МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л. ШУПИКА

БИШОВЕЦЬ СЕРГІЙ МИКОЛАЙОВИЧ

УДК: 616-089.5-032:611.14:615.211

ЯКІСНА ТА КІЛЬКІСНА ІНТЕРАКЦІЯ ПРЕПАРАТІВ

ДЛЯ ТОТАЛЬНОЇ ІНТРАВЕНОЗНОЇ АНЕСТЕЗІЇ

14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Шлапак Ігор Порфирійович,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Біляєв Андрій Вікторович,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України,

професор кафедри дитячої анестезіології та інтенсивної терапії;

доктор медичних наук, професор Чепкий Леонард Петрович,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

професор кафедри анестезіології, реаніматології та медицини катастроф.

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

кафедра анестезіології та інтенсивної терапії, м. Дніпропетровськ.

Захист дисертації відбудеться 25.12.2002 р. о ..9... годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (вул. Дорогожицька, 9, м. Київ, Україна, 04112).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (вул. Дорогожицька, 9, м. Київ, Україна, 04112).

Автореферат розісланий 22.11.2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Романенко Т.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Сучасний етап розвитку анестезіології характеризується відновленням інтересу до тотальної інтравенозної анестезії (ТІВА) (I. Smith, P. White, 2002). Це обумовлено введенням до анестезіологічної практики нових внутрішньовенних препаратів із короткою тривалістю дії, специфічних антагоністів анестетиків і наркотичних аналгетиків (А.А. Бунатян, 1998), а також негативним впливом інгаляційних анестетиків як на хворих, так і на операційний персонал (Л.П. Чепкий, 1987). Під ТІВА розуміють такі методи анестезії, коли всі складові загального знеболювання вводять внутрішньовенно (G.E. Morgan jr., M.S. Mikhail, 2000). Адекватна анестезія, враховуючи сучасну антиноцицептивну концепцію знеболювання, має бути багатокомпонентною (Л.В. Усенко, Г.А. Шифрін, 1993). ТІВА складається з ряду компонентів: гіпнотичний, аналгетичний, вегетативна стабілізація та інші (A.R. Aitkenhead, G. Smith, 1999).

Одна з найважливіших проблем ТІВА – досягнення адекватного гіпнотичного компоненту, особливо при застосуванні міорелаксантів
(J.S. Mallon, G. Edelist, 1990). Неналежне забезпечення цієї умови нерідко проявляється пробудженням хворих під час операції або тривалою наркозною післядією (М.Д. Вікерс, 1990). Після проведення ТІВА, на відміну від інгаляційної анестезії, пацієнти пред’являють численні скарги на стан присутності під час оперативного втручання (A.R. Aitkenhead, 1991; I. Smith, P. White, 2002). Частота інтраопераційного відновлення свідомості складає 12,4 на 10000 анестезій (M.M. Cohen і співавт., 1986), за іншими даними 5 випадків із 1727 ТІВА (R. Sandlin, O. Nordstrom, 1993).

Гіпнотичний компонент ТІВА може бути досягнуто за рахунок одного анестетика (моно-варіант), але доцільніше його забезпечити за рахунок поєднання препаратів (I. Smith, P. White, 2002). Цим досягається гарна керованість глибиною ТІВА та відсутність або мінімальна виразність як побічних ефектів, що залежать від доз препаратів, так і тривалість наркозної післядії (C. Prys-Roberts, B.R. Brown jr., 1996). Так, премедикацію та базову седацію проводять, наприклад, бензодіазепінами, клофеліном, а основним гіпнотиком виступає короткодіючий анестетик – пропофол, тіопентал-натрій, кетамін, тощо. Комбінування гіпнотиків з клофеліном або мідазоламом, що має окрім гіпнотичних ще й потужні амнезійні властивості (A. De Roode та співавт., 1995), сприяє профілактиці стану присутності під час ТІВА. Тому визначення якісної та кількісної інтеракції препаратів, що використовують для забезпечення гіпнотичного компоненту ТІВА, є актуальним.

Важливе значення повинно приділятися аналізу співвідношень вартість/перевага та вартість/ефективність для оптимізації анестезіо-логічного забезпечення, особливо в умовах планування й розподілення обмежених ресурсів (A. Rodloff, 1998; Д. Афанасьєв, 2001).

Гіпнотична взаємодія компонентів ТІВА або аналгоседації (АС) теоретично може мати три варіанти (В.Г. Кукес і співавт.; 1991): підсумовування гіпнотичних ефектів (адітивна інтеракція), що абстрактно можна виразити як 1+1=2; синергізм (супраадітивний тип взаємодії) або 1+1>2; антагонізм або 1+1<2. Хибами засобу, що дозволяє визначити гіпнотичну взаємодію інтравенозних анестетиків, який було розроблено
S. Loewe ще у 1955 р. і яким користуються по теперішній час (I. Smith,
P. White, 2002), є громіздкість, необхідність дослідження великої кількості хворих і відносна точність. Крім того, метод S. Loewe підходить лише для визначення якісної гіпнотичної інтеракції інтравенозних анестетиків.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано на кафедрі анестезіології та інтенсивної терапії Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика. Робота є частиною тем, що розроблялися Українським науково-практичним центром екстреної медичної допомоги та медицини катастроф: Особливості діагностики та хірургічного лікування сполучених уражень органів грудної та черевної порожнин (державна реєстрація № 0195V027858) та Науково обґрунтувати систему та стандартизовані протоколи надання медичної допомоги постраждалим з поєднаною травмою (державна реєстрація
№ 0100V02784).

Мета та задачі дослідження. Удосконалення анестезіологічного забезпечення шляхом визначення оптимальної інтеракції найбільше перспективних препаратів, які доцільно поєднувати для утворення гіпнотичного компоненту загального внутрішньовенного знеболювання.

Відповідно до мети дослідження вирішували наступні завдання:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об’єкт дослідження – пацієнти, фізичний статус яких відповідав I-II класу класифікації Товариства анестезіологів США (ASA), на етапі введення в ТІВА.

Предмет дослідження – характеристики інтеракції ряду перспективних для гіпнотичного компоненту ТІВА препаратів.

Методи дослідження – власний розроблений спосіб для визначення інтеракції препаратів для ТІВА й АС, клінічні, інструментальні неінвазійні (моніторинг артеріального тиску, пульсу, оксиметрії) та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено оригінальний спосіб, що дозволяє визначити не тільки якісну, а й кількісну гіпнотичну інтеракцію препаратів, які застосовуються в анестезіології та інтенсивній терапії. На основі цього методу визначені гіпнотичні характеристики препаратів, що використовують для ТІВА й АС. Складено номограми гіпнотичних еквіпотенційних доз інтравенозних анестетиків. Визначено клінічне значення отриманих параметрів взаємодії препаратів для загального знеболювання.

Практичне значення одержаних результатів. Дано практичні рекомендації у відношенні доцільності застосування поєднань препаратів для ТІВА й АС. На підставі номограм гіпнотичних еквіпотенційних доз інтравенозних анестетиків можливе визначення необхідної кількості препаратів для ТІВА й АС без збільшення частоти та виразності побічних ефектів і токсичної дії. Практичні пропозиції, що викладені в дисертації, знайшли застосування у відділеннях анестезії та інтенсивної терапії Київської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги. Результати дисертаційної роботи впроваджено в педагогічний процес на кафедрі анестезіології та інтенсивної терапії Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Автором на підставі аналізу літератури й особистого клінічного досвіду були визначені мета та задачі дослідження. Здобувач розробив і впровадив до практики спосіб дослідження, особисто виконав усі дослідження інтеракції запланованих препаратів. Дисертант виконав статистичну обробку та аналіз отриманих результатів, обґрунтував висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні матеріали та положення дисертаційної роботи повідомлені та обговорені на: XVIII науково-практичній конференції молодих учених та фахівців Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (Київ, 1990 р.), XIX науково-практичній конференції молодих учених та фахівців Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (Київ, 1991 р.), науково-практичній конференції Актуальні проблеми подання екстреної медичної допомоги при невідкладних станах (Київ, 1995 р.), III Національному конгресі (VIII з'їзді) анестезіологів України (Одеса, 2000 р.). Апробацію дисертації проведено 25 грудня 2001 р. на спільному засіданні кафедр Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (анестезіології та інтенсивної терапії, дитячої анестезіології та інтенсивної терапії, медицини катастроф), Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (анестезіології, реаніматології та медицини катастроф, хірургії стоматологічного факультету) та фахівців Київської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, в тому числі 5 у вигляді статей у фахових журналах, що рекомендовано ВАК України (4 із них – самостійно), 1 стаття у часопису Анестезиология и реаниматология (Росія) та 3 роботи у вигляді тез і доповідей у матеріалах науково-практичних конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Роботу викладено на 138 сторінках друкованого тексту. Вона складається із вступу, огляду літератури, клінічних характеристик пацієнтів, матеріалів і методів досліджень, двох розділів власних досліджень, узагальнення, висновків і практичних рекомендацій. Текст ілюстровано 21 таблицями та 12 рисунками. Список використаних джерел містить 137 посилань.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт, методи та методологія дослідження. Роботу виконано у відділенні анестезії Київської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги. Клінічний матеріал склали 147 пацієнтів (108 жінок і 39 чоловіків) з фізичними параметрами: вік – 39,02,7 років, маса тіла (МТ) – 71,73,5 кг, індекс МТ – 25,81,1 кг/м2, фізичний статус – I-II клас ASA. Досліджені були рандомізовані в 13 клінічних груп. Розбіжностей між групами за віком, МТ та індексом МТ не було. У хворих 1-ї групи було визначено ефективну дозу мідазоламу (ЕДМ). У пацієнтів 2-ї групи визначали ефективну дозу пропофолу (ЕДП). В 3-й і 4-й групах досліджували інтеракцію мідазоламу та пропофолу при різних їх поєднаннях і, відповідно, визначали ефективну дозу пропофолу на фоні дії 25% ЕДМ (ЕДП0,25М) і ефективну дозу пропофолу на фоні дії 50% ЕДМ (ЕДП0,5М). У хворих 5-ї групи було визначено ефективну дозу тіопентал-натрію (ЕДТ). В 6-й і 7-й групах досліджували взаємодію мідазоламу та тіопентал-натрію при різних їх комбінуваннях і, відповідно, визначали ефективну дозу тіопентал-натрію на фоні дії 25% ЕДМ (ЕДТ0,25М) і ефективну дозу тіопентал-натрію на фоні дії 50% ЕДМ (ЕДТ0,5М). У хворих 8-ї групи визначали ефективну дозу кетаміну (ЕДК). В 9-й і 10-й групах вивчали інтеракцію мідазоламу та кетаміну при різних їх поєднаннях і, відповідно, визначали ефективну дозу кетаміну на фоні дії 25% ЕДМ (ЕДК0,25М) і ефективну дозу кетаміну на фоні дії 50% ЕДМ (ЕДК0,5М). У хворих 11-ї групи, після введення фіксованої дози буторфанол-тартрату (ДБТ), проводили інфузію мідазоламу та визначали ефективну дозу мідазоламу на фоні дії буторфанол-тартрату (ЕДМБ). В 12-й групі досліджено гіпнотичний ефект, при введенні розрахованої ефективної дози буторфанол-тартрату (ЕДБТ). У хворих 13-ї групи, після введення фіксованої дози клофеліну (ДКл), проводили інфузію кетаміну та визначали ефективну дозу кетаміну на фоні дії клофеліну (ЕДККл).

Застосовувалися препарати: тіопентал-натрій (Киевмедпрепарат, Україна), клофелін (Укрмедбиопром, Львовфарм, Україна), кетамін (Фармак, Україна), каліпсол (Гедеон Ріхтер А.О., Угорщина), кетанест (Parke Devis, Німеччина), флормідал (Galenika, Югославія), морадол (Galenika, Югославія), діпріван (Zeneca, Канада).

Для введення препаратів користувалися шприцевим насосом Lineomat (VEB MLW Injecta Klingenthal, Німеччина). Моніторинг фізичних параметрів досліджених здійснювався за допомогою мультифункціонального пристрою Datascope Accutorr Plus (Datascope Corporation Paramus, США).

Отримані цифрові результати опрацьовано статистично з використанням методів обробки середніх значень (Student) та 2 (Pirson, Fisher).

Дослідження інтеракції препаратів, які використовуються в сучасній практиці для ТІВА, проводили у пацієнтів без премедикації. Для визначення так званої повної гіпнотичної ефективної дози (ЕД) анестетиків залучено критерії, що характеризують стан хворого як без свідомості – утрата відповідної реакції на команду Заплющити – розплющити очі! та рефлексу з повіки.

Основні результати дослідження та їх обговорення. Розроблено принципово нову методику, що значно спрощує існуючий прототип, підвищує його точність, потребує невеликої кількості пацієнтів, скорочує час дослідження й визначає не тільки якісну, а також і кількісну інтеракцію препаратів для ТІВА. Відповідно до запропонованого способу досліджують чотири групи хворих. Інфузія анестетиків здійснюється дозатором у периферичні вени. Критерієм припинення введення препаратів є безсвідомий стан пацієнтів. Отримана доза визначається як ЕД. При дослідженні інтеракції двох препаратів розробленим способом виділяють анестетики А та Б. Як правило, роль препарату А приділяється анестетику з довшим часом дії, а в якості препарату Б виступає короткодіючий гіпнотик. 1-й групі, після болюсного введення плацебо, інфузують анестетик А, 2-й – аналогічно – Б і визначають ЕД препаратів А (ЕДА) та Б (ЕДБ). 3-й групі болюсом вводиться 25% ЕДА (ЕД0,25А), яку було отримано у хворих 1-ї групи (термін введення –
1/4 часу, що було витрачено на інфузію ЕДА), і починають інфузію дозатором анестетика Б. Визначають ЕД гіпнотика Б на фоні дії введеної дози анестетика А (ЕДБ0,25А). В 4-й групі алгоритм дослідження аналогічний 3-й, але болюсом вводиться 50% ЕДА (ЕД0,5А) протягом 1/2 часу, що було витрачено на інфузію ЕДА, і визначають ЕД гіпнотика Б на фоні дії введеної дози анестетика А (ЕДБ0,5А). Частини від ЕДА – 25% та 50% – взяті довільно для зручності розрахунків і побудови графіків. Об’єми плацебо та розчинів анестетиків тотожні один до одного.

Гіпнотична інтеракція анестетиків А й Б теоретично може мати три варіанти:

·

·

·

Коли один із двох препаратів має недостатню гіпнотичну властивість або необхідно ввести дози, що значно перевищують припустимі, застосовують наступний варіант способу. Вивчають три групи пацієнтів, порівняних за згаданими вище стандартами. 1-й групі, після введення плацебо, інфузують дозатором анестетик А до досягнення хворими безсвідомого стану і визначають ЕДА. 2-й групі вводять болюсом дозу препарату Б (ДБ) із слабими гіпнотичними властивостями. ДБ відповідає, як правило, звичайній разовій дозі, що рекомендовано фармакопеєю. Потім, аналогічно умовам 1-ї групи, інфузують препарат А й одержують ЕД анестетика А на фоні дії препарату Б (ЕДАБ). Об’єм ДБ і час, що витрачено на введення, ідентичні плацебо. Визначають відсоток гіпнотичного ефекту, що припадає на ДБ, і розраховують так звану очікувану ЕД препарату Б (ЕДБ) методом пропорцій по відомим ЕДА, ЕДАБ й ДБ. Якщо, при введенні 3-й групі очікуваної ЕДБ, втрата свідомості не наступає, то гіпнотична інтеракція препаратів А й Б буде характеризуватися як синергізм. Коли ЕДАЕДАБ, то взаємодія буде антагоністичного характеру. У деяких ситуаціях вводити очікувану ЕД не варто, тому що не слід випробувати хворих відносно великою дозою сильнодіючого препарату. Можна звернутися до даних літератури та порівняти розраховану очікувану ЕД з кількістю зазначеного препарату, що викликає втрату свідомості, із літературного джерела.

Для підтвердження коректності розробленого способу визначення інтеракції препаратів було порівняно отримані результати запропонованим методом з літературними даними, що одержані способом-прототипом
S. Loewe. Визначена ступінь синергізму між мідазоламом і тіопенталом по методу S. Loewe в організмі хворих дорівнювала 2,0 (M. Tverskoy і співавт., 1988). Коефіцієнт інтеракції цих же препаратів у пацюків – 2,6 (I. Kissin і співавт., 1987). Власні дані дуже близькі до наведених вище й характеризують тип взаємодії як синергізм з коефіцієнтом потенціювання – 2,8. Отже, у дисертації правомірно використовування нового способу дослідження відповідного явища.

Досліджено характеристики інтеракцій таких пар препаратів для ТІВА та АС: мідазолам і пропофол, мідазолам і тіопентал-натрій, мідазолам і кетамін, мідазолам і буторфанол-тартрат, клофелін і кетамін.

Результати дослідження взаємодії мідазоламу та пропофолу. ЕДМ – 0,490,05 мг/кг МТ – була отримана у хворих 1-ї групи. Відповідно 25% ЕДМ (ЕД0,25М) дорівнювали 0,12 мг/кг МТ і 50% ЕДМ (ЕД0,5М) – 0,24 мг/кг МТ. ЕДП – 2,260,14 мг/кг МТ – була отримана у пацієнтів 2-ї групи. Відповідно 50% ЕДП (ЕД0,5П) дорівнювали 1,13 мг/кг МТ і 75% ЕДП (ЕД0,75П) – 1,70 мг/кг МТ. ЕДП0,25М – 0,630,03 мг/кг МТ – була отримана у хворих 3-ї групи. У пацієнтів 4-ї групи визначили ЕДП0,5М, яка склала 0,290,03 мг/кг МТ. Для досягнення безсвідомого стану зазначеним способом достовірно було потрібно менше препаратів при їх поєднанні (p<0,01). Порівнянням 75% і 50% розрахункових ЕДП з отриманими в експерименті в результаті комбінування пропофолу з 25% та 50% ЕДМ, одержано: ЕДП0,25М (0,63 мг/кг МТ)ЕД0,75П (1,70 мг/кг МТ), ЕДП0,5М (0,29 мг/кг МТ)ЕД0,5П (1,13 мг/кг МТ). Співставляючи величини ЕД0,75П з ЕДП0,25М, установили, що відношення їх – 1,70/0,63 (мг/кг МТ) – відповідає 2,7. Аналогічна операція з відношенням ЕД0,5П до ЕДП0,5М – 1,13/0,29 (мг/кг МТ) – виявляє результат – 3,9. Отже, мідазолам і пропофол є явними синергістами, причому перший потенціює гіпнотичний ефект другого приблизно у 3,3 (2,7-3,9) рази. Графічну характеристику гіпнотичної інтеракції мідазоламу та пропофолу подано на рис. 1.

Гіпотетично гіпнотичний супраадітивний тип взаємодії між мідазоламом і пропофолом можна пояснити наступним. Бензодіазепінові рецептори, ГАМК-рецеп-тори й зони, що зв’язують пропофол, входять складовою частиною в єдиний комплекс. Зв'язування препарату з відповідними зонами комплексу здатне модулювати бензодіазепінові рецептори. Пропофол стимулює зв'язування мідазоламу з бензодіазепіновими рецепторами, сам по собі гіпнотично діє. Цим можна пояснити синергізм у гіпнотичній взаємодії між мідазоламом і пропофолом. Вірогідно, шлях реалізації синергізму між мідазоламом і пропофолом – ГАМКА-хлорид-іонні канали.

Поєднання мідазоламу та пропофолу для ТІВА дозволяє знизити абсолютні дози кожного із препаратів, особливо дороговартісного пропофолу, при той самій ефективності загального знеболювання та уникнути необхідності у кошторисному антагоністі бензодіазепінів – флюмазенілу, а це дозволяє зменшити витрати коштів на анестезіологічне забезпечення. Тому значно покращуються співвідношення вартість/перевага та вартість/ефективність. В якості прикладу приведено розрахунки тільки гіпнотичної частки коіндукції ТІВА. Умовна МТ пацієнта дорівнює 70 кг. Для індукції ТІВА потрібно 158,2 мг пропофолу. Вартість кількості цього анестетика складає 34,72 гривні ($6,49). А якщо для коіндукції ТІВА використовувати поєднання, що утворює 25% ЕДМ і ЕДП0,25М, то необхідно 8,4 мг мідазоламу та 44,1 мг пропофолу. Ціна такого введення в ТІВА буде 19,58 гривень ($3,66). Тобто економічна маржа складає +15,14 гривень ($2,83). Умовно, як приклад, в Київський міський клінічній лікарні швидкої медичної допомоги за 2001 р. розрахункова позитивна економія тільки етапу коіндукції ТІВА складала би 111687,78 гривень ($20876,91).

Зміни гемодинаміки у пацієнтів 1-ї групи, після введення ЕДМ, були недостовірними. А у хворих 2-ї групи, після інфузії ЕДП, відмічались депресії систолічного артеріального тиску (АТС) на 13,9% (p<0,05), діастолічного артеріального тиску (АТД) на 21,4% (p<0,01), середнього артеріального тиску (САТ) на 18,0% (p<0,01). Коливання пульсу у пацієнтів цієї групи були недостовірними. У хворих 3-ї групи, після введення ЕДП0,25М, спостерігались депресії АТС і САТ відповідно на 9,7% (p<0,05) і 10,4% (p<0,05). Коливання пульсу у цій групі були незначимими. Зміни гемодинаміки у пацієнтів 4-ї групи, після інфузії ЕДП0,5М, були недостовірними. Отже, депресія гемо-динаміки, при порівнянні чотирьох груп, за порядком значимості: 2, 3, 4 і 1.

Достовірно (p<0,01) депресія зовнішнього дихання була характерна для хворих усіх груп. Так, частота дихання (ЧД) у пацієнтів 1-ї, після введення ЕДМ, та 2-ї, після інфузії ЕДП, груп відповідно уповільнилась на 37,6% і 45,6%, а показники оксиметрії (SpO2) відповідно зменшилися на 10,0% і 10,1%. При порівнянні з 1-ю й 2-ю групами, у хворих 3- ї групи, після введення ЕДП0,25М, та 4-ї групи, після інфузії ЕДП0,5М, дані показники були кращими. Так, депресія ЧД відбулася відповідно на 34,7% і 33,9%, а SpO2 знизилась відповідно на 7,6% та 7,9%.

Результати дослідження інтеракції мідазоламу та тіопентал-натрію. ЕДТ – 6,540,20 мг/кг МТ – була отримана у хворих 5-ї групи. Відповідно 50% ЕДТ (ЕД0,5Т) дорівнювали 3,27 мг/кг МТ і 75% ЕДТ (ЕД0,75Т) – 4,91 мг/кг МТ. ЕДТ0,25М – 1,980,25 мг/кг МТ – була отримана у пацієнтів 6-ї групи. У хворих 7-ї групи визначили ЕДТ0,5М, яка склала 1,020,21 мг/кг МТ. Для досягнення безсвідомого стану зазначеним способом достовірно було потрібно менше препаратів при їх поєднанні (p<0,01). Порівнянням 75% і 50% розрахункових ЕДТ з отриманими в експерименті в результаті комбінування тіопентал-натрію з 25% і 50% ЕДМ, одержано: ЕДТ0,25М (1,98 мг/кг МТ)<ЕД0,75Т (4,91 мг/кг МТ), ЕДТ0,5М (1,02 мг/кг МТ)<ЕД0,5Т (3,27 мг/кг МТ). Співставляючи величини ЕД0,75Т з ЕДТ0,25М і ЕД0,5Т з ЕДТ0,5М, установили, що відповідні відношення їх – 4,91/1,98 (мг/кг МТ) і 3,27/1,02 (мг/кг МТ) – дорівнюють коефіцієнтам 2,5 й 3,2. Отже, мідазолам і тіопентал-натрій є явними синергістами, причому перший потенціює гіпнотичнй ефект другого приблизно у 2,8 (2,5-3,2) рази. Графічну характеристику гіпнотичної інтеракції мідазоламу та тіопентал-натрію подано на рис. 2.

Рис. 2. Гіпнотична інтеракція мідазоламу та тіопентал-натрію.

Верогідно, механізм синергетичної гіпнотичної інтеракції тіопентал-натрію та мідазоламу схожий із такою ж взаємодією між мідазоламом та пропофолом. Бензодіазепінові рецептори, ГАМК-рецептори й зони, що зв’язують тіопентал-натрій, входять складовою частиною в єдиний комплекс. Зв'язування препарату з відповідними зонами комплексу здатне модулювати бензодіазепінові рецептори. Тіопентал-натрій стимулює зв'язування мідазоламу з бензодіазепіновими рецепторами, сам по собі гіпнотично діє. Цим можна пояснити синергізм у гіпнотичній взаємодії між мідазоламом і тіопентал-натрієм. Вірогідно, шлях реалізації синергізму між тіопентал-натрієм та мідазоламом – ГАМКА-хлорид-іонні канали.

Ступінь синергізму між мідазоламом і пропофолом та між мідазоламом і тіопентал-натрієм приблизно однакова. Коефіцієнт потенціювання для мідазоламу та пропофолу – 3,3 (2,7-3,9), а той самий коефіцієнт для мідазоламу та тіопентал-натрію – 2,8 (2,5-3,2). Наведені вище результати досліджень хірургічних хворих дуже близькі до даних, що були отримані на пацюках, коли критерієм ТІВА служила втрата райтинг-рефлексу (I. Kissin і співавт., 1987). Коефіцієнт потенціювання тіопенталу мідазоламом у пацюків складав 2,6. Схожість типу й, навіть, ступеня гіпнотичної взаємодії мідазоламу і тіопентал-натрію у людей та пацюків перетворюють останніх в адекватну модель для аналізу інтеракції.

У пацієнтів 5-ї групи, після інфузії ЕДТ, достовірно значимими були депресії АТС на 18,6% (p<0,05), АТД на 20,1% (p<0,05) та САТ на 18,9% (p<0,05). Коливання пульсу у хворих цієї групи були недостовірними. У пацієнтів 6-ї групи, після введення ЕДТ0,25М, зміни гемодинаміки були недостовірними. АТ у хворих 7-ї групи, після інфузії ЕДТ0,5М, знизився, але, приблизно, в два рази менше ніж в 5-й групі (ЕДТ). Так, спостерігались депресії АТС на 10,9% (p<0,01), АТД на 11,0% (p<0,01) та САТ на 11,3% (p<0,01). Коливання пульсу були недостовірними у пацієнтів цієї групи. Отже, депресія гемодинаміки, при порівнянні чотирьох груп, за порядком значимості: 5, 7, 6 й 1.

Достовірно (p<0,01) депресія зовнішнього дихання була характерна для хворих усіх груп, але при порівнянні найбільш значимою вона була в 1-й, після інфузії ЕДМ, та 5-й, після введення ЕДТ, групах. Так ЧД у пацієнтів 1-ї й 5-ї груп фактично однаково знизилася на 37,6%, а SpO2 відповідно зменшилась на 10,0% і 8,6%. У хворих 6-ї, після інфузії ЕДТ0,25М, та 7-ї, після введення ЕДТ0,5М, груп дані показники були відносно кращими. Так депресія ЧД відповідно відбулася на 36,6% і 33,5%, а SpO2 знизилось фактично однаково на 8,3%.

Результати дослідження інтеракції мідазоламу та кетаміну.
ЕДК – 1,290,05 мг/кг МТ – була отримана у пацієнтів 8-ї групи. Відповідно 50% (ЕД0,5К) дорівнювали 0,64 мг/кг МТ і 75% ЕДК (ЕД0,75К) – 0,97 мг/кг МТ. ЕДК0,25М – 0,890,03 мг/кг МТ – була одержана у хворих 9-ї групи. У пацієнтів 10-ї групи визначили ЕДК0,5М, яка склала 0,660,02 мг/кг МТ. Для досягнення безсвідомого стану зазначеним способом достовірно було потрібно менше препаратів при їх поєднанні (p<0,01). Порівнянням 75% і 50% розрахункових ЕДК з отриманими в експерименті в результаті комбінування кетаміну з 25% і 50% ЕДМ, одержано: ЕДК0,25М (0,89 мг/кг МТ) приблизно дорівнює ЕД0,75К (0,97 мг/кг МТ), ЕДК0,5М (0,66 мг/кг МТ) приблизно дорівнює ЕД0,5К (0,64 мг/кг МТ). Співставляючи величини ЕД0,75К з ЕДК0,25М й ЕД0,5К з ЕДК0,5М відповідно установили, що 0,97/0,89 (мг/кг МТ) дорівнює 1,09 і 0,64/0,66 (мг/кг МТ) – 0,97. Тобто ці співвідношення приблизно відповідають 1. Отже, гіпнотична інтеракція мідазоламу та кетаміну являє собою підсумовування відповідних ефектів. Графічну характеристику гіпнотичної взаємодії мідазоламу та кетаміну подано на рис. 3.

Рис. 3. Гіпнотична інтеракція мідазоламу та кетаміну.

Підсумовування гіпнотичних ефектів мідазоламу та кетаміну складно пояснити, тому що існують достатньо суперечливі концепції механізму дії кетаміну. Гіпотетично можна припустити наступне. Мідазолам впливає на полісинаптичні провідні шляхи спинного та головного мозку, зокрема в ретикулярній формації середнього мозку й амигдальній області лімбічної системи. Механізм дії пов'язано із стимуляцією активності трансмітера ГАМК. Це обумовлює пресинаптичне гальмування в цих областях. Кетамін, відповідно до однієї концепції, викликає виборчу депресію таламокор-тикальної системи, одночасно активуя лімбічні структури. Гіпнотичний ефект пов'язують із блокадою ретикулярної формації та таламуса. За іншою – кетамін активує лімбічну систему з генералізацією збудження в кору й підкоркові структури (анестетик судомного типу, а не дисоціативного). Враховуючи різнонаправлений вплив на лімбічні структури можна було при взаємодії мідазоламу й кетаміну очікувати не підсумовування гіпнотичних ефектів, а навіть антагонізму. Проте, визначений характер гіпнотичної інтеракції дозволяють висловити припущення про більш тонкі локуси дії цих анестетиків.

У хворих 8-ї групи, після інфузії ЕДК, були достовірні (p<0,01) значні коливання гемодинаміки. Відмічалися збільшення АТС на 14,1%, АТД на 17,3% і САТ на 15,8%. Пульс прискорився на 17,7%. У пацієнтів 9-ї, після введення ЕДК0,25М, і 10-ї, після інфузії ЕДК0,5М, груп зміни гемодинаміки були недостовірними. При порівнянні гемодинаміки у хворих 1-ї, 8-ї, 9-ї й 10-ї груп, тільки в 8-ї відмічені значимі коливання.

При порівнянні чотирьох досліджених груп депресія зовнішнього дихання була відносно найбільшою у пацієнтів 1-ї групи, після інфузії ЕДМ. У хворих 8-ї групи, після введення ЕДК, ЧД пригнітилася на 6,3% (p<0,05) і SpO2 зменшилась на 1,7% (p<0,01). Характеристики зовнішнього дихання пацієнтів 9-ї, після інфузії ЕДК0,25М, та 10-ї, після введення ЕДК0,5М, груп були приблизно схожі. Так у хворих 9-ї групи ЧД пригнітилися на 23,2% (p<0,01) і SpO2 зменшилась на 6,9% (p<0,01). У пацієнтів 10-ї групи відбулася депресія ЧД на 27,9% (p<0,01) і SpO2 знизилась на 7,5% (p<0,01).

Психоміметичні прояви дії кетаміну були у 8-й групі, незважаючи на подальше введення 10 мг діазепаму. Вони діагностувалися в післяопераційному періоді у 22,2% хворих (галюцинації, психодискомфорт). Попереднє введення хворим 9-ї та 10-ї груп мідазоламу у відповідних дозах – 0,12 мг/кг МТ і 0,24 мг/кг МТ – у всіх випадках нівелювало у післяопераційному періоді ці негативні ефекти кетаміну.

Результати дослідження інтеракції мідазоламу та буторфанол-тартрату. ЕДМБ – 0,150,02 мг/кг МТ- була отримана у хворих 11-ї групи. Для досягнення безсвідомого стану зазначеним способом достовірно було потрібно менше препаратів при їх поєднанні (p<0,01). Очікувану ЕДБТ – 0,29 мг/кг МТ – розраховано методом пропорцій по відомим ЕДМ, ЕДМБ й ДБТ. У випадку підсумовування гіпнотичних ефектів цих препаратів, введення дослідженим 12-ї групи ЕДБТ повинно було викликати втрату свідомості. Але розвився тільки седативний ефект. Досліджені самі визначали цей стан як сп'яніння. Орієнтація в часі, місці та подіях завжди була збережена. Отже, буторфанол-тартрат є синергістом мідазоламу.

Можливо припустити, що механізм гіпнотичного синергізму мідазоламу та буторфанол-тартрату реалізується, насамперед, на рівні системи ГАМК, а також центральної холінергічної та ендогенної опіоїдної систем.

Позитивними виявилися інші результати взаємодії мідазоламу й буторфанол-тартрату. 100% досліджених 12-ї групи, після введення ЕДБТ, скаржилися на сп’яніння, галюцинації, диплопію, ейфорію, запаморочення, викривлення предметів, психодискомфорт. Тільки 20% хворих 11-ї групи, де було застосовано ЕДМБ, відмічали невиражений галюциноз. Тобто достовірно (p<0,05) введення мідазоламу попереджувало психоміметичні прояви дії буторфанол-тартрату.

Поєднання мідазоламу та буторфанол-тартрату мінімально впливало на гемодинаміку. АТС, АТД і САТ у хворих 11-ї групи майже не змінилися. Відмічалося прискорення пульсу на 11,3% (p<0,02). Була достовірна (p<0,01) депресія зовнішнього дихання. ЧД і SpO2 відповідно знизилися на 51,9% і 16,1%. Більш суттєвий вплив на гемодинаміку був у досліджених 12-ї групи, де ізольовано вводився буторфанол-тартрат. АТС, АТД і САТ відповідно зросли на 9,0% (p<0,01), 10,0% (p<0,05) та 9,0% (p<0,02). Пульс прискорився на 15,2% (p<0,01). ЕДБТ у досліджених 12-ї групи викликала відносну депресію зовнішнього дихання (p<0,02). ЧД і SpO2 відповідно знизилися на 23,1% і 5,8%.

Результати дослідження інтеракції клофеліну та кетаміну.
ЕДККл – 0,710,05 мг/кг МТ- була отримана у хворих 13-ї групи.
Для досягнення безсвідомого стану зазначеним способом достовірно було потрібно менше препаратів при їх поєднанні (p<0,01). Очікувану
ЕДКл – 0,00317 мг/кг МТ – розраховано методом пропорцій по відомим ЕДК, ЕДККл і ДКл. Якщо гіпнотична інтеракція клофеліну та кетаміну є підсумовуванням їх відповідних ефектів, то введення ЕДКл викличе у пацієнтів безсвідомий стан. Але в даному випадку не слід випробувати хворих відносно великою дозою сильнодіючого препарату. Порівняємо розраховану ЕДКл з кількістю зазначеного препарату, що викликає втрату свідомості, із літературного джерела. У кримінальних цілях для втрати свідомості потерпілим уводили від 7,5 до 15 мг клофеліну (Е.А. Лужников і співавт., 1990). Із суїцидальною метою постраждалі приймали від 7,5 мг і більше таблетованих форм препарату. При цьому у всіх, що отруїлися, розвивався різний рівень розладу свідомості: сонливість, загальмованість, потьмарення різноманітних ступенів, сопор із збереженими рефлексами, але коми не виникало (В.В. Янкин і співавт., 1990). Середня кількість клофеліну при цих отруєннях складала від 0,107 до 0,214 мг/кг МТ та більше. Ця доза значно перевищує розраховану нами очікувану ЕДКл у 33,8-67,5 разів. Таким чином, можна зробити висновок, що клофелін є явним синергістом кетаміну.

Гіпотетично можна припустити, що гіпнотична інтеракція клофеліну та кетаміну обумовлена співдружніми центральними міметичними впливами на адренергічну (2-адренорецептори) й холінергічну системи.

Позитивними виявилися інші результати взаємодії клофеліну та кетаміну. Так, у 10-й групі, незважаючи на подальше введення після ЕДК діазепаму у дозі 10 мг, у 22,2% хворих в післяопераційному періоді були різного ступеня виразності психоміметичні прояви дії кетаміну. Попереднє введення хворим 13-ї групи клофеліну у дозі 0,00141 мг/кг МТ не тільки нівелювало психоміметичні прояви дії кетаміну, а і сухість слизових, як побічну дію клофеліну, та, навпаки, підвищену салівацію, що виникає при введенні кетаміну. У пацієнтів 13-ї групи, після введення ЕДККл, гемодинаміка була більш стабільною чим в 8-й групі, після інфузії ЕДК. Так, АТС, і САТ відповідно зменшилися на 9,6% (p<0,02) і 7,9% (p<0,05). Пульс уповільнився на 9,6% (p<0,01).

При порівнянні 8-ї (ЕДК) та 13-ї (ЕДККл) груп депресія зовнішнього дихання достовірно (p<0,01) була відносно більшою у пацієнтів останньої групи. Так, ЧД уповільнилась на 17,8% і SpO2 зменшилась на 2,9%.

ВИСНОВКИ

Дисертаційна робота удосконалює анестезіологічне забезпечення шляхом визначення оптимальної інтеракції найбільше перспективних препаратів, які доцільно поєднувати для утворення гіпнотичного компоненту загального внутрішньовенного знеболювання.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

АНОТАЦІЯ

Бишовець С.М. Якісна та кількісна інтеракція препаратів для тотальної інтравенозної анестезії. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.01.30 – анестезіологія та інтенсивна терапія. – Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2002.

Дисертація удосконалює анестезіологічне забезпечення завдяки визначенню якісної та кількісної інтеракції препаратів для гіпнотичного компоненту тотальної інтравенозної анестезії.

Досліджено 139 пацієнтів I-II ASA розробленим способом. Визначено, що синергізм властиво гіпнотичній інтеракції між: мідазоламом і пропофолом (коефіцієнт потенціювання – 3,3), мідазоламом і тіопентал-натрієм (коефіцієнт потенціювання – 2,8), мідазоламом і буторфанол-тартратом, клофеліном і кетаміном. Взаємодія мідазоламу та кетаміну являє собою підсумовування гіпнотичних ефектів.

Побудовано графіки інтеракції мідазоламу із пропофолом, тіопентал-натрієм і кетаміном, які є номограмами еквіпотенційних гіпнотичних доз цих препаратів.

Отримані результати дозволяють компонувати оптимальні та малотоксичні комбінації препаратів для анестезії, що покращує її якість і знижує вартість.

Ключові слова: анестезія, інтеракція, мідазолам, пропофол, тіопентал-натрій, кетамін, буторфанол-тартрат, клофелін.

АННОТАЦИЯ

Бышовец С.Н. Качественная и количественная интеракция препаратов для тотальной интравенозной анестезии. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.30 – анестезиология и интенсивная терапия. – Киевская медицинская академия последипломного образования им.
П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2002.

Диссертационная работа усовершенствует анестезиологическое обеспечение благодаря определению качественной и количественной интеракции препаратов для гипнотического компонента тотальной интравенозной анестезии, а также разработке номограмм эквипотенциальных гипнотических доз интравенозных анестетиков.

Работа выполнена в отделении анестезии Киевской городской клинической больницы скорой медицинской помощи. Клинический материал составили 147 пациентов (108 женщин и 39 мужчин) со следующими физическими параметрами: возраст – 39,02,7 лет, масса тела – 71,73,5 кг, индекс массы тела – 25,81,1 кг/м2, физический статус – I-II класс ASA. Исследуемые были рандомизированы в 13 клинических групп. Различий между