МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

Національний МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О.Богомольця

Булавенко Ольга василівна

УДК 618.3-037-084-08:618.396-002

прогностичні критерії та профілактичне

лікування загрози переривання вагітності

запального генезу

14.01.01 – акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І.Пирогова МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Григоренко Петро Петрович, завідувач кафедри акушерства та гінекології ФПО Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України

Офіційні опоненти:

-

-

Провідна установа:

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, відділ екстрагенітальної патології, м. Київ

Захист відбудеться 5 грудня 2002 р. о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01030, м. Київ, бульв. Шевченка, 13).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий 2 .11.2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03

кандидат мед. наук, доцент Я.М.Вітовський

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Проблема невиношування вагітності має не тільки медичне, але й соціально-економічне та демографічне значення. Ця патологія негативно впливає на приріст населення, а недоношені діти складають основний внесок в показники перинатальної захворюваності та смертності (Венцківський Б.М., Туманова Л.Є., Степанковська Г.К., 1997; Камінський В.В., 1997; Сидельникова В.М., Слепщева С.И., Хлджаева З.С., 1999; Чайка В.К., Демина Т.Н., 2001).

Однією з головних причин цього є збільшення числа інфікованих жінок дітородного віку, внаслідок дії різних екзо- та ендогенних факторів, які викликають зниження імунного статусу жінки і плода та сприяють передчасному перериванню вагітності. На сьогодні в структурі інфекційних агентів переважають інфекції, що передаються статевим шляхом. Особливо небезпечним є поєднання цих інфекцій з хронічними запальними захворюваннями вагітної (Зелінський О.О., Манасова Г.С., 1999; Чайка В.К., Демина Т.Н., 2001).

На теперішній час встановлена також важлива роль інфекційного фактору та запальних медіаторів в ініціюванні передчасних пологів та передчасному розриві плодового міхура (Юзько О.М., 1994). Дещо менше вивчено механізм інфікування плода та дихальні розлади у новонародженого, які у зв’язку з цим виникають.

Однак останнім часом з’явились роботи (Мостовой А.В., Иванов С.Л., 2001; Gitto E., Reiter R.J., Karbownik M. et al., 2001), які свідчать про високу чутливість легеневої системи плода до дії запальних чинників (зокрема мікробних ліпополісахаридів та цитокінів).

Крім цього, актуальною проблемою продовжує залишатися питання прогнозування перебігу вагітності на фоні інфікування, оскільки клінічні ознаки загрози переривання вагітності не дають повної достовірної інформації щодо перебігу вагітності та пологів, розвитку ускладнень, стану новонародженого. Серед лабораторних тестів найбільшу діагностичну цінність за даними літератури має дослідження фетального фібронектину (Burrus D.R., Ernest J.M., Veille J.C. et al., 1995; Akinbiyi AA., 1996; Chuileannain F.N., Bell R., Brennecke S. et al., 1998; Coleman M.A., McCowan L.M. et al., 1998; Leitich H., Egarter C., Kaider A. et al., 1999; LaShay N., Gilson G., Joffe G. Et al., 2000; Yoon B.H., Romero R., Moon J.B. et al., 2001). Однак, якщо за його допомогою можна успішно прогнозувати термін передчасних пологів, то даний тест не дає можливості диференціювати патогенні фактори, що лежать в основі ініціювання передчасних пологів.

В зв’язку з цим особливого значення набуває дослідження в якості маркерів передчасних пологів показників активності запального процесу. Саме вони можуть стати чутливими тестами для скринінгу загрози переривання вагітності запально-інфекційного генезу, що дасть змогу в подальшому провести цілеспрямований пошук збудника інфекції і призначити патогенетичне лікування. Сучасному акушерству потрібні такі тести, які б за оперативністю випереджали в часі пошук етіологічного чинника інфекційно-запальних ускладнень у вагітної.

Іншим важливим аспектом даної проблеми є необхідність у призначенні ефективних профілактично-лікувальних заходів, які б мали патогенетичне обґрунтування. Саме з цих позицій ми виходили, виконуючи дане дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках наукової програми акушерства та гінекології факультету післядипломної освіти Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова і є фрагментом теми: “Передчасне розродження. Стан фетоплацентарного комплексу, профілактика ускладнень”, номер держреєстрації 0199U003888.

Мета дослідження _ оптимізація підходів до діагностики, прогнозування та профілактичного лікування передчасного переривання вагітності запального генезу та синдрому дихальних розладів у новонародженого для зниження перинатальної захворюваності та смертності.

Завдання дослідження:

1. Дослідити перебіг вагітності та пологів у жінок з загрозою переривання вагітності та ознаками інфікування.

2. Визначити рівень маркерів запалення у жінок досліджуваних груп.

3. Експериментально дослідити стан сурфактантної системи у новонароджених щурят при передчасному перериванні вагітності з ознаками інфікування.

4. Дослідити кореляцію між рівнем запальних медіаторів та станом сурфактантної системи у новонароджених і клінічними ознаками загрози переривання вагітності.

5. Науково обґрунтувати та оцінити ефективність патогенетичного лікування загрози переривання вагітності запального генезу в поєднанні з фетоплацентарною недостатністю.

Об’єкт дослідження: вивчення патогенетичних механізмів невиношування вагітності та стану сурфактантної системи плодів при цій патології.

Предмет дослідження: вагітні жінки м. Вінниці та м. Хмельницького, прогностичні біохімічні маркери, стан сурфактантної системи плодів при невиношуванні вагітності.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні, біохімічні, експериментальні та методи математичної статистики.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше виконано комплексне багаторівневе дослідження маркерів запалення та інфекції у жінок із загрозою переривання вагітності.

Вперше вивчено вплив ендотоксину на сурфактантну систему плода та протекторну дію амброксолу на легеневу тканину в умовах експерименту.

На підставі власних досліджень та даних літератури запропонована схема патогенезу ендотоксин-індукованого ураження легень, в якій провідне місце належить цитотоксичній дії інфекційних чинників та медіаторів на тканину легень.

Створені нові прогностичні системи по своєчасному виявленню загрози переривання вагітності запального генезу, які засновані на визначені рівнів інтерлейкінів в цервікальному секреті, сироватці крові та амніотичній рідині.

Науково обґрунтовані принципи профілактичної корекції загрози переривання вагітності запального генезу в поєднанні з фетоплацентарною недостатністю, які включають призначення антиоксидантно-антигіпок-сичного комплексу з пульмопротекторною дією.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано практичній охороні здоров’я нові прогностичні системи визначення предикторів запального процесу та гіпоксії плода при загрозі переривання вагітності. Зокрема, найбільшу діагностичну цінність має рівень ІЛ-6 та феритину в цервікальному секреті та ІЛ-6, нітротирозину та лізофосфатидилхоліну в сироватці крові.

Патогенетично обґрунтовані підходи до прогнозування та лікування загрози переривання вагітності з ознаками інфікування в поєднанні з фетоплацентарною недостатністю.

Впроваджено в практику акушерів-гінекологів антиоксидантно-антигіпоксичний комплекс з пульмопротекторною дією при загрозі переривання вагітності з ознаками інфікування та фетоплацентарної недостатності.

Особистий внесок здобувача. Отримані дані є результатом самостійної роботи дисертанта. Автором виконано пошук та аналіз наукової літератури і патентної інформації з проблеми невиношування вагітності.

Самостійно проведене комплексне обстеження вагітних з подальшим формуванням груп, первинна обробка результатів клінічних та лабораторних обстежень. Особисто проведені експериментальні дослідження та дана інтерпретація отриманих результатів.

Дисертантом проведений статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в медичну практику та відображення в опублікованих працях.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації викладені на: науково-практичній конференції акушерів-гінекологів “Сучасні проблеми акушерства” (Хмельницький, 2000); Х з’їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001); на конференції молодих вчених Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова (Вінниця, 2001); конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми акушерства та гінекології” (Тернопіль, 2002).

Результати дослідження використовуються в практичній роботі пологових будинків № 1, 2 м. Вінниці, центрі матері та дитини м. Вінниці та пологових будинках м. Хмельницького.

Теоретичні положення та практичні рекомендації дисертаційної роботи використовуються в лекціях та практичних заняттях, що проводяться для лікарів-інтернів, клінічних ординаторів та лікарів акушерів-гінекологів Вінницької та Хмельницької областей на кафедрах акушерства та гінекології Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 робіт, з них 4 у фахових виданнях, затверджених ВАК України.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 217 сторінках тексту і включає вступ, огляд літератури, 5 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновки, практичні рекомендації та список літератури, який включає кирилицею _74, латиницею _253. Робота ілюстрована 66 таблицями та 3 рисунками. Обсяг списку літератури та ілюстративний матеріал займає 40 сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи досліджень

Для вирішення поставлених завдань комплексно обстежено 169 вагітних жінок, з яких до першої групи (І) увійшло 137 жінок з загрозою переривання вагітності у терміні вагітності 28-40 тижнів, до контрольної групи (ІІ) увійшло 32 жінки з фізіологічним перебігом вагітності та строковими пологами. З групи жінок із загрозою переривання вагітності в подальшому було виділено також дві групи: основну (30 вагітних), яким був застосований – антиоксидантно-антигіпоксичний та пульмопротекторний профілактично-лікувальний комплекс та групу порівняння (43 вагітні), які отримували загальноприйняте лікування загрози переривання вагітності. Термін лікування склав 4 тижні. Ефективність лікування контролювали за динамікою змін клінічних ознак загрози переривання вагітності, даних кольпоцитологічного, ультразвукового та кардіотокографічного дослідження. УЗД виконували за допомогою апарату “Siеmens”, де за шкалою А. Vintzileos (1983) оцінювали біофізичний профіль плода. Кардіотокографічні дослідження проводили використо-вуючи апарат “OTE Biomedika”, інтерпретацію даних оцінювали за шкалою Fisher W.M. (1976).

Наявність інфекції в організмі жінки визначали бактеріологічним та бактеріоскопічним методами. TORCH-інфекцію виявляли імуноферментним аналізом. У частини жінок верифікацію збудників проводили за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. Лабораторні дослідження проводились в науково-дослідному центрі Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова під керівництвом професора О.О. Пентюка.

Вміст прозапальних цитокінів – ІЛ-6, ФНП- та ІЛ-1 визначали імуноферментними методами з використанням стандартних наборів фірми IMMUNOTECH, Франція. Інші дослідження проведені з застосуванням методів хроматографічного та біохімічного аналізу.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили на персональному комп’ютері “Pentium-233” за допомогою стандартного програмного пакету “Statistica-6,0” для Windows-98.

Результати дослідження та їх обговорення

В результаті проведених досліджень встановлено, що за віком, соціальним складом, масою тіла, характером менструальної функції та паритетом, досліджувані групи були однорідними. Що стосується наявності інфекційних агентів, то у жінок із загрозою переривання вагітності мало місце поєднання різних видів інфекції, підтверджених лабораторно та консультативними заключеннями суміжних спеціалістів, на відміну від групи контролю, де спостерігались випадки лише моноінфекції.

При відсутності клінічних ознак інфікування та лабораторних підтверджень відносно етіології збудника, але при наявності в анамнезі хронічної інфекції, критеріями активного запального процесу в цьому випадку ми вважали високий рівень цитокінів в сироватці крові та цервікальному слизу.

В результаті виконаних досліджень встановлено, що жінки з загрозою переривання вагітності рано почали статеве життя – до 17 років (8,9%) та часто змінювали статевих партнерів (3-4). У них у 2,5 рази переважали гінекологічні захворювання та ускладнення попередніх вагітностей, в 3,1 рази самовільне переривання вагітності та передчасні пологи на відміну від групи контролю.

В структурі екстрагенітальної патології у вагітних обох груп переважав пієлонефрит (19,0%) та хронічний тонзиліт (7,3%), рідше карієс, виразкова хвороба та гайморит. TORCH-інфекція була діагностована лише в групі жінок з загрозою переривання вагітності. Найчастіше виявлявся вірус герпесу (10,2%) та хламідії (8,03%), рідше _цитомегаловірус та токсоплазма.

В ході виконання досліджень встановлено, що у 62,0% жінок загроза переривання вагітності супроводжувалась ФПН у 67,0% - внутрішньоутробною гіпоксією плода, у 42,0% _ЗВУР плода різних ступенів. У половини жінок констатовано анемію вагітних.

В структурі акушерської патології у 27,0 % жінок з загрозою переривання вагітності мало місце передчасне відходження навколо-плодових вод, у 13,0% аномалії пологової діяльності, у 67,0% гіпоксія плода і у 16,0% породіль підвищена крововтрата.

Оцінюючи стан новонародженого констатовано, що середня оцінка новонароджених від жінок першої групи за шкалою Апгар склала 8 балів, а в контрольній групі – 9 балів. Стан недоношених новонароджених за шкалою Сільвермана склав 4 бали.

Важкі форми асфіксії новонароджених мали місце у 4,6% жінок із загрозою переривання вагітності. В цій групі також частіше виявлялась гіпотрофія плода (19,2%), гемолітична хвороба (6,6%), кон’югаційна жовтяниця (8,6%). Первинний ателектаз у новонароджених від жінок І групи складав 23,0%, на відміну від групи контролю, де таких випадків не було. Ці дані свідчать про високу частоту дихальних розладів у новонароджених, вагітність матерів яких протікала з загрозою переривання, що спонукало до проведення більш глибоких досліджень у цьому напрямку.

Згідно із завданнями дослідження, в експерименті було вивчено вплив інфекційних чинників, зокрема мікробного ліпополісахариду, на легеневу систему щурів та стан вагітних самок. На цій моделі також оцінено пульмопротекторну дію амброксолу. В результаті проведеного експерименту встановлено, що введення вагітним самкам ендотоксину Sh. Boydii викликає затримку внутрішньоутробного розвитку плодів, що проявляється зменшенням приросту маси тварин, скорочує тривалість вагітності (в середньому на 2,4 дні), зменшує число щурят народжених живими (рис. 1).

Введення ендотоксину викликало також набряк та інфільтрацію легень нейтрофільними лейкоцитами (про що свідчить різке зростання активності мієлопероксидази в легенях), стимулювало вихід лактатде-гідрогенази з легеневих клітин в рідину БАЛ, порушувало утворення фосфатидилхоліну сурфактанту. Індуковані мікробним ліпополісахаридом зміни в легенях супроводжувались різким зростанням вмісту в рідині БАЛ – нітритів та нітратів (в 9 разів); продуктів нітрування та окислення білків і ліпідів – нітротирозину (в 5,6 разів), карбонільних груп (в 4,7 разів), малонового діальдегіду (в 4,4 разів). Отримані дані в результаті виконання експерименту дозволили нам схематично представити механізм пошкодження легень плодів інфекційно-запальними чинниками (рис. 2).

Рис. 1. Динаміка маси самок щурів, тривалість вагітності, кількість народжених щурят і їх маса після введення вагітним самкам ендотоксину, або ендотоксину та амброксолу

Одночасно при виконанні експериментальної частини роботи вияв-лена значна протекторна дія амброксолу при ендотоксин-індукованому ураженні легень. Встановлено, що зазначений препарат здатний профілак-тувати пошкодження сурфактантної системи, мікросомальних мембран легень. Така універсальність захисної дії амброксолу пояснюється тим, що препарат блокує механізм ендотоксин-індукованого ушкодження легень, очевидно, на початкових його етапах. Крім цього процеси утворення оксиду азоту відіграють важливу роль в механізмі пошкоджень легень, оскільки, як свідчать наші дослідження, введення щурам специфічного інгібітора індуцибельної синтетази оксиду азоту аміногуанідину, в значній мірі зменшує токсичну дію ендотоксину на легені.

Рис. 2. Механізми ендотоксин-індукованого ураження легень плодів при інфікуванні материнського організму

Іншим аспектом виконаної роботи було вивчення предикторів запального процесу в організмі матері. Так, медіатори запалення, очевидно, можуть відігравати роль пускових факторів при ініціюванні, як передчасних, так і строкових пологів. Аналіз результатів дослідження рівня запальних цитокінів та інших показників, які втягнуті у запальний процес, показав, що зростання їх вмісту в цервікальному слизу та крові відбувається навіть у здорових вагітних при наближенні вагітності до терміну пологів. Однак, більш значними ці зміни були у жінок із загрозою переривання вагітності (табл. 1).

Отримані результати дозволили виділити три групи показників з різною діагностичною цінністю. До показників з найбільшою прогностичною здатністю (більше 60,0%) відноситься вміст ІЛ-6 та феритину в цервікальному слизу; ІЛ-6, нітротирозину та лізофосфа-тидилхоліну в сироватці крові. До групи показників з середньою позитивною прогностичною здатністю (50-60%) належить ФНП-, ІЛ-1, фосфоліпаза, диєнові кон’югати, карбонільні групи білків. До показників з помірною позитивною здатністю (50%) належать вміст аргініну, загальних фосфоліпідів, фосфотидилхоліну, сфінгомієліну, заліза, рівень гемоглобіну.

Таблиця 1

Діагностична цінність деяких досліджуваних показників для прогнозування передчасних пологів

Показник | Чутли-вість,

% | Специ-фічність, % | Прогностична цінність, %

Пози-тивна | Нега-тивна

Цервікальний секрет

Інтерлейкін-6 > 12,5 нг/л | 93,8 | 96,8 | 93,8 | 96,8

Феритин > 36 нг/л | 87,5 | 90,3 | 82,3 | 93,3

Сироватка крові

Інтерлейкін-6> 9 нг/л | 78,6 | 87,3 | 67,3 | 92,4

Нітротирозин > 25 мкг/л | 78,6 | 83,3 | 62,3 | 92,1

Лізофосфатидилхолін>160 мг/л | 78,6 | 86,0 | 66,6 | 92,1

Туморнекротичний фактор-альфа >180 нг/л | 76,2 | 81,7 | 58,2 | 91,1

Інтерлейкін-1-бета >29 нг/л | 73,8 | 80,9 | 56,4 | 90,2

Фосфоліпаза > 0.40 од. оп. щ. | 76,1 | 77,8 | 53,3 | 90,7

Диєнові кон`ю-гати >1,60 од. оп. щіл. | 69,0 | 78,6 | 51,9 | 88,4

Білкові карбонільні групи >90 од.оп.щ. | 73,8 | 80,1 | 55,4 | 90,2

Аргінін < 55 мкмоль/л | 66,7 | 74,6 | 49,1 | 85,9

Фосфоліпіди загальні < 2,80 г/л | 54,8 | 73,8 | 41,8 | 82,6

Сфінгомієлін > 320 мг/л | 59,5 | 65,6 | 37,3 | 82,5

Фосфатидилхолін < 1400 мг/л | 64,3 | 73,0 | 45,0 | 85,6

Фосфатидилетаноламін < 1400 мг/л | 69,0 | 72,1 | 46,0 | 87,1

Гемоглобін < 100 г/л | 23,8 | 9,1 | 47,6 | 77,3

Залізо сироватки <11 мкмоль/л | 59,5 | 77,0 | 47,2 | 84,7

Коефіцієнт насичення сироватки залізом, % | 61,9 | 78,9 | 50,0 | 78,8

Безумовно наявність активного запального процесу в організмі матері суттєво погіршує перебіг вагітності і внутрішньоутробний стан плода. Крім констатації наявності ФПН та внутрішньоутробної гіпоксії плода інструментальними методами дослідження ми дослідили залежність стану плода від активності запального процесу в організмі матері, ступінь вираженості якого був оцінений за рівнем ІЛ-6 в крові вагітних. Виявилось, що пропорційно зростанню вмісту ІЛ-6 в сироватці крові вагітних, наростають явища ФПН і гіпоксії плода, що було підтверджено оцінкою біофізичного профілю плода та кардіотокографічною картиною.

Встановлено також, що в амніотичній рідині у жінок із загрозою переривання вагітності, що протікає на тлі запально-інфекційних процесів, значно зростає вміст цитокінів та метаболітів оксиду азоту.

Так, наприклад, у жінок ІІ групи, які мали загрозу переривання вагітності і ознаки інфікування, навіть при строкових пологах (38-40 тижнів), у порівнянні з амніотичною рідиною жінок контрольної групи, рівень ІЛ-6 виявився більшим в 2,7 рази, ФНП- _в 2 рази, ІЛ-1 _в 2,4 рази, рівень нітратів та нітритів – в 1,6 рази.

При скороченні терміну вагітності до 35-37 тижнів ці показники збільшувались відповідно в 3,8, 2,7 та 2 рази, а при скороченні терміну вагітності менше 34 тижнів, були зафіксовані максимальні значення рівнів інтерлейкінів та метаболітів азоту, зокрема концентрація ІЛ-6 збільшувалась в 5 разів, ФНП- _в 3,2 рази, ІЛ-1 _в 4,7 рази, рівень нітратів і нітритів _в 2,4 рази.

Подібні за спрямованістю зміни реєструвались і в плазмі пуповинної крові новонароджених. В порівнянні з групою контролю у жінок ІІ групи, які народили в 38-40 тижнів вміст ІЛ-6 в пуповинній крові народжених ними дітей був вищим в 1,6 рази, ФНП- _в 1,6 рази, ІЛ-1 _в 1,4 рази, нітротирозину – в 1,5 рази. Ще більшими виявились зміни цих показників у дітей народжених в терміні 35-37 тижнів _зростання, відповідно в 2,2, 2,2, 1,9 та 2,1 рази. Однак найбільш суттєві зміни вмісту цитокінів та нітротирозину реєструвалися в пуповинній крові дітей, народжених в строк до 34 тижнів. В порівнянні з новонародженими від матерів контрольної групи вміст ІЛ-6 був більшим в 3,6 разів, ФНП- _в 3,4 рази, ІЛ-1 _в 2,6 рази та нітротирозину _в 2,7 рази. Аналізовані вище дані щодо тісного зв’язку рівнів інтерлейкінів та метаболітів азоту в амніотичній рідині та пуповинній крові новонароджених знайшли підтвердження при кореляційному аналізі, який дозволив зафіксувати тісну зворотну залежність між терміном пологів та масштабами змін медіаторів запалення в пуповинній рідині.

Зміни у фосфоліпідному складі амніотичної рідини, за якими ми оцінювали ступінь зрілості сурфактантної системи плода свідчать про наявність активного запального процесу в організмі вагітної. За допомогою кореляційного аналізу встановлено, що рівень прозапальних цитокінів в амніотичній рідині досить тісно корелює зі зниженням поверхневої активності амніотичної рідини та відношенням фосфоти-дилхолін/сфінгомієлін, з підвищенням в плаценті активності ферментів деградації АТФ – аденозиндезаміназою, ксантиноксидазою, з падінням активності антиоксидантного ферменту - супероксиддисмутази.

Крім цього кореляційний аналіз довів наявність вірогідної зворотної залежності між строком пологів та активністю ксантиноксидази, аденозиндезамінази, 5`-нуклеотидази, рівнем малонового диальдегіду, а також прямої залежності між строком пологів та активністю антиоксидантного ферменту супероксиддисмутази.

Аналіз клінічних спостережень показав, що у матерів з запальними процесами частіше народжуються діти з низькими показниками за шкалою Апгар, у них частіше розвиваються ателектази легень та асфиктичні стани, в крові реєструється значно масштабніші зміни показників гіпоксії – зокрема підвищується вміст сечової кислоти та 2,3-дифосфогліцерату та падає вміст АТФ. Навіть у дітей, народжених в строк, але від матерів з ознаками інфікування вміст сечової кислоти зростає на 38%, малонового діальдегіду в плазмі крові _на 91%, рівень 2,3-дифосфогліцерату в еритроцитах _на 12% та одночасно зменшується вміст АТФ в еритроцитах на 14%.

Значні порушення зазначених показників реєструвалися в пуповинній крові дітей народжених передчасно між 35 та 37 тижнями. Вміст сечової кислоти, малонового диальдегіду, 2,3-дифосфогліцерату зростав на 94, 147 та 29%, відповідно, а інтенсивність перекисного гемолізу - в 2,4 рази. Вміст в еритроцитах АТФ падав на 28%, а рівень фосфоліпідів - на 18%.

Найбільш суттєві зміни виникали у дітей народжених раніше 34 тижня вагітності. Концентрація сечової кислоти, малонового диальдегіду, 2,3-дифосфогліцерату, відповідно, зростала на 163, 180 та 46%, перекисний гемоліз еритроцитів зростав в 2,9 рази. В еритроцитах цих дітей вміст АТФ падав на 28%, а рівень фосфоліпідів на 24%.

Згідно із завданнями дисертаційної роботи для корекції вищевказаних змін групам вагітних із загрозою переривання вагітності призначали альтернативні методи лікування. В комплекс традиційного лікування входили папаверин, курантіл, гінепрал, аскорбінова кислота, дексаметазон, вітаміни. Після отримання основних результатів дослідження нами було запропоновано патогенетично обґрунтований комплекс профілактично-лікувальних заходів, що мають антиоксидантно-антигіпоксичну дію з пульмопротекторним ефектом. До складу комплексу увійшли: транс-дермальна терапевтична система Trinipatch в якості токолітика; актовегін, який сприятливо впливає на метаболічні процеси та збільшує транспорт глюкози і оксигенацію крові; коензим-композитум, ензимний препарат, що активує ферментні системи та окислювальне фосфорилювання і має антигіпоксичну дію; амброксол, як стимулятор утворення сурфактанту, запобігає розвитку СДР плода; індометацин – як блокатор простагландинових рецепторів зі значною протизапальною дією; бетадін – як місцевий антисептик.

Лікування проводилось протягом 4-х тижнів і при необхідності повторювалось. Вже на першому тижні лікування, за запропонованою нами методикою, значно покращились перебіг вагітності та показники внутрішньоутробного стану плода. Позитивна динаміка прослідковувалась у біофізичному профілі плода вагітних досліджуваних груп.

Так, при вивченні всіх показників шкали ми вираховували підсумковий індекс, який до лікування в 63,4% випадках становив 3 бали, в 30% - 4 бали. Після проведеного курсу лікування в 60% даний показник становив 5 балів, в 33,4% - 4 бали і в 6,6% - 3 бали.

Загальний термін пролонгування вагітності у жінок, що лікувались за запропонованою методикою, склав 3 тижні на відміну від групи альтернативного традиційного лікування, де він склав 1 тиждень.

Встановлено також позитивні зміни в сироватці крові вмісту прозапальних цитокінів, показників оксидативного та нітрозативного стресу (рис. 3) у жінок, що отримували різні види профілактичного лікування.

Рис. 3. Динаміка вмісту прозапальних цитокінів, диєнових кон`югатів, карбонільних груп білків, нітротирозину та аргініну в сироватці крові жінок з загрозою переривання вагітності та ознаками інфікування в процесі контрольованого лікування

Резюмуючи вищевказане можна констатувати, що поширення запального синдрому від матері до організму плода зустрічається з високою частотою, про що свідчать тісні кореляційні зв’язки між маркерами запалення в крові та цервікальному слизу матері, амніотичній рідині і пуповинній крові плода і новонародженого.

При цьому відбувається пошкодження мікросомальних мембран легеневих клітин плода, що проявляється активністю індуцибельної синтетази оксиду азоту і посиленням клініки загрози переривання вагітності.

Врахування всіх можливих патогенетичних механізмів виникнення даної патології дозволили нам науково обґрунтувати, апробувати та впровадити в практику охорони здоров’я антиоксидантно-антигіпок-сичний та пульмопротекторний комплекс профілактичного лікування загрози переривання вагітності в поєднанні з ФПН.

Даний комплекс було застосовано у вагітних із загрозою переривання вагітності, без виражених клінічних проявів, однак з наявністю підвищеного рівня предикторів запального процесу.

Проведене профілактичне лікування дозволило запобігти виникнен-ню значних клінічних проявів переривання вагітності, покращило стан легеневої системи плода і було ефективним в 96% випадків.

Висновки

В роботі досліджено патогенетичне значення запально-інфекційних чинників в ініціюванні передчасних пологів та пошкодженні легеневої системи плода і обґрунтовані нові підходи до прогнозування та фармакотерапії загрози переривання вагітності.

1. У жінок із загрозою переривання вагітності та ознаками інфікування частота передчасних пологів становить 63,5%, анемії вагітних _72,2%, фетоплацентарної недостатності _62,4%, гіпоксії плоду _67,0%, ЗВУР _ 58,6%, дихальних розладів у новонароджених _31,0%, ускладнень перебігу пологів _ 27,2% та ускладнень післяпологового періоду _26,0%.

2. Введення ендотоксину вагітним самкам щурів або щурятам викликає набряк та інфільтрацію легень лейкоцитами (активність мієлопероксидази зростає в 2 рази), пошкодження клітин легенів та вихід з них лактатдегідрогенази, зниження кількості фосфотидилхоліну сурфактанту та підвищення поверхневого натягу сурфактанту. Ці зміни є проявом ендотоксин індукованого пошкодження мікросомальних мембран легеневих клітин, що проявляється змінами фосфоліпідного спектру мембран, накопиченням продукції деградації ліпідів та активацією індуцибельної синтетази оксиду азоту. Амброксол виявляє пульмопро-текторну дію, блокуючи механізми розвитку ендотоксин індукованого пошкодження легень на початкових етапах.

4. Перебі г фізіологічної вагітності супроводжується помірним зрос-танням рівня прозапальних цитокінів (13,6%) та маркерів оксидативного та нітрозативного стресів, активацією фосфоліпази А2 (10,6%). Загроза переривання вагітності запального генезу супроводжується значним підвищенням в крові та цервікальному слизу рівня ІЛ-6 (в 4,5 рази), ІЛ-1 (в 2,2 рази), ФНП- (в 3,1 рази), рівня дієнових кон’югатів (в 2 рази), білкових карбонільних груп (в 1,8 рази), нітротирозину (в 2,9 рази), зниженням концентрації аргініну (в 1,5 рази), різкою активацією фосфоліпази (на 79%) та підвищенням утворення лізофосфатидилхоліну (на 89%).

Перебіг загрози переривання вагітності супроводжується розвитком анемії запального генезу та гіпоксією, важкість якої визначається інтенсивністю запальної реакції.

5. Найвищу діагностичну цінність при прогнозуванні передчасних пологів мають вміст ІЛ-6 та феритину в цервікальному слизу; ІЛ-6, нітротирозин та лізофосфотидил в сироватці крові (більше 60%); рівень ФНП-, ІЛ-1, фосфоліпази, дієнових кон’югат, карбонільних груп білків (50-60%); вміст аргініну, загальних фосфоліпідів, фосфатидилхоліну, сфінгомієліну, заліза, рівень гемоглобіну (50%)

6. Запальні реакції організму вагітної супроводжуються відповідними змінами концентрації прозапальних цитокінів, метаболітів оксиду азоту в амніотичній рідині та пуповинній крові новонародженого і тісно пов’язані з біохімічними порушеннями в плаценті, змінами фосфоліпідного складу амніотичної рідини та клінічними і біохімічними ознаками гіпоксії плода і новонародженого.

7. Науково обґрунтовано застосування антиоксидантно-антигіпок-сичного комплексу з пульмопротекторною дією (актовігін, коензиму-композитум, амброксол, бетадін, трансдермальна терапевтична система Trinipach) з метою корекції передчасного переривання вагітності з ознаками інфікування. Цей комплекс зменшує пероксидацію ліпідів, підвищує стабільність клітинних мембран, що покращує стан фетопла-центарного комплексу (за даними біофізичного профілю плода фетоплацентарна недостатність знижується на 26%, внутрішньоутробна гіпоксія на 19,61%, синдром затримки розвитку плода на 17,4%, рівень перинатальної захворюваності на 14,6%, кількість асфіксій новонароджених на 11,2%), перебіг вагітності та знижує виникнення ускладнень перебігу пологів та післяпологового періоду на 7,8%.

Практичні рекомендації

1. Для прогнозування загрози переривання вагітності запального генезу запропоновано нові прогностичні системи визначення рівня предик-торів запального процесу. Найвища прогностична цінність відмічалась при підвищенні рівня ІЛ-6 (> 12,5 нг/л; 93,8%) та феритину (>36 нг/л; 82,3%) в цервікальному секреті. При дослідженні сироватки крові найбільшу прогностичну цінність відмічено при збільшенні рівня ІЛ-6 (> 9,0 нг/л; 67,3%), нітротирозину (>25 мкг/л; 62,3%), лізофосфатидилхоліну (>160 мг/л; 66,6%).

2. Для профілактичного лікування загрози переривання вагітності запального генезу в поєднанні з ФПН запропоновано антиоксидантно-антигіпоксичний комплекс з пульмопротекторною дією, який включає: трансдермальну терапевтичну систему Trinipatch в якості токолітика; актовегін, який сприятливо впливає на метаболічні процеси та збільшує транспорт глюкози і оксигенацію крові; коензим-композитум, ензимний препарат, що активує ферментні системи та окислювальне фосфорилю-вання і має антигіпоксичну дію; амброксол, як стимулятор утворення сурфактанту запобігає розвитку СДР плода; індометацин – як блокатор простагландинових рецепторів зі значною протизапальною дією; бетадін – як місцевий антисептик.

Профілактичне лікування триває 3 тижні, при необхідності повторюється.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Булавенко О.В., Пентюк О.О. Механізми ендотоксин-індукованого ураження легень та дослідження пульмопротокторної дії амброксолу у щурів // Вісник Вінницького державного медичного університету.-2001.-№ 5(1).- С. 4-8. (дисертантка виконала експериментальну частину роботи та провела статистичну обробку матеріалу).

2. Булавенко О.В. Запальні цитокіни як предиктори передчасних пологів // Вісник Вінницького державного медичного університету.-2000.-№ 4(1).- С. 69-71.

3. Булавенко О.В. (Мороз О.В.), Банах Ю.В. Комплексне лікування хронічної фетоплацентарної недостатності у вагітних з невиношуванням запального генезу // Вісник наукових досліджень.- Тернопіль.- 2002.-№ 2(26).- С. 244-245. (дисертантка особисто впроваджувала лікувальний комплекс, оцінювала ефективність лікування та провела статистичну обробку матеріалу).

4. Булавенко О.В. (Мороз О.В.), Жук С.І., Раковська Н.І. Оцінка інформативності даних апаратних методів дослідження системи “мати-плацента-плід” у діагностиці фетоплацентарної недостатності //Вісник наукових досліджень.- Тернополь.- 2002.- №2(26).- С. 207. (дисертант виконала збір матеріалу та провела статистичну обробку матеріалу).

5. Булавенко О.В. (Мороз О.В.), Гайструк А.Н. Показники фосфоліпідів та антифосфоліпідів у жінок із загрозою невиношування вагітності // Мат. ІІІ межд. конгресса акушеров-гинекологов.- Одесса.- 2000.- С. 96-97. (дисертант виконала збір матеріалу та провела статистичну обробку матеріалу).

6. Булавенко О.В., Андроcова І.Л. Роль інфекційно-запальних чинників в передчасному перериванні вагітності // Зб. наук. робіт “Актуальні питання медицини”. – Вінниця.- 2002. - С. 6-7. (дисертантка виконала збір матеріалу та провела статистичну обробку матеріалу).

7. Булавенко О.В. Роль медіаторів запалення та апоптозу в патогенезі передчасного переривання вагітності та респіраторного дистрес-синдрому // Зб. наук. праць асоціації акушерів-гінекологів України.- Київ.- 2001- С. 82-85.

8. Булавенко О.В. (Мороз О.В.), Гайструк А.Н., Гайструк Н.А. Роль инфекционно-воспалительных факторов в преждевременном прерывании беременности //Зб. тез. охрана здоров’я матери и ребенка “Роль инфекции в патологии репродуктивной системы женщины, плода и новорожденного”.- Москва.- 2002.- С. 84-85. (дисертант виконала збір матеріалу та провела статистичну обробку матеріалу).

Анотація

Булавенко О.В. Прогностичні критерії та профілактичне лікування загрози переривання вагітності запального генезу – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія. – Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2002.

Дисертація присвячена питанням комплексного прогнозування передчасного переривання вагітності запального генезу. Встановлено високу частоту передачі інфекції від матері до плода. У роботі вперше визначено рівень маркерів запалення та експериментально досліджено стан сурфактантної системи плодів, встановлено кореляційний зв’язок між рівнем запальних медіаторів та станом сурфактантної системи у новонароджених.

Виділено три групи прогностичних показників з різною діагностичною достовірністю від 93,8% до 37,3%.

Науково обґрунтовано та впроваджено в практику охорони здоров’я антиоксидантно-антигіпоксичний комплекс з пульмопротекторною дією для профілактичного лікування загрози переривання вагітності в поєднанні з ФПН.

Ключові слова: загроза переривання вагітності, прогнозування, маркери запального процесу, сурфактантна система, профілактичне лікування.

Аннотация

Булавенко О.В. Прогностические критерии и профилактическое лечение угрозы прерывания беременности воспалительного генеза – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Национальный медицинский университет им. О.О.Богомольца, Киев, 2002.

Диссертация посвящена вопросам комплексного прогнозирования преждевременного прерывания беременности воспалительного генеза. Установлена высокая частота передачи инфекции от матери к плоду. В работе впервые определен уровень маркеров воспаления: ИЛ-6, ИЛ-1, ТНФ-; нитрозативного и оксидативного стресса (нитротирозин, диеновые конъюгаты, карбонильные группы, маалоновый деальдегид и лактатдегид-рогиназа). Экспериментально исследовано состояние сурфактантной системы плодов. Установлена корреляционная связь между маркерами воспаления в крови, в цервикальной слизи и амниотической жидкости матери и пуповинной крови плода и новорожденного.

Выделено три группы прогностических показателей преждевремен-ного прерывания беременности с различной диагностической ценностью, имеющих разную диагностическую достоверность. К показателям с наибольшей прогностической ценностью (>60%) относятся уровни ИЛ-6 и феритина в цервикальной слизи; уровни ИЛ-6, нитротирозина, лизофосфатидилхолина в сыворотке крови. К группе показателей со средней прогностической ценностью относятся: уровни ТНФ-, ИЛ-1, фосфолипазы, диеновых конъюгат и белковых карбонильных групп в сыворотке крови. К показателям с умеренной прогностической ценностью относятся: уровни аргинина, сфингомиелина, фосфотидилхолина, фосфотидилэтаноламина, общих фосфолипидов, гемоглобина и железа сыворотки крови.

Научно обоснован и внедрен в практику практического акушерства антиоксидантно-антигипоксический комплекс с пульмопротекторным действием для профилактического лечения угрозы прерывания беременности воспалительного генеза в сочетании с ФПН. В состав комплекса вошли: трансдермальная терапевтическая система “Trinipatch” в качестве токолитика; актовегин, положительно влияющий на метабо-лические процессы и увеличивающий транспорт глюкозы и оксигенацию крови; коэнзим-композитум – энзимный препарат, действующий как активатор внутриклеточных ферментных систем и усиливающий окислительное фосфорилирование; амброксол – препарат, стимулирующий образование сурфактанта и профилактирующий развитие СДР-синдрома у плода; индометацин – как блокатор простогландиновых рецепторов с выраженным противовоспалительным действием; бетадин – как местный антисептик.

Эффективность предложенного комплекса профилактического лечения угрозы прерывания беременности подтверждена положительной динамикой показателей биофизического профиля плода, данных кардиотокографии и снижения уровня воспалительных цитокинов.

Ключевые слова: угроза прерывания беременности, прогнозирование, маркеры воспалительного процесса, сурфактантная система, профилакти-ческое лечение.

SUMMARY

Bulavenko O.V. – The prognostic criteria and the preventive treatment of the pregnancy interruption threat caused by the inflammation. The manuscript.

The thesis on the competition of the scientific degree of Candidate of Medical Sciences on speciality 14.01.01 – Obstetrics & Gynecology.- The Bohomolets National Medical University, Kyiv, 2002.

The thesis is dedicated to the questions of the complex prognosis of the premature pregnancy interruption caused by the inflammation. The high frequency of the Mother-to-Child infection transmission is established. In this work for the first time the inflammation markers is estimated and the foetus surfactant system is investigated by experimental way, as wellas the correlation between the inflammation mediators level and the newborn surfactant system state is shown.

Three groups of the prognostic indeces with the diagnostic significance from 93,8% to 37,3% are highlighted.

The antioxidative antihypoxic complex of the preventive treatment of the pre4gnancy interruption threat combined with the foetoplacental insufficiency is scientifically substantiated and inculcated upon the Public Health.

Key words: pregnancy interruption threat, prognosis, inflammation, markers, surfactant system, preventive treatment.

Список скорочень

ІЛ-6 – інтерлейкін-6

УЗД – ультразвукове дослідження

БАЛ – бронхоальвеолярний лаваж

ІЛ-1 _інтерлейкін-1

ФНП- _фактор некрозу пухлини альфа

СДР – синдром дихальних розладів

ФПН – фетоплацентарна недостатність

ЗВУР – затримка внутрішньоутробного розвитку