Національна Академія наук України

Інститут теоретичної фізики ім. М.М. Боголюбова

На правах рукопису

Черняк Микола Петрович

УДК 519.6 : 577.31

НЕЛІНІЙНА ДИНАМІЧНА МОДЕЛЬ

ІМУННОГО ВІДГУКУ

У ВІДКРИТИХ УМОВАХ

01.04.02 - теоретична фізика

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата фізико-математичних наук

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті теоретичної фізики ім. М.М. Боголюбова

Національної академії наук України.

Науковий керівник: доктор фізико-математичних наук, професор

ГАЧОК Володимир Петрович,Інститут теоретичної

фізики ім. М.М. Боголюбова НАН України,

завідувач відділу синергетики.

Офіційні опоненти:

доктор фізико-математичних наук ЛЕВЧУК Юрій Миколайович, Інститут

біохімії ім. О.В. Палладіна НАН Украіни, провідний науковий співробітник,

кандидат фізико-математичних наук ЖОХІН Анатолій Сергійович, Інститут теоретичної фізики ім. М.М. Боголюбова НАН України, старший науковий співробітник відділу математичного моделювання.

Провідна установа:

Київський національний університет імені Тараса Шевченка,

фізичний факультет, м. Київ.

Захист відбудеться 30 грудня 2002 р. о(б) 11 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.191.01 в Інституті

теоретичної фізики ім. М.М. Боголюбова Національної академії

наук України (03143, м. Київ-143, вул. Метрологічна, 14-б).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту теоретичної

фізики ім. М.М. Боголюбова НАН України

(03143, м. Київ-143, вул. Метрологічна, 14-б).

Автореферат розісланий 28 листопада 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор фіз.-мат. наук В.Є. КУЗЬМИЧЕВ

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

В дисертаційній роботі вивчаються явища, які є характерними для багатьох нелінійних систем різної фізичної природи. Такі системи розглядаються в фізиці, хімії, біології, економіці, соціології. Прикладами можуть бути лазерна генерація, оптична бістабільність, автоколивання в електричному контурі, пентагональні структури у плазмі токамаків, процес гідроліза целюльози в режимі проточного реактора і багато інших.

Характерною особливістю нелінійних динамічних систем є віддаленість їх від термодинамічної рівноваги. Однією із важливіших особливостей поведінки таких систем виявилось існування явища самоорганізації, просторово-часового впорядкування. Причому, це явище є характерним для багатьох нерівноважних систем неживої природи, тим більше є воно невід'ємним для живих систем. В дисертації вивчається саме така жива система, яка представлена нелінійною динамічною моделлю, що відображає процеси в імунній системі при антивірусному імунному відгуку.

При дослідженні нелінійних динамічних систем важливим і відповідальним етапом роботи є побудова відповідної математичної моделі. Цьому присвячений другий розділ дисертації. Як правило, перед цим проводиться глибоке вивчення явища,вибір самого суттєвого і відкидання другорядного, тобто, побудова фізичної моделі явища. Такі моделі представляють собою клас динамічних систем з досить складними фазовими портретами, які відображають нелінійний характер кооперативних процесів і різноманітність регуляцій. Математичне відображення цих складних регуляцій реалізується в системі нелінійних диференціальних рівнянь з регуляціями, представленими багатьма параметрами. Дослідження фазових портретів таких динамічних систем може бути використано для розвитку методів конструктивної теорії передтурбулентних і хаотичних явищ. Практичне значення таких досліджень лежить в основі проектування оптимальних режимів і передбачення найбільш підходящих шляхів стабільності і виживання авторегулюємих або самоорганізуючих систем.

З точки зору математики самоорганізація відповідає наявності в фазовому просторі динамічної системи атракторів - притягуючих асимптотично стійких множин. В дисертації приділяється велика увага вивченню атракторів і їх характеристик: знаходженню точок біфуркацій, визначенню типів атракторів, розрахунку їх періодів і інтервалів структурної стійкості. Вивчаються сценарії переходів до хаотичного стану. Цьому присвячені розділи 3 і 4. Важливою є імунологічна інтерпретація результатів, яка проводиться в кожному розділі дисертації.

Актуальність теми.Про важливість досліджень нелінійних нерівноважних систем свідчить велика кількість присвячених цій темі конференцій самого високого рівня, виходить з друку велика кількість монографій, видаються підручники і з'являються в університетах спецкурси по основам синергетики. Подібні явища спостерігаються і досліджуються в самих різноманітних системах, від квантових об'єктів до космологічних систем. Актуальність досліджень синергетичних систем визначається тим, що немало нерозв'язаних проблем залишається ще в теорії складних нерівноважних систем з саморегуляціями, особливо що стосується передтурбулентних і хаотичних станів. Є надія знайти розв'язок двох близьких проблем на цьому шляху - турбулентністі і детермінованого хаосу.

Ще одна важлива проблема лежить в межах інтересів синергетики - розкриття суті живого. Одна із сторін цього феномену є самоорганізація і направлені саморегуляції, які вивчає синергетика. Імунна система є якраз той предмет дослідження, який виявляє значимість як зі сторони інтересів синергетики, як складна нелінійна нерівноважна система, так і зі сторони практичної значимості для життєдіяльності людини. Актуальність досліджень імунної системи, як такої, визначається тим, що такі важливі проблеми, як онкологічні захворювання, трансплантація органів, вірусні хвороби, СНІД, проблеми старіння і багато інших -- мають в своїй основі функціонування імунної системи. Даже незначні кроки в цьому напрямі можуть мати деяку вагу в цьому сенсі. Це визначає актуальність тематики дисертаційної роботи, яка торкається як першої групи задач, в сенсі синергетики, так і другої - яка стосується життєдіяльності людини.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дослідження, які склали основний зміст дисертації, проведені у відповідності

з державними науково-дослідними програмами, що виконувались в відділі синергетики Інституту теоретичної фізики ім. М. М. Боголюбова НАН України: ``Теорія живих систем'', по темі ``Детермінований хаос і регуляції в біосистемах'', шифр теми по плану Інституту: 1.1.12; 1.3.2, регістраційний номер 0101u000332.

Мета і задачі дослідження. Метою дисертаційної роботи є дослідження нерівноважної динамічної моделі складної природи методами теоретичної і математичної фізики, основу яких складає якісна теорія нелінійних диференціальних рівнянь і теорія біфуркацій. Ця модель відображає динамічні процеси в імунномій системі. Живі системи характерні особливою складністю, яка проявляється, перш за все, в самоорганізації і цілеспрямованих саморегуляціях в таких системах.

Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити дві одинаково важливі задачі: а) побудову математичної моделі; б) дослідження динамічних процесів, які відбуваються в імунній системі при різних зовнішніх і внутрішніх умовах, а також виявлення ролі підсистем і компонент підсистем при цих умовах.

Окрім цих вузькоспеціалізованих задач в дисертації розглядались загальні питання фізики. Оскільки дана система відноситься до нерівноважних динамічних систем складної природи, їй притаманні загальні властивості таких систем, зокрема, в дисертації зроблена спроба на основі результатів, отриманих при дослідженні клітинної підсистеми, глибше проникнути в природу виникнення турбулентності і зародження хаосу.

Наукова новизна одержаних результатів.

При побудові математичної моделі імунного відгуку був впроваджений новий підхід до опису кінетики спряжених і паралельних процесів в регуляції імунного відгуку, розвинутих раніше при побудові і дослідженню біохімічних моделей у відкритих умовах, які проводились в відділі синергетики ІТФ НАН України.

На основі цієї моделі вперше:

· одержані результати, які визначають умови стабільності динаміки біосистеми в залежності від рівня початкової концентрації вірусів (розраховані фазові області притягання до відповідних атракторів в напрямку вірусної компоненти фазового простору);

· одержані результати, які виявляють участь клітин потерпаючого органу в організації імунного відгуку;

· одержані результати, які визначають умови стабільності динаміки біосистеми в залежності від ефективності утворення макрофагами сигнала про вірусне враження;

· одержані результати, які визначають вплив фону зараженого зовнішнього середовища на кінетику імунного відгуку;

· одержані результати, які стверджують хаотичну динаміку біосистеми в певних областях параметричного простору. Виконані детальні розрахунки передтурбулентних і хаотичних станів (функціональних станів імунної системи);

· при вивченні залежності кінетики біосистеми від внутрішнього параметру клітинної підсистеми виявлено велику різноманітність переходів до хаотичного стану. Встановлено, що відмінність їх визначається як типом адаптера, який лежить в основі цих переходів, так і типом сценарію переходу до хаотичного стану.

Значна увага хаотичним станам і переходам до них не є випадковою. В нерівноважних системах з саморегуляціями, особливо в живих системах, таких як біосистема або соціосистема, виникнення таких станів є надзвичайно розповсюдженим явищем. В сьогоденні проблема самоорганізації і хаосу є настільки актуальною і в такій мірі привертає увагу вчених, що вводяться в університетах спецкурси по основам синергетики, пишуться для них посібники, присвячуються філософські монографії, в яких автори переконують в необхідності напрацювання нового, синергетичного розуміння оточуючого нас світу.

Практичне значення одержаних результатів.

1. Побудована математична модель може бути основою для багатопланових

досліджень імунних процесів.

2. Одержані результати дають більш детальне розуміння того, як функціонує імунна система, а також визначає роль і значення окремих її підсистем і компонент.

3. На основі результатів, отриманих при дослідженні клітинної підсистеми, зроблені певні висновки про передтурбулентну і хаотичну поведінку нерівноважних систем складної природи.

4. Підготовлена база для формування групи теоретиків і практиків по конкретній проблемі практичної медицини.

Особистий внесок здобувача. У спільних роботах з В. П. Гачком по математичному моделюванні клітинного і гуморального відгуку автор розробляв комп'ютерний алгоритм розв'язку та здійснював комп'ютерні розрахунки задачі. У спільній роботі по дослідженню кінетики біосистеми при одноразовому зараженні організму вірусом автором були досліджені фазові портрети системи при переходу до хаотичного стану в напрямку зовнішнього параметру клітинної підсистеми параметричного простору. Дві роботи по дослідженню залежності кінетики біосистеми від внутрішнього параметру клітинної підсистеми опубліковані без співавторів.

Апробація резултатів дисертації. Результати досліджень, включених до дисертаційної роботи, доповідались і обговорювались на науковій конференції “Математическое моделирование нелинейных процессов” (Звенигород, Россия,1992 г.), а також пройшли апробацію на семінарах:

- в Інституті теоретичної фізики НАН України, (м. Київ),

- в Інституті прикладної математики РАН, (м. Москва, Росія).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 6 роботах, з яких у вигляді статей в наукових журналах - 5, і видані як препрінти - 1.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із Вступу, чотирьох Розділів, Висновків та Списку використаних джерел з 99 найменувань (7 стор.). Дисертація викладена на 135 сторінках, які включають 23 збірних рисунків (73 графіка на 12 стор.) та 8 таблиць (5 стор.).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

У Вступі до дисертації обгрунтовано актуальність теми, окреслені мета і задачі, що були поставлені і розв'язані в дисертації, визначена наукова новизна та практичне значення отриманих здобувачем результатів. Висвітлено хід розвитку синергетики як науки, яка вивчає нелінійні відкриті нерівноважні системи. Дано огляд літератури з цих питань і визначено місце досліджень, які розглядаються в дисертації, серед інших робіт. Подано загальну характеристику дисертації, викладено короткий зміст кожного розділу, сформульовано основні положення, які виносяться на захист.

Перший розділ присвячений математичному апарату, який застосовується при дослідженні моделей нерівноважних динамічних систем. В підрозділі 1.1 розглядаються основні поняття якісної теорії диференційних рівнянь і теорії біфуркацій. Далі послідовно розглядаються в підрозділі 1.2 стаціонарні стани, в підрозділі 1.3 біфуркація Хопфа, в підрозділі 1.4 відображення Пуанкаре і в підрозділі 1.5 сценарії переходу до хаотичного стану. При цьому обговорюються проблеми стійкості, розглядається метод фазового портрету, показники Ляпунова, дається огляд літератури по розглянутим питанням.

Моделі нелінійних динамічних систем мають важливу математичну властивість, про яку варто сказати. Описуються ці моделі системою нелінійних диференційних рівнянь з керуючими параметрами:

, (=1,2,…,n) (1.1)

де - вектор змінних станів (фазових змінних), - вектор параметрів системи, - векторное поле, диференціруєме при всіх , в крайньому разі фізично допустимих.

Норма відображення, яка визначається рівняннями (1.1), для таких систем має бути менша одиниці.

(1.2)

Це не тільки забезпечує єдиність розв'язку задачі Коші, а і те, що відповідна системі (1.1) напівгрупа буде стискуючою. При таких умовах фазові потоки стискують фазовий об'єм системи, тобто з часом фазові об'єми прямують до нуля, хоча фазові поверхні можуть бути і не рівними нулю.

Для системи (1.1) властивість стиснення можна записати нерівністю:

(1.3)

Це накладає обмеження на параметри системи. Допустимими значеннями параметрів являются ті, які забезпечують виконання нерівностей (1.2) і (1.3).

На початку Другого розділу дисертації дається визначення імунології, коротка історія розвитку і досягнення (підрозділ 2.1.1). Коротко говориться про попередні роботи, присвячені математичному моделюванні процесів імунного відгуку (підрозділ 2.1.2). Серед цих робіт потрібно виділити роботи Марчука Г.І. та Петрова Р.В. з співробітниками, які вперше описали базові процеси гуморального і клітинного відгуку в єдиній системі.

Відмінність даної моделі від попередніх полягає в застосуванні методів, розвинутих при побудові і дослідженню біохімічних моделей у відкритих умовах. В даній моделі ферменти не беруть явної участі в процесах імунної відповіді, але їх неявна присутність в цих процесах має наслідком кооперативність і появу запізнень на різних стадіях імунного відгуку, що визиває необхідність примінення теорії біохімічних процесів і веде до появи в рівняннях моделі нелінійностей виду:

, ,

, ,

де введені позначення:

,

які визначають в термінах концентрацій ймовірності утворення відповідних комплексів.

В підрозділі 2.1.3 розглядається фізична модель імунної системи, яка вбирає

в себе базові процеси, що відбуваються при антивірусному імунному відгуку.На основі цієї моделі побудована математична модель антивірусного імунного відгуку, яка задається в 12-тивимірному фазовому просторі. Робляться певні допущення, які приводять до появи двох інтегралів руху системи, завдяки чому розмірність системи знижується до 10. Таким чином, математична модель антивірусного імунного відгуку описується автономною системою нелінійних звичайних диференційних рівнянь в 10-вимірному фазовому просторі:

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

Інтеграли руху:

(11)

(12)

Головними динамічними змінними моделі в термінах концентрацій є: віруси ,

макроофаги M, T-лімфоцити-помічники і , E-клітини-кіллери, B-лімфоцити, P-плазматичні клітини, антитіла F, вражені вірусом клітини C, а також фактор враження X.

Для розв'язку цієї системи необхідно задати параметри і початкові дані. Серед великої множини режимів функціонування біосистеми ми виділяєм підбором параметрів такі, які на фазовому просторі динамичної системи забезпечують інваріанти найкращого виживання, здійснюючи гомеостаз спряжених процесів в

системі імунної відповіді. Початковий стан було вибрано з області притягання до відповідних стійких адаптерів системи.

Розв'язки системи знаходилися за допомогою метода Рунге - Кутта - Мерсона.

В підрозділі 2.3 досліджуються умови стабільності динаміки системи в

залежності: а) від рівня початкової концентрації вірусів; б) від ефективності утворення макрофагами сигнала про вірусне враження; в) від участі клітин потерпаючого органу в організації імунного відгуку; г) від впливу зараженого середовища на кінетику імунної відповіді.

В Третьому розділі дисертаційної роботи вивчається асимптотика системи. Проводиться детальне дослідження фазового портрету в напрямку зовнішнього параметру вірусної компоненти параметричного простору системи. Цей параметр відповідає за вивід вірусу із системи крові.

Гладкість динамічної системи дозволяє обчислити її дивергенцію в фазовому просторі в кожний момент часу t:

де величини в фігурних дужках задані рівняннями (1)-(10).

Всі нелінійності мають вигляд раціональних функцій , які не перевищують одиниці. Це дає змогу провести оцінку, покладаючи їх рівними одиниці і підрахувавши дивергенцію отримаєм нерівність:

в фазовому просторі . Число

визначає стиснення даної динамічної системи. Об'єм одиничного куба в , кожна точка якого може бути початком траєкторії, стискається в область нульового об'єму і швидкість стиснення визначає дивергенція.

Це накладає на параметри додаткові умови, які повинні вибиратися такими, щоб дивергенція була від'ємною. В даній задачі всі параметри завжди будуть принімать тільки невід'ємні значення, забезпечуючи від'ємність дивергенції динамичної системи і забезпечуючи властивість стиснення. Це дозволяє розраховувати асимптотику системи з любою наперед заданою точністю.

При дослідженні кінетики системи при зміні параметра знайдено сценарій переходу системи до хаотичного стану і розраховані його числові характеристики: обраховані точки біфуркацій, визначені типи адаптерів, розраховані їх періоди і інтервали структурної стійкості.

З розрахунків видно, що на деяких інтервалах параметру система проявляє надчутливість до змін цього параметру. Інтервал структурної стійкості адаптера 7-ї біфуркації рівний одній 100-міліонній. При такій незначній зміні значення параметру система суттєво змінює кінетику, переходячи на інший адаптер, тобто, інше структурне утворення в фазовому просторі. Така надчутливість в зміні параметру веде до хаотичної поведінки системи, яка є непередбачуваною з точки зору експеримента.

Четвертий розділ дисертаційної роботи присвячений дослідженню динаміки імунної системи при ії збуренні, що відповідає одноразовому зараженню організма вірусом.

I. Розглядалась залежність кінетики імунної системи від зовнішнього параметра клітинної підсистеми , який визначає обернений час життя клітин-кіллерів і впливає на рівень концентрації цих клітин в біосистемі. Знайдено сценарій переходу до хаотичного режиму при зміні цього параметра в інтервалі [0.002454; 0]. Обчислені точки біфуркацій, визначені типи адаптерів, обраховані їх періоди і інтервали структурної стійкості.

II. При вивчені кінетики системи в залежності від зміни параметра , який відповідає за швидкість синтезу антитіл, показано, що в модельній системі, як і в реальній, розділ імунних шляхів гуморального і клітинного відгуків відбувається на рівні лімфоцитів-помічників. При цьому показано, що для підтримання динамічної стабільності і особливого режиму самоорганізації взаємодії і узгодженості клітинної і гуморальної підсистем, необхідно, щоб всі регуляторні механізми були задіяні. Гомеостаз імунного відгуку на разове зараження біосистеми вірусом виникає як самоорганізація клітинного і гуморального відгуків в єдиній системі, коли всі регуляторні механізми є активними.

III. При дослідженні динамічної системи в залежності від зміни внутрішнього параметра , який відповідає за ефективність знешкодження клітинною підсистемою власних, ушкоджених вірусом клітин, що перешкоджає необмеженому розмноженню вірусів в клітинах враженого органа, кінетика системи виявилася надзвичайно різномінітною і змістовною. На основі детальних розрахунків можна зробити такі висновки:

1. Параметр відповідає за ефективність роботи клітинної підсистеми при імунному відгуку. Весь інтервал зміни цього параметра можно розбити на 3 частини: низькі значення 0.0028, при яких знешкодження заражених вірусом клітин є настільки малоефективним і недостатнім, що імунна система не здатна справитися з вірусною агресією і біосистема гине; значення 1, при яких ефективність дії клітинної підсистеми досить висока і подальше збільшення параметра уже не приводить до суттєвих змін кінетики системи; середня частина інтервалу, на якому кінетика системи надзвичайно різноманітна і на якому проявляється чутливість і надчутливість системи до змін цього параметру.

2. При зміні параметру суттєво змінюється кінетика системи, - із хаоса народжується порядок, а з порядку, при нескінченній послідовності біфуркацій типу подвоєння періоду основного стану, виникає хаос.

3. Чергування станів порядку на різних інтервалах параметру не є повторенням

одного і того ж стану. Як показано на рис. 4.4 - 4.7 і як видно з таблиці 4.4, вони відрізняються типами адапторів, які лежать в основі кінетики системи на цих інтервалах. Кожний такий адаптер представляє собою інваріант в фазовому просторі системи.

4. Інтервали порядку відрізняються також сценарієм фазового портрета при зміні параметра. Він залежить, по-перше, від того, який тип адаптора лежить в основі переходу подвоєнням періоду до все більш складних режимів функціонування системи. По-друге, типом сценарію переходу, серед яких можно виділити щонайменше три:

а) різкий перехід з хаосу до основного адаптера і поступове ускладнення до турбулентного стану при подальшому збільшенні керуючого параметра;

б) поступове стиснення хаосу до основного адаптера і поступове ускладнення до турбулентного стану, причому, весь процес може бути не симетричним по відношенню до типу адаптора, який лежить в основі процесу.

в) із хаотичного стану відбувається стиснення до основного адаптора, а потім

раптово виникає хаотичний стан. Відсутня стадія подвоєння періоду основного адаптера.

5. При зміні параметра зникають і знову появляються турбулентні стани. В природі цих турбулентних станів лежить та особливість і відмінність, яка задається тим, що вони породжені різним типом адапторів і різним типом сценаріїв. Відмінність перехідних станів при породженні хаосу безсумнівна і може бути безсумнівно виявлена. Що успадковує хаотичний режим, породжений різним типом адапторів при різних до того ж сценаріях переходу? Чи може бути виявлена відмінність турбулентного стану, породжена різним сценарієм і різним типом основного адаптора, чи вона нівелюється хаосом, і якими приладами або явищами це може бути визначено - є питанням більш складним. Воно потребує подальшого вивчення.

У Висновках наведено основні результати дисертаційної роботи.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі вивчається нерівноважна динамічна модель складної природи методами теоретичної і математичної фізики, основу яких складає якісна теорія нелінійних диференціальних рівнянь і теорія біфуркацій. Ця модель відображає динамічні процеси в імунній системі. Як відомо, живі системи є одними з найскладніших в природі. Їм притаманні властивості всіх складних нерівноважних відкритих систем, і особливо яскраво виражена їх здатність до самоорганізації і саморегуляції. Еволюція таких систем представляється в фазовому просторі системи складними траекторіями, які часто мають хаотичний характер, непередбачуваний з точки зору експерименту. В другому розділі вивчаються конкретні властивості даної моделі. В третьому і четвертому розділі вивчається передтурбулентна і хаотична динаміка, яка може бути властива багатьом складним нерівноважним системам. Особливої даталізації набувають ці дослідження в підрозділі 4.4.

Отримані результати коротко можна сформулювати наступним чином:

1. Побудована математична модель динамічної системи імунного відгуку на основі нового підходу до опису кінетики спряжених і паралельних процесів.

2. Вивчені умови стабільністі динаміки системи в залежності від рівня початкової концентрації вірусів (розраховані фазові області притягання до відповідних атракторів в напрямку вірусної компоненти фазового простору).

3. Вивчені умови стабільністі динаміки системи в залежності від ефективності утворення макрофагами сигнала про вірусне враження.

4. Вивчені умови стабільністі динаміки системи в залежності від участі клітин потерпаючого органу в організації імунної відповіді.

5. Вивчено вплив фона зараженого зовнішнього середовища на кінетику біосистеми.

6.При вивчені залежності кінетики від зовнішнього параметру , який відповідає за вивід вірусів із системи крові, одержані результати, які стверджують хаотичну динаміку біосистеми в певних областях параметричного простору. Виконані детальні розрахунки передтурбулентних і хаотичних станів (функціональних станів системи).

7. Вивчена залежність кінетики імунної системи від зовнішнього параметра , який визначає обернений час життя клітин-кіллерів і впливає на рівень концентрації цих клітин в біосистемі. Знайдено сценарій переходу до хаотичного стану при зміні цього параметра в інтервалі [0.002454; 0]. Обчислені точки біфуркацій, визначені типи адаптерів, обраховані їх періоди і інтервали структурної стійкості.

8. При вивчені кінетики системи в залежності від зміни параметра , який відповідає за швидкість синтезу антитіл, показано, що в модельній системі, як і в реальній, розділ імунних шляхів гуморального і клітинного відгуків відбувається на рівні лімфоцитів-помічників. При цьому показано, що для підтримання динамічної стабільності і особливого режиму самоорганізації взаємодії і узгодженості клітинної і гуморальної підсистем, необхідно, щоб всі регуляторні механізми були задіяні. Гомеостаз імунного відгуку на разове зараження біосистеми вірусом виникає як самоорганізація клітинного і гуморального відгуків в єдиній системі, коли всі регуляторні механізми є активними.

9. При вивченні залежності кінетики біосистеми від внутрішнього параметру клітинної підсистеми виявлено велику різноманітність переходів до хаотичного стану. Установлено, що відмінність їх визначається як типом адаптера, який лежить в основі их переходів, так і типом сценарію переходу до хаотичного стану.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Gachok V.P.and Tchernyak N.P. The mathematical modelling of the cell-mediated and humoral antivirus immune response. 1. Self-organizing regimes. // Phys. of the Alive, vol. 3, No 1, 1995. - p. 40-49.

2. Gachok V.P.and Tchernyak N.P. The mathematical modelling of the cell-mediated and humoral antivirus immune response. 2. The deterministic chaos. // Phys. of the Alive, vol. 4, No 1, 1996. - p. 11-20.

3. Gachok V.P.and Tchernyak N.P. The chaos in the single virus infection. // Phys. of the Alive, vol. 6, No 2, 1998. - p. 46-52.

4. Черняк М.П. Типи сценаріїв переходу до хаотичного стану в моделі імунного відгуку. // Доповіді НАН України. - 2002, N3. -- c. 175-181.

5. Черняк М.П. Турбулентні стани в моделі імунного відгуку. // Фізика живого.2001, т. 9, No 2. -- с. 55-64.

6. Gachok V.P., Tchernyak N.P. Mathematical model of antivirus immune response. 3.The single virus infection and self-organization of the homeostasis. - Kiev. 1993.- (Preprint ITP-93-49E) - 21 p.

Черняк М.П. Нелінійна динамічна модель імунного відгуку у відкритих умовах. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фізикоматематичних наук за спеціальністю 01.04.02 - теоретична фізика. – Інститут теоретичної фізики НАН України, Київ, 2002.

В дисертації вивчаються нелінійні явища в імунній системі суттєво віддаленій від стану термодинамічної рівноваги. Математична модель імунного відгуку задається 12-тьма нелінійними звичайними диференціальними рівняннями, два із яких являються інтегралами руху, що понижає розмірність системи до 10. Серед великої множини режимів функціонування біосистеми виділяються підбором параметрів такі, які на фазовому просторі динамичної системи забезпечують інваріанти найкращого виживання (стійкі динамічні структури), здійснюючи гомеостаз спряжених процесів в системі імунного відгуку. При таких вибраних режимах вивчається роль підсистем, компонент підсистем, кооперації і взаємоузгодженності підсистем в організації імунного відгуку. Вивчається залежність кінетики від параметрів. Особлива увага приділяється вивченню фазових портретів системи і їх характеристик: знаходженню точок біфуркацій, визначенню типів атракторів, розрахунку їх періодів і інтервалів структурної стійкості, дослідженню хаотичних станів. Практичне значення таких досліджень лежить в основі проектування оптимальних режимів і передбачення найбільш підходящих шляхів стабільності і виживання авторегулюємих або самоорганізуючих систем.

Ключові слова: динамічна система, фазовий простір, біфуркація, атрактор, динамічні структури, самоорганізація, імунний відгук, гомеостаз.

Tchernyak N.P. Nonlinear dynamic model of the immune response in open conditions. - Manuscript.

Thesis for a candidate's degree by speciality 01.04.02 - theoretical physics. - Bogolyubov Institute for Theoretical Physics of National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2002.

In a thesis the nonlinear appearances in immune system are studied. This system are far from a state of a thermodynamic equilibrium. The mathematical model of the immune system is described by the system of 12 nonlinear differential equations two from which are integrals of motion, that decrease dimension of the system up to 10.Among various regimes of the biosystem of immune response such are selected by appropriate selection of parameters, which on a phase space of the dynamic system provide invariants of the best survival, creating a homeostasis of conjugate processes in the system of the immune response. At such regimes the role of subsystems, components of subsystems, cooperation and conformity of subsystems in organization of the immune response is studied. The dependence of a kinetics of the system on parameters is studied. The special attention in a thesis is given to learning the phase portraits of the system and their characteristics: to calculation of points of bifurcations, type of attractors, calculation of their periods and intervals of a structural stability, research of chaos states. Practical value such researches underlies designing of optimum regimes and look aheads of the most approaching paths of stability and survival of self-organized systems.

Key words: dynamic system, phase space, bifurcation, attractor, dynamic frames, self-organizing, immune response, homeostasis.

Черняк Н.П. Нелинейная динамическая модель иммунного ответа в открытых условиях. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук по специальности 01.04.02 - теоретическая физика. - Институт теоретической физики НАН Украины, Киев, 2002.

В диссертации изучаются нелинейные явления в иммунной системе, находящейся вдали от состояния термодинамического равновесия. Математическая модель иммунной системы описывается 12-тью нелинейными обыкновенными дифференциальными уравнениями, два из которых являются интегралами движения, что понижает размерность системы до 10. Среди большого множества режимов функционирования биосистемы выделяются соответствующим подбором параметров такие, которые на фазовом пространстве динамической системы обеспечивают инварианты наилучшего выживания (устойчивые динамические структуры), создавая гомеостаз сопряженных процессов в системе иммунного ответа. При таких режимах изучается роль подсистем, компонент подсистем, кооперации и взаимосогласования подсистем в организации иммунного ответа. Изучается зависимость кинетики системы от параметров.

Изучены условия стабильности динамики системы в зависимости: а) от уровня начальной концентрации вирусов (расчитаны области притяжения к соответствующим аттракторам в направлении вирусной компоненты фазового пространства); б) от эффективности образования макрофагами сигнала о вирусном поражении; в) от участия пораженных клеток органа в организации иммунного ответа; г) от влияния фона зараженной среды на кинетику иммунного ответа.

В диссертации уделяется большое внимание обнаружению и изучению инвариантов сложной структуры в фазовом пространстве биосистемы. Каждый такой инвариант представляет собой аттрактор (или структурно устойчивый предельный цикл), именуемый для биосистемы адаптором. Как известно, явление самоорганизации отвечает наличию в фазовом пространстве системы аттракторов - притягивающих, асимптотически устойчивых множеств. Особое внимание в диссертации уделяется изучению аттракторов и их расчетных характеристик. В многомерном фазовом пространстве и параметрическом пространстве системы изучаются фазовые портреты и сценарии переходов к хаотическому режиму. Практическое значение таких исследований лежит в основе проектирования оптимальных режимов и предвидения наиболее подходящих путей стабильности и выживания авторегулируемых или самоорганизуемых систем.

В условиях нахождения биосистемы во внешней зараженой среде, изучена зависимость кинетики биосистемы от внешнего параметра, определяющего обратное время жизни вирусов. Этот параметр отвечает за вывод вирусов из системы крови. При этом изучен сценарий перехода системы к хаотическому режиму, который может рассматриваться как предельный режим бесконечной последовательности бифуркаций типа удвоения периода; расчитаны точки бифуркаций, определены типы адапторов и пределы их структурной устойчивости. Обнаруживается высокая чувствительность биосистемы к изменению значений управляющего параметра на пути перехода к хаотическому режиму.

При однократном поражении биосистемы вирусом исследована кинетика системы в зависимости от внешнего параметра, определяющего обратное время жизни Е-киллеров. Этот параметр оказывает влияние на уровень концентрации клеток-киллеров в иммунной системе. Изучен сценарий перехода к хаотическому режиму, найдены точки бифуркации, определены типы адапторов, вычислены их периоды и интервалы структурной устойчивости, расчитаны другие характеристики системы.

При исследовании кинетики системы в зависимости от изменения внутреннего параметра, отвечающего за скорость синтеза антител, установлено, что в даной модели, как и в реальной системе, разделение гуморального и клеточного путей иммунного ответа происходит на уровне лимфоцитов-помощников. При этом показано, что для поддержания динамической стабильности и особого режима самоорганизации взаимодействия и согласования клеточной и гуморальной подсистем, необходимо, чтобы все регуляторные механизмы были задействованы. Гомеостаз иммунного ответа на однократное поражение биосистемы вирусом возникает как самоорганизация клеточного и гуморального ответов в единой системе, когда все регуляторные механизмы активны.

При исследовании зависимости кинетики системы от внутреннего параметра , отвечающего за эффективность уничтожения клеточной подсистемой собственных, зараженных вирусом клеток органа, обнаружено большое разнообразие переходов к хаотическому режиму. Установлено, что они отличаются как типом адапторов, лежащих в основе перехода, так и типом сценариев перехода. Большое разнообразие переходов к хаотическим режимам и затруднительность расчетов самих хаотических состояний усложняет вияснение природы этих динамических состояний. Высказывается предположение, что подобное разнообразие переходов к хаотическим состояниям свойственно большинству сложным неравновесным системам.

Ключевые слова: динамическая система, фазовое пространство, бифуркация, аттрактор, динамические структуры, самоорганизация, иммунный ответ, гомеостаз.

Черняк Микола Петрович

Нелінійна динамічна модель імунного відгуку у відкритих умовах.

(Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата

фізико-математичних наук.

-----------------------------------------------------------------

Зам.- 40 Формат 60ґ90/16 Обл.-вид.арк.- 1.0

Підписано до друку 15 серпня 2002 р. Тираж 100 прим.

-----------------------------------------------------------------

Поліграфічна дільниця ІТФ ім. М.М.~Боголюбова НАН України.