МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

БОЙЧУК Тетяна Вячеславівна

УДК 616.12-008.331.1+07-08-02:616.61

Артеріальна гіпертензія

при нефропатіях неімунного генезу: особливості патогенезу, діагностики, лікування

14.01.02. – внутрішні хвороби

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Івано-Франківськ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Івано-Франківській державній медичній академії МОЗ України

НАУКОВИЙ консультант:

доктор медчних наук, професор Глушко Любомир Володимирович,

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України,

кафедра терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти, завідувач

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор Вакалюк Ігор Петрович,

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України,

кафедра госпітальної терапії №1, професор

доктор медичних наук, професор Рудик Борис Іванович,

Тернопільська державна медична академія ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України,

кафедра терапії факультету післядипломної освіти, професор

доктор медичних наук, професор Дутка Роман Ярославович,

Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України,

кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, завідувач

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

кафедра факультетської терапії та ендокринології

Захист дисертації відбудеться “ 07 ” лютого 2003 р. о 11 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 в Івано-Франківській державній

медичній академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії за адресою: 76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.

Автореферат розісланий “ 24 ” грудня 2002 року.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 20.601.01

доктор медичних наук, професор Оринчак М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На даний час артеріальна гіпертензія (АГ) є одним із найпоширеніших хронічних захворювань людини. ЇЇ поширеність реєструється на рівні 15-30% серед дорослого населення більшості країн світу [Oparil S., Weber M.A., 2000]. За даними офіційної статистики, в Україні в 1999 році зареєстровано понад 6,5 млн осіб з АГ, що складає приблизно 15,9% дорослого населення [Горбась І., 2000]. Поряд з цим у дослідженнях, проведених Інститутом кардіології ім М.Д. Стражеска та Інститутом терапії АМН України, встановлено, що майже у 40-45% дорослого населення нашої держави артеріальний тиск (АТ) перевищує рівень нормотензії (140/90 мм рт.ст.). Останнє передбачає, що реальна кількість хворих з АГ повинна складати 13-15 млн. [Сіренко Ю.М., 2001]. Підвищення АТ є фактором ризику багатьох патологічних станів і захворювань серцево-судинної системи, основними з яких є атеросклероз, гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ), серцева недостатність (СН), ішемічна хвороба серця (ІХС), цереброваскулярні захворювання, ниркова недостатність (НН). Підвищення АТ обумовлює в 3-4 рази більший ризик виникнення ішемічної хвороби серця і в 7 разів більший ризик мозкового інсульту в порівнянні з нормотензивними особами [Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2001]. З огляду на вищесказане, Указом Президента України від 4 лютого 1999 року №117/99 затверджено Національну Програму профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні, метою якої є зниження захворюваності населення на артеріальну гіпертензію, ішемічну хворобу серця, судинні ураження мозку, смертності від ускладнень гіпертензії, підвищення тривалості і якості життя хворих на серцево-судинні захворювання. В межах прийнятої Програми надзвичайно важливими є вдосконалення діагностики й лікування АГ нефрогенного генезу, оскільки встановлено, що її частка в структурі всіх вторинних форм гіпертензивного синдрому складає 50-70% [Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2001]. Несприятливе медико-соціальние значення вторинної АГ при неімунних нефропатіях визначають декілька факторів. Основним з них вважається висока ймовірність виникнення в цієї категорії хворих злоякісного гіпертензивного синдрому [Алмазов В.А., Шляхто Е.В., 1999]. Водночас стійка нефрогенна АГ, навіть без ознак злоякісності, не тільки сприяє погіршанню перебігу й прогнозу ниркової патології, але й спричинює серцево-судинні ускладнення, прискорює розвиток атеросклерозу, часто має негативний вплив на патогенетичне лікування основного захворювання [Пиріг Л.А., 1995; Пытель А.Я., Голигорский С.Д., 1977; Тареева И.Е., 1995; Heptinstall R.H., 1992]. Висока частота виникнення АГ на тлі нефропатій неімунного генезу, значно виражений потенційний ризик розвитку прогностично несприятливих серцево-судинних і мозкових ускладнень, котрі обумовлюють високий рівень інвалідизації й смертності, постулюють необхідність і важливість своєчасного виділення таких форм патології із загального потоку хворих з АГ з метою проведення суворо диференційованого лікування, а при окремих станах, за наявності індивідуальних показів – здійснення їх хірургічної корекції.

Відсутність комплексних досліджень, присвячених деталізації патогенетичних особливостей, вдосконаленню діагностики, встановленню чітких прогностичних критеріїв ураження органів-мішеней і виникнення загрозливих для життя ускладнень, оптимізації лікування і запобігання виникненню вторинної АГ на тлі нефропатій неімунного генезу обгрунтовують актуальність і необхідність виконання даної дисертаційної роботи, а також слугують підставою для визначення її мети.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт Івано-Франківської державної медичної академії на тему: “Екологічні, генетичні, патохімічні та клінічні аспекти виразкової хвороби, хронічних гепатитів, ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії та бронхообструктивної хвороби легень серед населення Прикарпаття та розробка новітніх лікувальних технологій з використанням засобів української фармацевтичної промисловості" - (№ держреєстрації 01.02.058.99). Здобувачка є одним із виконавців дослідження.

Здобувачка є старшим науковим співробітником по темі: “Тривале застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та корекція метаболічних порушень у хворих на гіпертонічну хворобу різного віку: ефективність реабілітації хворих”, яка отримала бюджетне фінансування як державна науково-технічна програма КФК-040202 (№ держреєстрації 0102U005187).

Мета дослідження: Створення узагальненої концепції вторинної нефрогенної артеріальної гіпертензії при нефропатіях неімунного генезу з врахуванням причин і патогенетичних особливостей їх становлення й прогресування, розробка на цій основі чітких діагностичних і прогностиних критеріїв, методів запобігання виникненню гіпертензивного синдрому та його ускладнень, підвищення ефективності лікування.

Задачі дослідження

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Обєкт дослідження – показники функціонального стану геному, особливості успадкування, вегетативне забезпечення гемодинаміки, параметри центральної й регіонарної гемодинаміки, структурно-функціональні властивості міокарда лівого шлуночка, частково або повністю контрольовані ниркою гомеостатичні показники і функціональна спроможність нирок, клінічні особливості перебігу гіпертензивного синдрому і добовий ритм артеріального тиску, функціональний стан серцево-судинної системи у 320 хворих на нефропатії неімунного генезу, з яких 80 хворих на первинний хронічний пієлонефрит, по 80 пацієнтів з вторинним хронічним пієлонефритом на тлі сечокамяної хвороби та аномалій розвитку нирок, 80 осіб з цукровим діабетом, ускладненим діабетичною нефропатією.

Предмет дослідження – особливості патогенезу, діагностика та лікування вторинної артеріальної гіпертензії у хворих на нефропатії неімунного генезу.

Методи дослідження. Механізми регуляції артеріального тиску у хворих на нефропатії неімунного генезу на клітинному рівні вивчали цитогенетичним методом за показниками функціонального стану геному, а на рівні організму – шляхом оцінки вегетативного забезпечення гемодинаміки на підставі параметрів 24-годинного моніторування варіабельності серцевого ритму. Особливості успадкування артеріальної гіпертензії досліджували клініко-генеалогічним методом. Клінічні й діагностичні особливості гіпертензивного синдрому й ураження органів-мішеней встановлювали на підставі даних 24-годинного моніторування артеріального тиску, ехокардіографії, допплерографії ниркових та мозкових судин. Оцінка функціональної спроможності нирок проводилася на підставі визначення вмісту натрію, калію, кальцію, магнію, фосфору, хлору, сечової кислоти, сечовини, креатиніну в плазмі крові й сечі (біохімічні методи) з наступним обчисленням концентраційних індексів, кліренсів та екскреторних фракцій кожної з перерахованих речовин, оцінки добової екскреції альбумінів з сечею (імуноферментним методом), встановлення швидкості клубочкової фільтрації. Функціональний стан серцево-судинної системи хворих на неімунні нефропатії оцінювали на підставі проведення тесту з дозованим фізичним навантаженням.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі подано теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, повязаної з уточненням патогенетичних механізмів вторинної артеріальної гіпертензії при неімунних нефропатіях, вдосконаленням її діагностичних і прогностичних критеріїв, підвищенням ефективності лікування, профілактикою і покращенням якості життя зазначеного контингенту хворих. Новизна сформульованої на підставі проведених досліджень концепції полягає в тому, що вперше обгрунтовано погляд на вторинну артеріальну гіпертензію на тлі нефропатій неімунного генезу як на неоднорідну групу патологічних станів, процеси становлення й прогресування яких визначаються характером основного захворювання і відрізняються окремими ланками патогенетичних механізмів. В звязку з цим їм притаманні специфічні клінічні, диференційно-діагностичні та прогностичні особливості.

Систематизовано погляди щодо визначальних факторів виникнення й патогенетичних механізмів становлення АГ на тлі нефропатій неімунного генезу. На підставі проведеного клініко-генеалогічного дослідження вперше встановлено полігенне успадкування даної патології переважно за материнською лінією – явище генетичного імпринтингу.

Вперше проведено оцінку ступеня впливу різних регуляторних систем організму на забезпечення серцево-судинного гомеостазу у хворих на нефропатії неімунного генезу. Констатовано, що ключовим механізмом становлення й прогресування артеріальної гіпертензії в такого контингенту пацієнтів є дисбаланс зазначених механізмів з порушенням співвідношення між симпатичними й парасимпатичними впливами і суттєвою перевагою гуморальних чинників.

Вдосконалено вчення про значення розладів регіонарної гемоциркуляції у прогресуванні ураження нирок при неімунних нефропатіях, водночас стверджено їх роль у підтримці патогенетичного каскаду становлення і збільшення важкості гіпертензивного синдрому. Сформульовано нові підходи до оцінки швидкості клубочкової фільтрації, згідно з якими високий рівень останньої не завжди є позитивним критерієм і показником належної функціональної здатності нирок у дослідженого контингенту хворих.

Вперше подано детальну характеристику добових профілів артеріального тиску хворих на нефропатії неімунного генезу і клінічну характеристику перебігу гіпертензивного синдрому залежно від основного захворювання. Вдосконалено погляди на передумови виникнення і механізми прогресування серцевої недостатності залежно від градації АГ.

Оцінено роль локальних РААС у виникненні ураження органів-мішеней на тлі вторинної нефрогенної АГ. Розроблено систему поглядів щодо прогностичних детермінант ГЛШ у пацієнтів з гіпертензією на тлі нефропатій неімунного генезу, формування типів патологічного ремоделювання цієї камери серця, а також стверджено можливість і безпечність їх зворотнього розвитку внаслідок тривалого застосування інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту еналаприлу малеату.

Встановлено, що порушення системної, внутрішньосерцевої, ниркової і церебральної гемодинаміки, структурно-функціональних властивостей міокарда лівого шлуночка, повязані з активацію системної й локальних РААС, є послідовним ланцюгом взаємоповязаних і взаємообумовлених процесів і водночас основним неімунним механізмом прогресування гломерулосклерозу як наслідку внутрішньоклубочкової гіпертензії, гіпертрофії ниркових структур, наростаючої протеїнурії, що аргументує патогенетичну обгрунтованість пригнічення синтезу АІІ при такій патології.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження є суттєвим внеском у виконання завдань Національної Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні – вони є підгрунтям для забезпечення ефективної діагностичної й лікувальної допомоги хворим на вторинну артеріальну гіпертензію на тлі нефропатій неімунного генезу. На підставі проведених досліджень сформовано комплекс необхідних діагностичних обстежень, які дають змогу практичному лікарю ствердити генез гіпертензивного синдрому і встановити ураження органів-мішеней. Виділено диференційно-діагностичні критерії вторинної АГ на тлі нефропатій неімунного генезу, що є основою для скорочення терміну діагностичного процесу. Сформульовано чіткий перелік прогностичних детермінант для формування групи найвищого ризику. На підставі встановленого полігенного успадкування АГ і патології нирок переважно за материнською лінією запропоновано спосіб прогнозування виникнення гіпертензивного синдрому в нащадків шляхом проведення клініко-генеалогічного дослідження на амбулаторно-поліклінічному етапі, що в умовах переходу на обслуговування за принципом сімейної медицини забезпечить ефективну профілактичну роботу. Обгрунтовано необхідність диференційованого підходу до призначення еналаприлу малеату для окремих контингентів хворих на нефропатії неімунного генезу залежно від характеру основного захворювання і важкості АГ. Розроблено режими дозування препарату. Встановлено критерії антигіпертензивної й органопротекторної ефективності застосування еналаприлу малеату.

Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в лікувально- діагностичний процес наступних закладів практичної охорони здоровя Івано-Франківської області: обласної клінічної лікарні, обласного клінічного кардіологічного диспансеру, центральної міської клінічної лікарні, міської клінічної лікарні №1, міських поліклінік №1, №2, №3 м. Івано-Франківська, Тисменецької міської ліканні, Городенківської центральної районної лікарні, санаторію-профілакторію “Джерело Прикарпаття” (м. Вигода). Розроблені в дослідженні практичні рекомендації також впроваджені в роботу Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, Чернівецького обласного кардіологічного диспансеру, Тернопільської міської лікарні №2, санаторію “Дністер” (м. Моршин Львівської обл.), Дніпропетровської міської клінічної лікарні №6, що підтверджують відповідні акти впровадження. Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі Івано-Франківської державної медичної академії, Одеського та Харківського державних медичних університетів, Тернопільської державної медичної академії. За результатами дослідження випущено 2 методичні рекомендації, впроваджено 3 раціоналізаторські пропозиції, отримано пріоритетну довідку на запропонований спосіб прогнозування виникнення артеріальної гіпертензії.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувачки. Внесок автора в її виконання полягає у виборі напрямку, обєму і методів дослідження, у формулюванні мети і завдань роботи, рандомізації контингенту дослідної й контрольної груп. Основним є внесок автора в проведення клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень. Автором сформована база даних, проведена статистична обробка результатів дослідження, узагальнення його результатів, розроблені практичні рекомендації. Особистий внесок полягає в розробці основних положень концепції вторинної артеріальної гіпертензії при нефропатіях неімунного генезу, які полягають в уточненні механізмів її становлення і прогресування, встановленні чітких діагностичних і прогностичних критеріїв, вдосконаленні методів лікування та профілактики. Провідною є участь автора в підготовці результатів дослідження до друку. У наукових працях, опублікованих в співавторстві, участь автора є визначальною і полягає в проведенні літературного пошуку, клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень, статистичній обробці й аналізі отриманих результатів, формулюванні висновків.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на міжкафедральному засіданні терапевтичних кафедр (кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти, кафедр факультетської терапії, пропедевтики внутрішніх хвороб, госпітальної терапії №1, госпітальної терапії №2 з курсом фтизіатрії медичного факультету, кафедри терапії стоматологічного факультету) Івано-Франківської державної медичної академії (17 травня 2002 року).

Основні положення дисертаційного дослідження викладені на науково-практичній конференції “Нирки та інфекція” (Івано-Франківськ, 26-28 травня 1997 р.); на Міжнародній медичній конференції студентів та молодих вчених (Люблін, 24-26 квітня 1998 р.); на науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології” (Київ, 1998 р.); на 2-му Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 6-8 травня 1998 р.); на ХІV зїзді терапевтів України (Київ, 1998 р.); на ІІ Українській науковій конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (Вінниця, 6-8 жовтня 1998 р.); на Українській науково-практичній конференції кардіологів і кардіохірургів з міжнародною участю “Нові напрямки профілактики та лікування серцево-судинних захворювань” (Київ, 26-28 травня 1999 р.); на Першій науково-практичній конференції “Сучасні проблеми невідкладних станів” (Київ, 25-26 травня 2000 р.); на VІ Конгресі кардіологв України (Київ, 18-21 вересня 2000 р.); на Українській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів” (Київ, 14-16 березня 2001 р.); на обєднаному Пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів та асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії” (Київ, 26-28 вересня 2001 року); на І Національному зїзді нефрологів України (Донецьк, 4-6 жовтня 2001 р.); на Українській науково-практичній конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації Національної програми” (Київ, 15-17 квітня 2002 р.); на ІV Всеукраїнській науково-практичній конференції “Нове в клінічній фармакології й фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (Харків, 30-31 травня 2002 р.); на переривистих курсах лікарів-кардіологів та терапевтів області (1997-2001 р.).

Публікація результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано 40 друкованих робіт, із них: 25 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (серед них 15 – одноосібні, 2 статті опубліковані в збірниках наукових праць), 3 статті у виданнях, які не входять до переліку рекомендованих ВАК України, 12 тез на науково-практичних конференціях (з них 5 одноосібні, 1 закордонна публікація). Видано дві методичні рекомендації. Отримано посвідчення на 3 раціоналізаторські пропозиції і одну пріоритетну довідку на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 391 сторінках машинопису. Основна частина складає 318 сторінок, на 54 з яких розміщені таблиці та рисунки, які повністю займають площу сторінки. Робота складається зі вступу, огляду літератури, пяти розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (загальна кількість – 626, з них 191 – кирилицею, 435 – латиною), додатків. Ілюстрована 82 таблицями та 41 рисунком.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Під спостереженням були 320 хворих на нефропатії неімунного генезу, 40 хворих на есенціальну гіпертензію, 40 хворих на хронічний гломерулонефрит і 20 осіб без жодних ознак ураження нирок і АГ (всього 420 осіб). За нозологічною ознакою пацієнти з неімунними нефропатіями були розподілені на 4 групи чисельністю по 80 осіб наступним чином: ПХПН – первинний хронічний пієлонефрит, ХПН і СКХ – вторинний хронічний пієлонефрит на тлі сечокамяної хвороби, ХПН і АРН – вторинний хронічний пієлонефрит на тлі аномалій розвитку нирок, ДНП – діабетична нефропатія.

Перший період передбачав встановлення відповідності пацієнта до критеріїв включення в дослідження за даними анамнезу, результатами обєктивного обстеження, лабораторними тестами, ЕКГ-ознаками. Після проведення скринінгових обстежень проводилася відміна попереднього антигіпертензивного лікування з метою уникнення його впливу на результати подальших досліджень. Розподіл хворих за ступенями АГ проводили на підставі вимірювання АТ за методом М. С. Короткова (1905) з дотриманням правил, встановлених ВООЗ (1996), згідно яких аускультативний метод на даний час є офіційним еталоном діагностики АГ.

З метою верифікації АГ, уникнення псевдодіагностики внаслідок “феномену білого халата”, оцінки коливань АТ впродовж нічного періоду доби, контролю за лікуванням, виявлення епізодів гіпотензії або вегетативних порушень при прийомі антигіпертензивних препаратів проводили 24-годинне моніторування АТ із застосуванням холтерівської системи фірми “Сольвейг” (Україна).

Оцінка стану гомеостатичних механізмів регуляції АТ проводилася на підставі 24-годинного моніторування ВСР (версія: HRV 1,5; JSC “Solvaig”, 1997-1998, Україна).

З метою вивчення центральної й периферичної гемодинаміки, розмірів і морфології лівого шлуночка (ЛШ) проводили ехокардіографію (ЕхоКГ) (апарат “SIEMENS SONOLINE ELEGRA”, ФРН) в М- і В-режимі з парастернальної, субкостальної, супрастернальної та апікальної позицій. Оцінку функціонального стану серцево-судинної системи проводили на підставі даних велоергометричної проби (ВЕМ) з використанням велоергометра “Ритм ВЕ 05”(Україна).

Стан гемодинаміки головного мозку досліджували за даними ультразвукової допплерографії внутрішньої сонної (ВСА), хребтової (ХА) артерій та внутрішньої яремної вени (ЯВ) із застосуванням апарату “Multigon model 500M TCD”. Регіонарний нирковий кровоплин вивчали методом аналізу параметрів допплерографії ниркових судин: ниркової артерії (НА), сегментарних і дугових внутрішньониркових артерій (ВНА). Застосовуали апарат “SIEMENS SONOLINE ELEGRA, RENAL PROGRAMME” (ФРН).

Функціональну спроможність нирок оцінювали на підставі біохімічного дослідження крові й сечі з визначенням вмісту натрію, калію, кальцію, магнію, фосфору, хлору, сечової кислоти, сечовини, креатиніну і наступним обчисленням концентраційних індексів, кліренсів та екскреторних фракцій кожного з перерахованих компонентів. Встановлювали також осмолярність крові й сечі, концентраційні індекси, кліренси та екскреторні фракції осмотично активних сполук, кліренс та реабсорбцію осмотично вільної води. Кількісне визначення мікроальбуміну в сечі проводили з допомогою набору реактивів фірми ORGenTec (ФРН) на імуноферментному аналізаторі StatFax 303 Plus фірми “Awareness Technology Inc.” (США).

Для визначення ролі спадкового фактора в процесі становлення й перебігу АГ провели комплексне клініко-генетичне дослідження, яке включало клініко-генеалогічний та цитогенетичний методи.

Результати власних досліджень та їх обговорення. На підставі проведеного клініко-генеалогічного дослідження нами встановлено, що в сукупності родоводів хворих на вторинний ХПН на тлі СКХ з нормотензією підвищений АТ мали тільки 6% родичів, причому всі випадки АГ нами віднесені до спорадичних. У вибірці нормотензивних пацієнтів з АРН синдром АГ був притаманний тільки для 1,7% хворих, причому для жодного з таких випадків також не доведено його спадкової обумовленості. Аналогічне дослідження нормотензивних пацієнтів з ПХПН показало, що в жодного з 17% хворих даної вибірки не спостерігалося підвищення АТ. Вищесказане є аргументованим доказом того, що, хоч при нефропатіях неімунного генезу завжди наявне поєднання патогенетичних передумов гіпертензивного синдрому, його виникнення спостерігається далеко не в усіх випадках.

За результатами клініко-генеалогічного дослідження нами стверджено, що визначальним фактором виникнення гіпертензивного синдрому у хворих на неімунні нефропатії є обтяжена за АГ спадковість. Останнє добре узгоджується з численними даними літератури з цього приводу [Шулутко Б.И., 1995]. Водночас нами відзначено, що у вибірках цієї категорії пацієнтів успадкування АГ частіше відбувається за материнською лінією, ніж за батьківською (в 1,5 рази при ПХПН (р<0,05), в 2,9 рази при СКХ (р<0,05), в 6 разів при АРН (р<0,01) і в 2,6 рази при ЦД (р<0,05)). Апріорна ймовірність успадкування патології нирок при наявності спадкової обтяженості з боку матері при ПХПН вища в 7 разів (р<0,05), при СКХ – в 4,1 рази (р<0,01), при АРН – в 4,3 рази (р<0,05). Поєднаний вияв у фенотипі основного захворювання й АГ при генетичній обтяженості з боку матері відбувається також частіше, ніж за лінією батька: при ПХПН – в 7 разів (р<0,05), при СКХ – в 6,7 рази (р<0,01), при АРН – в 4,3 рази (р<0,05), при ЦД – в 3 рази (р<0,05). Таким чином, на підставі отриманих даних вперше встановлено генетичний імпринтинг – переважне успадкування за материнською лінією схильності до патології нирок та АГ як окремо взятих фенотипових ознак. Останнє можна повязати з регуляторною функцією генів Х-хромосоми. Більшу виразність генетичного імпринтингу при поєднанні АГ з патологією нирок чи ЦД можна пояснити тим, що гени, які детермінують вказані патологічні стани, є одночасно модифікаторами, які посилюють експресивність локусів-оперонів АГ. Водночас не виключено можливості плейотропного вторинного ефекту генів, що визначають розвиток неімунних нефропатій, внаслідок чого відповідальні за АГ нуклеотидні послідовності ДНК не зазнають змін, проте біохімічні процеси транскрипції, дозрівання РНК й трансляції можуть контролюватися ферментами, синтезованими внаслідок експресії генів ниркової патології [Paiton M.A., 1996].

Підтвердженням вищесказаного слугують дані цитогенетичного методу дослідження, якими встановлено пригнічення функціонального стану геному (ФСГ) у хворих на неімунні нефропатії, виразніше зниження активності якого констатовано при клінічно маніфестованому синдромі АГ. Пригнічення ФСГ відбувалося внаслідок порушення узгодженості між окремими механізмами, які беруть участь у реалізації спадкової інформації на клітинному рівні. Прикладом зазначених розладів може слугувати встановлене в обстежених нами хворих поєднання значного збільшення числа морфологічно змінених ядер з високою транскрипційною активністю ДНК. Очевидно, дерепресія генів, хоч і значно повільніше, але все ж відбувається і в гетерохроматинових ділянках, що на тлі зниження регуляторної функції гетеропікнотичної Х-хромосоми є своєрідним захисним механізмом. Поряд з цим окремі локуси конститутивного гетерохроматину можуть впливати на стабілізацію його структури і захищати генетично важливі послідовності ДНК від несприятливих зовнішніх впливів [Бочков Н.П., 1997; Нейко Є.М., Ковальчук Л.Є., 2001].

Логічним наслідком виявлених розладів регуляторних механізмів на клітинному рівні був встановлений нами дисбаланс механізмів забезпечення серцево-судинного гомеостазу. При первинному і вторинному ХПН встановлено порушення рівноваги між впливом симпатичної й парасимпатичної ланок вегетативної нервової системи (ВНС) з відносною перевагою першої при поміркованіших ступенях АГ і зі значним посиленням її активності при важкій градації гіпертензивного синдрому. Співвідношення потужностей низько- й високочастотних коливань були значно збільшеними в усіх категорій зазначеного контингенту хворих, причому виразність змін цього параметра наростала по мірі підвищення ступеня АГ. Водночас нами встановлена значна міра впливу гуморальних факторів, зокрема РААС, на механізми регуляції АТ в такого контингенту хворих. Останнє стверджено на підставі вірогідного збільшення потужностей у діапазоні дуже низьких частот, які при мякій та помірній АГ на 26-80% (р<0,001), а при важкій на 32-82% (р<0,001) перевищували відповідний контрольний аналог. Найвиразніше збільшення цього показника спостерігали у хворих на ПХПН в яких генерування хвиль в діапазоні дуже низьких частот було при мякій та помірній на 80%, а при важкій АГ на 82% (р<0,001) інтенсивнішим, ніж у контрольної групи. У хворих на вторинний ХПН перевищення даним показником свого контрольного аналога складало 26-32% при поміркованіших градаціях гіпертензивного синдрому і 32-33% при важкому ступені АГ. Таким чином, значна активація впливу гуморальних чинників підвищення АТ відбувається вже на ранніх стадіях патологічного процесу і утримується на високому рівні незалежно від прогресування останнього.

Внаслідок співставлення вищеприведених фактів є очевидним, що становлення й прогресування АГ при ХПН відбувається за принципом так званого “хибного кола”, в якому підвищення активності гуморальних факторів відбувається у відповідь на генерацію патологічних аферентних імпульсів хворою ниркою вже на ранніх стадіях патологічного процесу. Внаслідок взаємодії між РААС і симпатичною нервовою системою створюється перевага останньої над парасимпатичними впливами, що має потужний комплексний вплив на гомеостаз АТ. Це здійснюється ангіотензинІІ-залежними симпатичними структурами серця та судин поряд з одночасним погіршанням забезпечення барорефлекторної функції [Braunwald E., 1996; Oparil S., Weber M.A., 2000]. Стійке підвищення АТ в поєднанні з “трофічними” ефектами АІІ та катехоламінів, сприяючи тенденції до розвитку серцевої й судинної гіпертрофії, водночас значно погіршують функціонування нирки, оскільки остання є не тільки унікальним фільтром, але й чутливим органом, добре забезпеченим аферентними й еферентними нервами [Julius S., Schork N.J., Schork M.A., 1988; Kashgarian M., 1990]. Через ниркові барорецептори, збудливість яких змінюється відповідно до коливань перфузії органа, і ниркові хеморецептори, стимульовані токсичними метаболітами та уремічними токсинами, посилюється патологічна аферентна імпульсація, яка сприяє розблокуванню інтеграційних ядер ЦНС, внаслідок чого активуються еферентні симпатичні впливи і виділення ниркою гормональних субстанцій, зокрема АІІ, з вторинним підвищенням “симпатичного викиду”, які сприяють ще виразнішому підвищенню АТ. Окрім того, при стійкій АГ відбувається своєрідна адаптація, або “перемикання”, артеріального барорефлексу, яке відбувається внаслідок порушеного його забезпечення на рівні ЦНС через розбалансованість симпатичних і парасимпатичних ефектів, а також під впливом важливого чинника модуляції останнього – ангіотензину ІІ [Pickering T.G., 1995].

Водночас нами доведено, що нефрогенна АГ, яка виникає на тлі неімунних нефропатій, - це патогенетично неоднорідна група патологічних станів, механізми становлення й прогресування яких мають окремі принципові відмінності.

Так, значне пригнічення всіх спектральних компонентів ВСР в обстежених нами хворих на ЦД, ускладнений ДНП, може бути свідченням того, що в них процес прогресування АГ відбувається поєднано з наростанням ознак дисемінованої дегенерації малих нервових волокон симпатичного і парасимпатичного трактів. Вже при мякій та помірній АГ потужності у діапазонах низьких, високих та дуже низьких частот у таких пацієнтів були на 75% (р<0,001), 70% (р<0,001) і 37% (р<0,001) меншими від контрольних аналогів, тобто досягли критично низьких позначок. На відміну від ХПН, при ДНП не відзначено наростання інтенсивності генерування хвиль низькочастотного діапазону при збільшенні ступеня АГ. Різке обмеження спектрів всіх складових ритмограм аргументує вислід про значне послаблення впливів обох ланок ВНС і гуморальних факторів на регуляцію серцево-судинного гомеостазу в такого контингенту пацієнтів. Водночас слід зазначити, що дисбалансу між симпатичними й парасимпатичними впливами у хворих з ДНП нами не відзначено, оскільки співвідношення хвиль низько- й високочастотного діапазону (LF/HF) у них були порівнянними з відповідним показником контрольної групи. Натомість, потужність у діапазоні дуже низьких частот при важкій АГ була вірогідно більшою, ніж при мякій та помірній (р<0,01), що вказує на посилення впливів РААС на механізми регуляції АТ в такого контингенту обстежених. Отже, принцип “хибного кола” тут також існує, проте його функціонування відбувається за дещо відмінними механізмами. Наявність такої відмінності обумовлена пошкодженням вісцеральних нервових закінчень, яке спричинене основним захворюванням. По-перше, за умови пригніченої чутливості до впливів обох ланок ВНС стає неможливим адекватне забезпечення барорецепторної функції, яка є основним фактором реалізації гомеостатичних механізмів регуляції АТ [Pickering T.G., 1995]. По-друге, значне порушення мікроциркуляції нирки і посилення ішемії органа сприяє виникненню потужної аферентної імпульсації, адекватна відповідь на яку абсолютно заперечується наявністю дегенерації нервових волокон як симпатичного, так і парасимпатичного трактів [Victor R.G., Mark A.L., 1995]. Таким чином, “перерегулювання” або своєрідна адаптація барорефлексу до підвищеного АТ тут значно затруднена, а в окремих випадках і просто неможлива. Зниженою чутливістю вісцеральних нервових закінчень до впливів нейрогуморальних факторів можна частково пояснити той феномен, що серед хворих на ДНП нами встановлено значно менший відсоток осіб з патологічним ремоделюванням ЛШ, а також добова “поведінка” АТ в такого контингенту обстежених відзначалася найбільшою “поміркованістю”. Водночас слід наголосити, що незалежно від ступеня АГ хворі на ЦД виділялися з-поміж інших груп найвиразнішим зниженням ВСР (на 57-58%; р<0,001), чим продиктований вислід про найвищий ступінь потенційної загрози виникнення в них фатальних ускладнень АГ, таких як інфаркт міокарда, серцева недостатність, раптова смерть. Високий ризик прогностично несприятливих ускладнень констатовано нами і для пацієнтів з первинним та вторинним ХПН, в яких також встановлено зниження ВСР - на 39-46% (р<0,001) при мякій та помірній і на 33-43% (р<0,001) при важкій АГ. Приведені зміни цього параметра вказують на те, що ступінь ризику виникнення ускладнень у хворих на неімунні нефропатії не залежить від важкості АГ і є доволі високим навіть для хворих з поміркованішими градаціями гіпертензивного синдрому.

В цілому нами констатовано, що регуляторні системи організму хворих на первинний і вторинний ХПН характеризуються значним посиленням напруги, оскільки індекс Баєвського в зазначеного контингенту обстежених значною мірою перевищував свій контрольний аналог. У більшості пацієнтів з ДНП спостерігали зменшення напруги регуляторних систем організму, що відповідає критичному зниженню всіх спектральних і часових компонентів ритмограм. В цьому полягає принципова відмінність хворих з ХПН і ДНП. В той час як при ХПН, у відповідь на дисбаланс механізмів забезпечення серцево-судинного гомеостазу, організм мобілізує свої адаптаційні резерви, при ДНП подібної реакції не спостерігається. Вищесказане добре узгоджується з встановленими нами при цитогенетичному дослідженні даними про найвиразніші порушення процесів функціонування ядерного геному у хворих на ЦД, що значно обмежує адаптаційні резерви організму таких пацієнтів, стаючи на заваді адекватній відповіді регуляторних систем організму на розлади систем забезпечення серцево-судинного гомеостазу.

Всупереч тому, що донедавна традиційно вважалося, що АГ при ХПН, окрім тенденції до переважного підвищення діастолічного артеріального тиску (ДАТ), не має специфічних клінічних ознак [Heptinstall R.H., 1992], нами встановлено певні особливості добової поведінки АТ. У хворих на ПХПН індекси часу (ІЧ) САТ перевищували гранично допустимі межі цього показника в 2-3 рази (р<0,05), тоді як підвищення ДАТ фіксувалися в 3-4 рази частіше (р<0,05). Частота підвищень АТ збільшувалася залежно від важкості АГ і була найвиразнішою під час нічного періоду доби. Останнє особливо стосувалося ДАТ у хворих з важкою АГ, у яких понад 70% зафіксованих вимірів АТ перевищували межу нормотензії. Характерною ознакою нефрогенної АГ при ПХПН була також наявність стрімких підвищень АТ, (особливо ДАТ) під час пасивного інтервалу. Водночас проведеним дослідженням стверджено порушення циркадних ритмів АТ в такої категорії хворих. Так, вже при м’якій та помірній АГ частка осіб із недостатнім зниженням АТ в нічні години (non-dipper) складала 26% за рівнем САТ, і 31% за рівнем ДАТ. Перевагу середніх нічних рівнів САТ (night-peaker) відзначено у 32% , а ДАТ – у 27% таких хворих. Для важкої АГ характерно збільшення питомої ваги non-dipper, в той час як частка night-peaker залишалася на попередньому рівні, а саме – 30% за ДІ САТ та 34% за ДІ ДАТ.

У хворих на вторинний ХПН на тлі СКХ також встановлено перевагу нічної АГ з істотнішим підвищенням ДАТ впродовж цього інтервалу доби. ІЧ ДАТ, перевищуючи гранично допустиму норму вдень у 2,8-2,9 рази (р<0,05), вночі були більшими від встановлених нормальних меж в 3,7- 4,0 рази (р<0,05). Вже при м’якій та помірній АГ понад половину всіх зафіксованих вимірів ДАТ вночі були підвищеними. При важкій АГ цей показник складав 60,7%.

Добові профілі АТ цього контингенту хворих відображали наявність у більшості з них порушень циркадних ритмів із недостатнім зниженням або навіть підвищенням останнього під час нічного періоду. При м’якій та помірній АГ тип non-dipper встановлено у 45% таких хворих за ДІ САТ і у 31% хворих за ДІ ДАТ. Водночас до типу night-peaker за ДІ САТ віднесено 19% пацієнтів, а за ДІ ДАТ – 38%, тобто вдвічі більше. При важкій АГ в більшості обстежених (74%) констатовано недостатнє зниження, або навіть підвищення АТ впродовж нічних годин. При цьому за ДІ САТ переважав тип non-dipper, а за ДІ ДАТ – night-peaker.

Істотну перевагу нічної діастолічної гіпертензії спостерігали і у хворих на вторинний ХПН на тлі АРН, що постулюється істотнішим перевищенням середніми рівнями ДАТ нічної межі нормотензії, а також значно більшим відсотком ІЧ ДАТ якраз впродовж пасивного періоду доби. Окрім того, доволі характерними для обстежених хворих були епізоди стрімких раптових підвищень ДАТ під час нічних, особливо передранкових годин, що створює потенційну небезпеку для розвитку в них серцево-судинних і мозкових катастроф [Сиренко Ю.Н., 2001; Devereux R.B., Pickering I.G., 1991]. Останній вислід може бути підтверджений результатами розподілу хворих на АРН за типами кривих добового моніторування АТ. Вже при м’якій та помірній АГ несприятливі типи порушень добових коливань АТ виявлено в 73% хворих за ДІ САТ і в 71% за ДІ ДАТ. Для важкої АГ характерно збільшення питомої ваги типів non-dipper і night-peaker – до 83% за ДІ САТ і до 89% за ДІ ДАТ. Таким чином, із наростанням важкості АГ спостерігали перерозподіл хворих на АРН за циркадними ритмами їх АТ в бік збільшення питомої ваги осіб із найнесприятливішим типом кривих добового моніторування night-peaker, що в основному відбувалося за рахунок зменшення числа пацієнтів із оптимальним ступенем нічного зниження АТ.

На підставі встановленого нами доволі незначного перевищення меж нормотензії середньодобовими показниками АТ з перевагою систолічного компоненту у хворих на ДНП склалося перше враження про “поміркований” перебіг гіпертензивного синдрому в цього контингенту обстежених. Проте детальнішим аналізом встановлено, що впродовж нічного інтервалу приріст ДАТ в межах гіпертензивних величин в 1,8 разів превалював над відповідним приростом САТ, тоді як вдень ІЧ САТ і ДАТ були порівнянними. Добові профілі non dipper і night peaker були притаманні для 57% таких пацієнтів за ДІ САТ і для 67% за ДІ ДАТ. При цьому приблизно третина хворих належала до найнесприятливішого в прогностичному плані типу night peaker за ДІ обох компонентів АТ. При наростанні важкості АГ частка хворих на ДНП dipper зменшилася з 48 до 30 відсотків за ДІ САТ і з 37 до 25% за ДІ ДАТ. Натомість відзначено істотне збільшення питомої ваги пацієнтів з типами кривих non dipper (з 21 до30% за ДІ САТ і з 30 до 40% за ДІ ДАТ) і night peaker (з 31 до 40% за ДІ САТ і з 33 до 35% за ДІ ДАТ). Приведені дані дали підстави констатувати у хворих на ДНП перевагу нічної АГ з ознаками дещо агресивнішої поведінки ДАТ в поєднанні з порушеннями циркадних ритмів АТ.

Таким чином, на підставі результатів 24-годинного моніторування АТ можна аргументовано стверджувати, що добові профілі АТ хворих на неімунні нефропатії характеризуються станом стійкої гіпертензії під час нічного періоду доби. Для більшості обстежених притаманні порушення циркадних ритмів АТ – відсутність належного зниження або підвищення впродовж нічного періоду в порівнянні з денними рівнями. Перевага ДАТ відзначена під час виникнення епізодів раптових стрімких підвищень АТ, як правило, впродовж передранкових годин. Останні дані стверджують більшу “агресивність” добової поведінки ДАТ, що слугує критерієм несприятливого протікання гіпертензивного синдрому у хворих на нефропатії неімунного генезу. Міра порушень циркадних ритмів АТ в такої категорії хворих визначається