопису. Робота ілюстрована 13 малюнками, 63 таблицями, складається із вступу, огляду літератури, 8 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 320 джерел, та додатків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. В умовах лонгітудінального рандомізованого дослідження обстежено 217 жінок віком від 35 до 60 років з фізіологічною менопаузою (І основна група) та 214 пацієнток того ж віку з хірургічною менопаузою (ІІ основна група). І групу порівняння склали 75 жінок відповідного віку (від 35 до 57 років) зі збереженою менструальною функцією. Окрему групу (ІІ група порівняння) склали 67 жінок з гістеректомією без оваріоектомії, з них 35 пацієнток в постменопаузі до 2 років та 32 - від 2 до 5 років. З метою визначення нормативних показників ультразвукової денситометрії в умовах одномоментного епідеміологічного дослідження обстежено 236 жінок віком 35 - 53 роки в пременопаузальному періоді та 536 жінок віком 45 - 70 років в постменопаузальному періоді (301 - із природньою та 235 - з хірургічною менопаузою).

Для встановлення діагнозів, формування груп дослідження та контролю ефективності профілактичних та лікувальних заходів використовувалися наступні методи дослідження: загальні клінічні та лабораторні методи; бімануальне гінекологічне обстеження; цитологічне та кольпоскопічне обстеження; ультразвукове обстеження органів малого тазу та молочних залоз (з метою виключення запальних та пухлинних процесів) з використанням апаратів Ultramark 4 (Advanced Technology Laboratories), Picker KS 2400, Sonoace 88P, білатеральну мамографію (перед призначенням ЗГТ). Гормональні дослідження включали визначення вмісту гонадотропних гормонів - лютропіну (ЛГ), фолітропіну (ФСГ) та статевих стероїдних гормонів (естрадіолу, прогестерону), які визначалися імуноферментним методом за допомогою наборів Bio-Rad Laboratories (Італія) та Syntron (США). Для оцінки стану трофічних процесів слизової оболонки вагіни в динаміці проводили кольпоцитологічні та кольпоскопічні дослідження, ступінь атрофічного процесу визначали згідно класифікації Базарнової М.А. (1985) та за індексом вагінального здоров’я [G. Bachman, 1995; Балан В.Е., Сметник В.П., 1998; Сметник В.П., Кулаков В.І., 2001].

Больовий синдром оцінювали, використовуючи метод багатомірної семантичної дескрипції з використанням Мак-Гілловського опитувальника [Кузьменко В.В., Фокин В.А., 1986]. Для визначення структурно-функціонального стану кісткової тканини застосовували ультразвукову остеоденситометрію за допомогою денситометра “Ahilles+” (LUNAR Corp., Madison, WI, 1995), структурно-функціональний вік кісткової системи у обстежуваних жінок (СФВ КС) та ступінь її постаріння визначали за спеціально розробленими методом покрокового регресійного аналізу формулами [Поворознюк В.В., 1994].

З метою прогнозування виникнення остеопенічного синдрому у жінок з природньою та хірургічною менопаузою було проведено ретроспективний аналіз частоти досліджуваних чинників у пацієнток з остеопенічним синдромом в порівнянні з жінками у відповідному постменопаузальному періоді з нормальними показниками структурно-функціонального стану кісткової тканини. В якості математичної моделі використовували метод покрокового дискримінантного аналізу [Емоков И.С., 1989], який дозволив виявити вірогідність різниці між групами порівняння за величиною F статистики Фішера, розробити алгоритм прогнозу і провести математичне моделювання.

Ефективність лікувальних комплексів оцінювали з застосуванням методу різниць [Минцер О.П. и др., 1991]. Для об’єктивізації результатів клінічних спостережень при порівняльній оцінці ефективності застосування ЗГТ в якості монотерапії та запропонованих нами лікувальних комплексів був використаний метод бальної оцінки клінічних симптомокомплексів з обчисленням інтегрального показника патології (ІПП) [Лукьянова Е.М., Макеев С.М., 1988]. Отримані цифрові дані опрацьовували статистично з використанням сучасних методів варіаційної статистики [Мерков А.М., Поляков Л.Е., 1974] при допомозі програми Exсel Microsoft Office з застосуванням для абсолютних чисел – критерію Ст’юдента, а для відносних – методу кутового перетворення Фішера [Гублер Е.Б., 1978]. Різницю між порівнювальними величинами вважали достовірною при р<0,05.

Обстеження хворих проводилось у відділі клінічної фізіології і патології опорно-рухового апарату Інституту геронтології АМН України, керівник – д.мед.н., проф.В.В.Поворознюк, у відділі ендокринології репродукції та адаптації Інституту ендокринології та обміну речовин ім.В.П.Комісаренка АМН України, керівник –
чл.-кор.НАН та АН України, проф. О.Г.Резніков, у відділенні ендокринної гінекології Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, керівник – д.мед.н. Т.Ф. Татарчук та в гінекологічних відділеннях клінічних лікарень № 9 і 16.

Результати дослідження та їх обговорення. В ході клініко-параклінічної оцінки обстежених жінок проаналізовано структуру досліджуваних груп з врахуванням соціальних, екологічних та медико-біологічних факторів і виявлено чинники ризику постменопаузального остеопорозу (рання менопауза (до 40 років), паління, відсутність пологів в анамнезі та наявність порушень менструального циклу (зокрема гіперменструального синдрому в репродуктивному віці). Дані були використані при розробленні анкети для прогнозування остеопенічного синдрому.

В ході аналізу гормонального гомеостазу як при природній, так і при хірургічній менопаузі, виявлено більш високі рівні статевих стероїдних гормонів та нижчі - ЛГ і ФСГ у жінок молодшого віку (до 40 років). При цьому навіть у жінок до 40 років з хірургічною менопаузою встановлено нижчі рівні естрадіолу (0,350,05 нмоль/л) і прогестерону (1,30,05 нмоль/л) та вищі ЛГ (41,25,13 мМЕ/л) і ФСГ (37,835,22 мМЕ/л) в порівнянні з показниками у жінок з природньою менопаузою - відповідно 1,50,29нмоль/л, 2,530,18нмоль/л, 23,983,54мМЕ/л, 13,364,52 мМЕ/л (р1-5, 2-6, 3-7, 4-8<0,05).

Аналізуючи залежність ендокринного статусу від тривалості постмено-паузального періоду (таблиця 1) при хірургічній менопаузі виявлено більш раннє (вже в постменопаузі до 2 років) зниження концентрацій статевих стероїдних гормонів і підвищення рівня гонадотропних, ніж при природній. Із збільшенням тривалості постменопаузального періоду при природній менопаузі мало місце подальше поступове зниження концентрацій гормонів яєчників та підвищення рівнів ЛГ і ФСГ, в той час як при хірургічній менопаузі відбувалося лише подальше підвищення вмісту гонадотропних гормонів. При цьому після 5 років постменопаузи показники вмісту гормонів яєчників в обох досліджених групах вже не відрізнялись, в той час як рівні гонадотропних гормонів у жінок після гістероваріоектомії були вищими, ніж у жінок з фізіологічною менопаузою протягом всього постменопаузального періоду.

Виявлено також, що у пацієнток з ранньою менопаузою (до 45 років) лише в період до 2 років постменопаузи ще зберігаються дещо вищі показники статевих стероїдних гормонів, можливо за рахунок вищого початкового їх рівня у молодших за віком жінок, та відповідно нижчі - гонадотропних, але вже після 2 років постменопаузи у жінок з раннім настанням менопаузи, особливо при хірургічній її етіології, розвиваються більш глибокі ендокринні зрушення в порівнянні з пацієнтками, у яких менопауза настала в більш пізньому віці. Це дає підстави вважати жінок з ранньою менопаузою групою ризику з виникнення ранніх глибоких ендокринних порушень.

Аналізуючи залежність гормонального статусу від типу операції (таблиця 2) при хірургічній менопаузі виявлено більше порушення ендокринного гомеостазу у пацієнток з гістероваріоектомією, ніж при залишених яєчниках, що доводить доцільність проведення по можливості органозберігаючих операцій. В той же час у пацієнток з хірургічною менопаузою навіть за умов залишення яєчників мало місце зниження вмісту естрадіолу і прогестерону та підвищення концентрацій гонадотропних гормонів в порівнянні з жінками відповідного віку з непорушеним менструальним циклом, яке поглиблювалось по мірі збільшення післяопераційного періоду.

При дослідженні стану трофічних процесів виявлено також ранній розвиток

Таблиця 1

Середні показники статевих гормонів у обстежених жінок в залежності від тривалості менопаузи

Тривалість постменопау-зального періоду, роки | Група жінок

І група (n=217) | ІІ група (n=214)

n | ЛГ,

мМЕ/л | ФСГ,

мМЕ/л | Е,

нмоль/л | П, нмоль/л | n | ЛГ,

мМЕ/л | ФСГ, мМЕ/л | Е, нмоль/л | П,

нмоль/л

до 2 | 77 | 47,012,38 | 40,164,02 | 1,630,37 | 3,730,62 | 78 | 42,025,4 | 66,056,26в | 0,410,37в | 1,280,23в

2-5 | 78 | 55,962,62а | 55,012,58а | 0,420,13а | 2,40,39 | 67 | 56,324,88 | 65,675,15в | 0,250,08 | 0,710,18в

6-10 | 39 | 53,872,50а,б | 72,582,49а,б | 0,210,08а | 0,830,61а,б | 41 | 69,045,03а,в | 80,543,9а,б | 0,110,07 | 0,480,29а

більше 10 | 23 | 58,282,73а | 65,843,29а,б | 0,140,09а | 0,640,29а,б | 28 | 53,696,7г | 63,544,18б | 0,130,06 | 0,620,24

Примітки:

1.а- різниця вірогідна відносно до 2 років в межах груп (р<0,05);

2.б- різниця вірогідна відносно показника 2-5 роки в межах груп (р<0,05);

3.в- різниця вірогідна відносно показника 1 групи (р<0,05);

4.г- різниця вірогідна відносно показника 6-10 років в межах груп (p<0,05).

Таблиця 2

Середні показники статевих гормонів у жінок з хірургічною менопаузою (Mm)

Тривалість постменопаузального періоду | n | Значення показників гормонального гомеостазу

ЛГ, мМЕ/л | ФСГ, мМЕ/л | Е, нмоль/л | П, нмоль/л | до 2 років | -з оваріоектомією | 78 | 42,025,4в | 66,056,26в | 0,410,37в | 1,280,23в | -без оваріоектомії | 35 | 28,913,8а | 35,634,12в | 1,480,29а | 4,420,35а | 2-5 років | -з оваріоектомією | 67 | 56,324,88в | 65,675,15в | 0,250,08в | 0,710,18в | -без оваріоектомії | 32 | 45,385,35а,б,в | 48,154,63а,б,в | 0,540,25б,в | 0,890,19б,в | здорові жінки репродуктивного віку в лютеїнову фазу | 75 | 18,764,11 | 16,233,42 | 1,720,35 | 8,630,42 | Примітки:

1.а- різниця вірогідна відносно групи жінок з оваріоектомією (р<0,05);

2.б- різниця вірогідна відносно групи жінок до 2 років (р<0,05);

3.в- різниця вірогідна відносно здорових жінок репродуктивного віку (р<0,05).

атрофічних процесів при хірургічній менопаузі. Так, в групі жінок після гістероваріоектомії вже в період перших двох років значно вища була загальна частка пацієнток з атрофічним типом мазку - 50%, а також середній показник частки парабазальних клітин (32,722,94 %) та значно нижчі - поверхневих клітин (2,360,11 %), індексів каріопікнозу (3,270,35 %) і еозінофілії (1,860,41 %) та "індексу вагінального здоров’я" (3,190,25 балів), ніж у жінок з природнім настанням менопаузи - відповідно 2,6%, 1,230,35%, 16,263,29%, 14,431,92%, 11,711,85%, 4,830,38 балів (р1-7, 2-6, 3-7, 4-8,5-9<0,05). В період від 2 до 5 років постменопаузи кількість парабазальних клітин та ступінь атрофії слизової оболонки вагіни у жінок ІІ групи ще збільшувалися та були вищими відповідних показників в І групі в цей період, що вказує на більш глибокі атрофічні зміни слизової оболонки вагіни у жінок з гістероваріоектомією.

При порівнянні даних кольпоцитології у жінок з різним типом операції (з видаленням чи збереженням яєчників) в постменопаузальному періоді до 2 років у пацієнток без оваріоектомії кольпоцитологічні показники та індекс вагінального здоров’я не відрізнялись від таких у пацієнток з непорушеним менструальним циклом в лютеїнову його фазу, в той час як за умов видалення яєчників ці показники вже істотно змінювались. Однак більша кількість парабазальних клітин (32,722,91%) та менші показники проміжних (62,944,33%) і поверхневих (2,360,11%), ІК (3,270,35%) та ІЕ (1,860,41%) у жінок з гістероваріоектомією в порівнянні з пацієнтками після гістеректомії без оваріоектомії - відповідно 0,860,07, 76,945,04, 22,184,29, 18,794,23 та 14,233,94% (р1-6, 2-7, 3-8, 4-9, 5-10 <0,05) підтверджують наявність розвитку трофічних розладів у жінок з оваріоектомією вже в ранньому постменопаузальному періоді, чого не відбувається при залишенні яєчників. Це ще раз підтверджує доцільність залишення яєчників під час операції.

В період від 2 до 5 років постменопаузи у жінок з хірургічною менопаузою навіть за умов залишення яєчників відбувалися атрофічні зміни, на що вказують збільшення кількості парабазальних клітин на тлі зменшення поверхневих, ІК, ІЕ та індексу вагінального здоров’я. Таким чином, при хірургічній менопаузі мають місце ранні (в період до 2 років постменопаузи) глибокі трофічні зрушення, в той час як при природній менопаузі атрофічні процеси виникають в період від 2 до 5 років постменопаузи. Після 5 років постменопаузи різниця в показниках стану трофіки вагіни нівелюється. При гістеректомії навіть без оваріоектомії після 2 років постменопаузи також мають місце трофічні розлади, хоч і менш виражені, ніж при гістероваріоектомії, що вказує на розвиток синдрому виснаження оперованих яєчників. Отримані дані дають підставу вважати жінок з хірургічною менопаузою (як з видаленням, так і з залишенням яєчників) групою ризику по виникненню порушень трофіки слизових оболонок.

Аналізуючи показники стану кісткової тканини виявлено, що при природній менопаузі вони більшою мірою залежать від тривалості постменопаузального періоду, ніж від віку жінки, а при хірургічній менопаузі - однаково залежить і від віку, і від тривалості менопаузи.

Так, як при хірургічній, так і при природній менопаузі має місце зниження з віком еластичності та щільності кісткової тканини, що проявляється в зниженні показників ШПУ, ШОУ та ІМ. При цьому показники у прооперованих жінок відповідного віку нижчі - ШПУ 1543,352,91 м/с, ШОУ 109,552,51дБ/МГц, ІМ 86,832,29%, ніж при природній менопаузі - відповідно 1576,153,8м/с, 118,323,12дБ/МГц, 98,814,39% (р1-4,2-5,3-6 <0,05).

По мірі збільшення тривалості постменопаузального періоду також незалежно від етіології менопаузи відбувається зниження еластичності та щільності кісткової тканини, про що свідчать нижчі показники ШОУ, ШПУ та ІМ. Однак при хірургічній менопаузі має місце раннє зниження (до 2 років постменопаузального періоду) показників кісткової тканини, при цьому одночасно порушується як еластичність, так і щільність та міцність кістки, що призводить до збільшення частки остеопорозу та остеопеній в порівнянні з категорією жінок з фізіологічною менопаузою. Після 10 років постменопаузи різниця в показниках кісткової тканини при природній та індукованій менопаузі зникає.

Аналізуючи залежність показників структурно-функціонального стану кісткової тканини від віку настання менопаузи в перші 2 роки постменопаузального періоду виявлено вірогідно вищі середні показники ШПУ, ШОУ та ІМ у жінок з ранньою менопаузою (віком настання її до 45 років), ніж у пацієнток із своєчасним її настанням. Можливо це пов’язано з тим, що, як свідчать і дані літератури [Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001], стан кісткової тканини у постменопаузі визначається піковою масою до менопаузи та швидкістю кісткових втрат після її настання. Однак вже в постменопаузі 2-5 років у пацієнток, прооперованих в віці до 40 та 41-45 років показники ШПУ, ШОУ та ІМ значно знижувались до менших значень, ніж у пацієнток більш старшого віку, що свідчить про раннє та більш глибоке зменшення в них еластичності та щільності кісткової тканини.

Оцінюючи вплив типу операції на стан КТ вже в перші 2 роки післяопераційного періоду виявлено нижчі показники ШОУ - 106,552,51дБ/МГц, ШПУ - 1543,352,91м/с та ІМ - 86,832,29% у пацієнток з гістероваріоектомією, ніж у жінок з залишеними яєчниками (відповідно 115,253,11 дБ/МГц, 1559,742,74 м/с і 92,382,63 %, р1-4, 2-5,3-6<0,05), в той час як у останніх вищезазначені показники майже не відрізнялись від таких у жінок з нормальним менструальним циклом.

Здійснення гістеректомії навіть без оваріоектомії є фактором ризику розвитку остеопенічного синдрому, про що свідчать нижчі показники ШОУ, ШПУ та ІМ у жінок після екстирпації матки без оваріоектомії в період після 2-х років постменопаузального періоду в порівнянні з пацієнтками з непорушеним менструальним циклом, хоча у жінок з видаленими яєчниками і в період від 2 до 5 років менопаузи вони були ще нижчі, ніж у хворих з залишеними яєчниками. Тобто жінок з хірургічною менопаузою, особливо при здійсненні операції в віці до 45 років, можна вважати групою ризику по виникненню ранніх глибоких змін в стані кісткової тканини, що обумовлює необхідність проведення профілактики у них остеопенічного синдрому.

Здійснення гістеректомії навіть без оваріоектомії також є фактором ризику розвитку постменопаузального остеопорозу, але в більш пізній термін, ніж при видаленні яєчників, що свідчить про розвиток у цієї категорії жінок синдрому виснаження оперованих яєчників.

У жінок з природньою менопаузою незалежно від тривалості постменопаузи виявлені кореляційні зв’язки між рівнем естрадіолу та показниками ШПУ (r=0,43), естрадіолу та ШОУ (r=0,47), естрадіолу та ІМ (r=0,36) та від’ємний зв’язок між рівнем ЛГ та ШОУ (r=-0,39), в той час як у пацієнток з хірургічною менопаузою навіть в постменопаузі до 5 років відмічені більш стійкі корелятивні зв’язки між індексом вагінального здоров’я і ШОУ (r=0,56), ІВЗ і ШПУ (r=0,49), ІВЗ та ІМ (r=0,52), ніж між рівнем естрадіолу і ШПУ (r=0,36), рівнем естрадіолу та ШОУ (r=0,41), рівнем ЛГ та ШПУ (r=-0,35), ЛГ і ІМ (r=-0,33). Це свідчить про те, що при хірургічній менопаузі стан кісткової тканини не стільки залежить від вмісту статевих гормонів в сироватці крові, скільки від стану сполукової тканини, трофічних та обмінних процесів та рівня рецепції естрогенів в цих тканинах. Встановлені нами кореляційні зв’язки дають підстави розглядати стан трофічних процесів слизової оболонки вагіни як маркер стану трофічних процесів в кістковій тканині та вважати розвиток атрофії слизової оболонки вагіни прогностичним признаком виникнення остеопенічного синдрому.

Множинний регресійний аналіз показав, що зниження показника ШОУ залежить не тільки від віку та тривалості постменопаузального періоду, але й від антропометричних показників (зріст, маса тіла, ІМТ), в той час, як зниження показника ШПУ залежить тільки від віку, тривалості постменопаузального періоду та ІМТ. Також було описано зв'язок ультразвукових параметрів з тривалістю постмено-паузального періоду (рис. 1).

Між всіма ультразвуковими параметрами та ТПМП отримали вірогідний зв'язок:

ШПУ = 1555,3 - 1,51*ТПМП м/с (r = - 0,33; t = 6,10; p< 0,00000001) (1)

ШОУ = 110,2 - 0,40*ТПМП дБ/МГц (r = -0,24; t = 4,17; p=0,00004) (2)

ІМ = 88,8 - 0,68*ТПМП % (r = - 0,32; t = 5,85; p< 0,00000001) (3)

Z = 0,561 - 0,03*ТПМП ум. од (r = - 0,16; t = 2,71; p= 0,007) (4)

де: ТПМП - тривалість постменопаузального періоду, роки.

Виявлені кореляційні зв’язки між показниками ультразвукової денситометрії та антропометричними характеристиками (зростом, масою тіла та індексом маси тіла): найбільший тісний кореляційний зв’язок спостерігався між показником ШОУ, що характеризує якість кісткової тканини, та ІМТ.

Виявлено також, що ожиріння має остеопротекторну дію, але тільки в перші 9 років постменопаузального періоду - серед жінок з надмірною масою тіла в цей період частка хворих з остеопорозом є вірогідно нижчою в порівнянні з пацієнтками, які мають нормальну масу тіла.

З метою формування груп ризику по виникненню остеопенічного синдрому при природній та хірургічній менопаузі з метою своєчасного проведення відповідних профілактичних заходів нами розроблені алгоритми і створені математичні моделі прогнозування цієї патології.

Рис. . Лінійна регресія між ультразвуковими параметрами та тривалістю постмено-пау-зального періоду (ТПМП) у жінок в постменопаузальному періоді: А - між ШПУ та ТПМП; В - ШОУ та ТПМП; С - ІМ та ТПМП

Методом покрокового дискримінантного аналізу виділено 10 із 40 чинників, які найбільш впливають на імовірність розвитку остеопенії при природній менопаузі: ранній вік настання менопаузи, пізній вік менархе, паління, наявність шкідливих чинників виробництва, гіпокінезія, наявність екстрагенітальних захворювань, порушень менструальної функції в анамнезі, недостатнє вживання білкових та молочних продуктів, атрофія слизової оболонки вагіни в перименопаузі, нижчий за норму індекс маси тіла. З урахуванням індексації розраховували величини дискримінантних функцій:

f1=-41,7+5,4 Х1+4,8 Х2+1,9 Х3+1,5 Х4+3,9 Х5+2,6 Х6+3,3 Х7+2,8 Х8+3,5 Х9-4,1 Х10;

f2=-27,4+3,2 Х1+3,5 Х2+1,6 Х3+0,9 Х4+2,4 Х5+2,2 Х6+2,6 Х7+1,7 Х8+2,7 Х9-2,9 Х10;

де f1 - дискримінантна функція, яка визначає вірогідність виникнення цієї патології, а f2 - заперечує подібну можливість. Тому при f1 > f2, прогнозували можливість виникнення остеопенічного синдрому, а при f2 > f1 - таку можливість вважали малоймовірною.

Чутливість алгоритму прогнозування остеопенічного синдрому при природній менопаузі склала 75,0%, а точність - 78,46%, що підтверджує цінність розробленої моделі.

Щодо прогнозування виникнення остеопенічного синдрому при хірургічній менопаузі, то найбільший вплив на ризик розвитку патології виявили також 10 чинників, а саме: тип операції - з оваріоектомією, ранній вік настання менопаузи, пізній вік менархе, шкідливі чинники виробництва, гіпокінезія, екстрагенітальні захворювання, недостатнє вживання білкових та молочних продуктів, нижчий за норму індекс маси тіла, наявність порушень менструальної функції в анамнезі, несприятливих чинників екологічного середовища.

При цьому отримані дискримінантні формули мали наступний вигляд:

f1=-32,6+6,1 Х1+4,7 Х2+3,1 Х3+1,7 Х4+2,9 Х5+2,4 Х6+3,4 Х7-3,2 Х8+2,6 Х9+1,9 Х10;

f2=-17,4+3,0 Х1+2,9 Х2+2,8 Х3+1,1 Х4+2,3 Х5+1,5 Х6+2,4 Х7-2,1 Х8+1,8 Х9+1,3 Х10;

Співпадання реально виявленої частоти остеопенічного синдрому з теоретичним прогнозом становило 80,3%, що характеризує точність системи. При цьому серед жінок, у яких прогнозували розвиток даного ускладнення з високим ступенем імовірності, співпадання результатів відмічено в 87,1%, у пацієнток з середнім ступенем - в 74,29%. У жінок, у яких виникнення синдрому не прогнозувалось, співпадання результатів мало місце в 80,77% випадків. Спостерігалась і досить висока чутливість математичної моделі, що склала 84,13%. Практичну цінність розроблених способів прогнозування доведено і на прогностичних вибірках.

Встановлені нами фактори ризику співпадають з даними про те, що імовірність виникнення остеопорозу підвищена при тривалій іммобілізації, наявності екстра-генітальних захворювань, шкідливих звичок, несприятливих факторів середовища, аліментарних порушень [Поворознюк В.В., 1996; Glauber H.S., 1995]. В той же час деякі автори відзначають ще інші фактори ризику - генетичні чинники, крихкість кісток у ранньому віці, малий зріст, хронічні порушення обміну [Франке Ю. И др., 1995; Douchi T. et al., 1998].

Враховуючи виявлені нами результати, що свідчать про ранній розвиток остеопенічного синдрому при хірургічній менопаузі та дані літератури про вплив естрогенів на стан КТ в якості препарату для профілактики остеопенічного синдрому ми обрали естрадіол. Апробація способу профілактики остеопенічного синдрому проведена у 46 жінок після гістероваріоектомії, які застосовували естрадіол протягом року, в результаті чого зазначена відсутність виникнення больового синдрому за показниками Мак-Гілловського опитувальника, негативної динаміки індексу вагінального здоров’я та денситометричних показників стану кісткової тканини, яке мало місце за умов відсутності ЗГТ вже в ранньому післяопераційному періоді - через 6 міс після операції. Отримані дані свідчать про те, що своєчасне призначення замісної гормональної терапії жінкам після гістероваріоектомії запобігає ранньому розвитку трофічних та метаболічних постменопаузальних розладів, зокрема сприяє збереженню еластичності, щільності і міцності кісткової тканини, тобто попереджує розвиток постменопаузального остеопорозу і таких важких його потенційних ускладнень, як переломи кісток. Проведення профілактичних заходів одразу ж після операції дає можливість не тільки в перспективі уникнути постменопаузального остеопорозу, а й запобігає розвитку больового синдрому як раннього клінічного прояву остеопенії, який значно погіршує загальний стан хворої і в свою чергу негативно впливає на нейро-ендокринну регуляцію гомеостазу організму та поглиблює метаболічні зрушення.

Враховуючи виявлені особливості постменопаузальних трофічних розладів при природній менопаузі, мультифакторну етіологію остеопорозу та доведену численими дослідженням досить високу ефективність препаратів Са та віт. Д3 в його лікуванні, а також розвиток його переважно у жінок на тлі дефіциту естрогенів, ми поставили за мету дослідити клінічну ефективність естроген-гестагенних препаратів в комплексі з препаратами Са та вітаміном Д в порівнянні з лікуванням лише препаратами Са та віт.Д. В якості препарату для замісної гормональної терапії застосовували клімонорм, в якому як гестагенний, так і естрогенний компоненти спричиняють остеопротекторну дію.

Апробація лікувального комплексу проведена у 42 жінок з природньою менопаузою в постменопаузі більше 5 років з остеопенією та остеопорозом, які отримували клімонорм на фоні препаратів кальцію протягом 1 року. Групу порівняння склали 30 пацієнток з природньою менопаузою також в постменопаузі більше 5 років з остеопенією та остеопорозом, яким призначали лише препарати кальцію. В результаті проведених досліджень виявлено, що при проведенні комплексного лікування з застосуванням ЗГТ на тлі препаратів кальцію та віт.Д клінічна симптоматика зникає вже через 3 міс. лікування, що відображалось в зниженні показнику середнього рангового індексу болю до 20,634,24 проти 47,589,42 ранги до лікування (р<0,05) та середнього числа обраних дескрипторів відповідно до 12,141,32 проти 17,931,61 дескриптори (р<0,05), в той час як покращення трофічних процесів та структурно-функціонального стану кісткової тканини відбувається лише після 6 міс та деяких показників - після 1 року терапії.

При аналізі динаміки клінічних проявів остеопорозу за показниками інтегрального показника патології (ІПП) темп зворотнього розвитку клінічної симптоматики за умов застосування клімонорму в комплексі з препаратами Са та вітаміну Д на протязі всього терміну лікування був вищий, ніж при монотерапії препаратами Са та віт.Д (рис 2, 3). При цьому навіть після 6 міс лікування темп зворотнього розвитку клінічної симптоматики не зменшувався, що підтверджує доцільність проведення лікування після 6-місячного терміну. Загальна клінічна ефективність застосування ЗГТ в комплексі з препаратами кальцію та вітаміну Д з метою лікування постменопаузального остеопорозу майже в 3 рази (К=2,94) перевищує таку при терапії лише препаратами кальцію та вітаміну Д.

Таким чином, отримані результати підтверджують високу ефективність комплексного лікування постменопаузального остеопорозу з використанням ЗГТ, зокрема клімонорму, в поєднанні з препаратами кальцію та вітаміну Д. При цьому збільшується як щільність, так і еластичність кісткової тканини, за рахунок чого збільшується міцність кістки. При проведенні комплексного лікування з застосуванням ЗГТ на тлі препаратів кальцію та вітаміну Д клінічна симптоматика зникає вже через
3 міс лікування, в той час як покращення трофічних процесів та структурно-функціонального стану кісткової тканини відбувається лише після 6 місяців та деяких показників - після 1 року терапії, що обумовлює доцільність проведення запропонованої терапії протягом не менш одного року.

ВИСНОВКИ

У дисертації вирішена актуальна медична задача по оптимізації перебігу постменопаузального періоду у жінок з природньою та хірургічною менопаузою шляхом розробки, клінічної апробації та впровадження в практику диференційованих методів профілактики та лікування постменопаузального остеопорозу на основі вивчення особливостей ендокринного статусу, трофічних порушень та структурно-функціонального стану кісткової тканини в залежності від етіології менопаузи та тривалості постменопаузального періоду.

1.

2.

3.