ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Цівенко Оксана Іванівна

УДК : 616.36-036.12-02:616.89-008.441.13]-005-008.9-085.

СТАН КАРДІОГЕМОДИНАМІКИ ТА МЕТАБОЛІЧНІ ПОРУШЕННЯ ПРИ ХРОНІЧНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ ПЕЧІНКИ АЛКОГОЛЬНОГО ГЕНЕЗУ В ДИНАМІЦІ ЛІКУВАННЯ

14.01.02 – Внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: заслужений діяч науки та техніки України,

доктор медичних наук, професор

Хворостінка Володимир Миколайович,

Харківський державний медичний університет,

МОЗ України

завідувач кафедри факультетської терапії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Опарін Анатолій Георгійович,

Харківська державна медична академія післядипломної освіти, МОЗ України

завідувач кафедри терапії та клінічної фармакології;

доктор медичних наук Фадєєнко Галина Дмитрівна,

Інститут терапії АМН України, м. Харків, провідний науковий співробітник відділу

гастроентерології.

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної

терапії № 1.

Захист дисертації відбудеться “_27_” червня__ 2002 р. о 1330 годині на

засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 у Харківському державному

медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного

медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “_24__”_травня______ 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Овчаренко Л.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Алкогольна хвороба печінки (АХБ) стає однією з актуальних проблем сучасної медицини, що зумовлюється її поширенням, переважним ураженням осіб працездатного віку, значним відсотком ускладнень та смертності при цьому захворюванні та не завжди ефективними методами лікування. Пошкодження печінки пов’язане із прямою токсичною дією алкоголю та його метаболіту ацетальдегіду на гепатоцити (Лопаткина Т.Н.,1995; Бабак О.Я., 1999; Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1999; Burra P., Mioni D., Naccarato R., 1995).

Зміни метаболізму, які виникають при хронічній алкоголізації, в значній мірі пояснюють глибокі порушення в серцево-судинній системі. Дослідження, проведені на молекулярному рівні, показали, що в основі недостатності міокарда лежить порушення енергозабезпечення, утилізації енергії в скорочувальному апараті, розлад у системі йонного транспорту, структурного забезпечення міокарда та зниження АТФ-азної активності міозину міофібрил на фоні порушення адренергічної регуляції функції серця. Гідроперекиси жирних кислот, пошкоджуючи мембрани саркоплазматичного ретикулума, збільшують їх проникну здатність для кальцію та роблять неефективною роботу кальцієвого насоса. Таким чином, порушення мембранного транспорту кальцію є вирішальним механізмом у патогенезі недостатності міокарда (Константинов В.В., Деев А.Д., Капустина А.В. и др.,1998; Adachi Y., Kobayashi H., Kummi H. et al., 1991).

У сукупності перераховані зміни призводять до зниження максимально досяжної сили та швидкості скорочення м’язової тканини. Цей дефект скорочувальної функції при подальшому збільшенні навантаження на серце чи додаткових пошкодженнях міокарда та порушеннях функції серця може прогресувати, зменшуючи його функціональні резерви. При цьому навантаження на серце перевищує його здатність здійснювати роботу – розвивається недостатність міокарда (Scanu A. M., 1992; Laso F. J., Madmga J. I., Giron J. A. et al., 1997).

Актуальність теми. Патогенез АХП є багатофакторним процесом, при якому встановлена роль токсичних, токсико-алергічних, аутоімунних механізмів, стану перекисного окиснення ліпідів та системи антиоксидантного захисту у формуванні та прогресуванні захворювання (Ивашкин В.Т., 1997; Подымова С.Д.,1998; Бабак О.Я., 1999; Eaton S., Record C.O., Bartlett K., 1997).

Визначено тісний взаємозв’язок між алкогольною хворобою печінки та порушенням із боку серцево-судинної системи. Однак, результати цих досліджень суперечливі та не дозволяють використовувати ці показники як діагностичні критерії (Грудцын Г.В., 1997; Verdecchia H., Shillaci G., Borgioni C. et. al., 1999). Існують лише окремі повідомлення про функціональний стан адаптаційних гормонів, цетральної гемодинаміки та фазового циклу серцевої діяльності в осіб із хронічними захворюваннями печінки різного генезу (Lin C., Frishman W. H., 1996; Sadoshima J., Malhotra R., Izumo S., 1996; Ruzicka M., Zeenen F. H., 1997; Tait J. F., Tait S. A., 1997; Sheridan D.J., 2000).

Не розроблені у достатньому обсязі діагностичні критерії ураження серцево-судинної системи в хворих на АХП, не визначені також раціональні комбінації комплексної терапії в цих хворих.

Таким чином, доцільним є вивчення особливостей стану серцево-судинної системи у хворих на АХП, а також розробка принципів раціональної диференційованої терапії, спрямованої на відновлення функціонального стану печінки, поліпшення показників гемодинаміки та скорочувальної здатності міокарда в цих хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами та темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри факультетської терапії Харківського державного медичного університету, присвяченої удосконаленню, діагностиці та лікуванню хронічних гепатитів та цирозів печінки (Рег.№ 0198 U 002628). У рамках зазначеної теми автором проводився підбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження, лікування, дослідження стану кардіогемодинаміки та скорочувальної здатності міокарда за результатами електрокардіографічного та ехокардіографічного дослідження, а також статистичний аналіз отриманих даних.

Мета та завдання дослідження. Мета роботи – оцінити стан кардіогемодинаміки та особливості метаболічних порушень при хронічних алкогольних гепатитах та цирозах печінки, підвищити ефективність лікування цих хворих на основі застосування корегуючої терапії.

Для досягнення поставленої мети в ході дослідження вирішувалися такі задачі:

1. Вивчити клінічні прояви порушення функціонального стану серцево-судинної системи, зміни метаболічних процесів та активність серцево-судинної системи в хворих на хронічні алкогольні гепатити та алкогольні цирози печінки в динаміці лікування.

2. Вивчити стан кардіогемодинаміки при АХП за результатами ехокардіографічного дослідження.

3. Визначити залежність тяжкості патологічного процесу в печінці від вираженості порушення кардіогемодинаміки при хронічних алкогольних гепатитах та цирозах печінки.

4. Визначити критерії оцінки функціонального стану серцево-судинної системи в осіб із хронічними захворюваннями печінки алкогольного генезу залежно від ступеня патологічного процесу в печінці.

5. Розробити та випробувати оптимальні схеми лікування хворих на АХП з урахуванням функціонального стану серцево-судинної системи та змін метаболічних процесів в організмі.

Об’єкт дослідження – хронічні захворювання печінки алкогольного генезу.

Предмет дослідження – стан кардіогемодинаміки та метаболічні порушення при хронічних захворюваннях печінки.

Методи дослідження: 1) стан кардіогемодинаміки та скорочувальної здатності міокарда визначалися проведенням електрокардіографічного, ехокардіографічного дослідження, таким же чином проводилось дослідження роботи серця; 2) функціональний стан печінки оцінювали за допомогою визначення загального білка та його фракцій, загального білірубіну та фракцій, активності трансаміназ, креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, тимолової проби, ліпідного комплексу та коагулограми, визначення клітинного та гуморального імунітету, перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантного захисту; 3) гормональний стан оцінювався за допомогою визначення активності реніну та альдостерону.

Наукова новизна одержаних результатів. Установлені варіанти порушень функціонального стану серцево-судинної системи в хворих на хронічні алкогольні гепатити та цирози печінки, які залежать від форми та тяжкості перебігу захворювання, ступеня активності патологічного процесу в печінці, функціонального порушення гепатоцитів, вираженості метаболічних та имунних порушень у цих хворих.

Доведено, що основні клінічні варіанти АХП характеризуються змінами білкового, ліпідного, пігментного, ферментного обмінів, процесів ПОЛ та АОЗ, активності ренін-альдостеронової системи та різним ступенем вираженості функціонального порушення серцево-судинної системи.

Визначений взаємозвязок між характером метаболічних порушень, процесів ПОЛ та АОЗ, активністю ренін-альдостеронової системи та змінами центральної гемодинаміки та фазовим циклом серцевої діяльності.

У хворих на хронічний алкогольний гепатит помірного ступеня активності (ХАГПА) дисфункція серцево-судинної системи на ранніх етапах проявлялась кардіалгіями (62%); в 11,9% випадків – порушенням ритму серцевої діяльності (синусова тахікардія, брадикардія, екстрасистолія); підвищенням артеріального тиску (АТ) у частини хворих (8%); гіпертрофією міокарда лівого (13,5%) та правого (7,1%) шлуночків та підвищенням скорочувальної здатності міокарда синхронним із процесами його гіпертрофії (за індексом Шишмарьова за даними ЕКГ), та початковими ознаками серцевої недостатності зі зниженням фракції викиду до 57,2%.

Дисфункція серцево-судинної системи в хворих на хронічний алкогольний гепатит вираженого ступеня активності (ХАГВА) характеризується зростанням вираженості симптомокомплексу із частішими кардіалгіями (83%); порушенням ритму серцевої діяльності (синусова тахікардія, брадикардія, екстрасистолії – у 15,1% випадків); порушенням провідності (блокадою лівої та правої ніжок пучка Гіса – 2,4%); розвитком артеріальної гіпертонії (14%) із зростаючою гіпертрофією міокарда лівого (6,3%), правого (5,5%) та обох (4,6%) шлуночків, а також наявністю асинхронізації процесів гіпертрофії міокарда та зниженням його скорочувальної здатності (за даними ЕКГ); збільшенням товщини задньої стінки лівого шлуночка під час діастоли та межшлуночкової перегородки під час систоли та діастоли з більш вираженими ознаками серцевої недостатності та зниженням фракції викиду до 52,7%.

При субкомпенсованому алкогольному цирозі печінки дисфункція серцевої діяльності поряд із наявністю кардіалгій (90%); артеріальної гіпертонії (18%); порушенням ритму серцевої діяльності (синусова тахікардія, брадикардія, екстрасистолії, меготлива аритмія – у 15,9% випадків); порушенням провідності (блокадою лівої та правої ніжок пучка Гіса – 4,8%); гіпертрофією міокарда лівого чи правого (6,3%) та обох (4,6%) шлуночків супроводжується прогресивним зниженням скорочувальної здатності міокарда, наявністю процесів асинхронізації з гіпертрофією міокарда, а також зниженням амплітуди відкриття клапанів аорти, підвищенням кінцевого систолічного обєму, товщини задньої стінки лівого шлуночка під час діастоли, зниженням швидкості скорочування циркулярних волокон, наявністю серцевої недостатності та зниженням фракції викиду до 52,1%.

При декомпенсованому алкогольному цирозі печінки дисфункція серцево-судинної системи супроводжується найбільш вираженими кардіалгіями (98%); прогресуючим порушенням ритму серцевої діяльності (40,5%); порушенням провідності (10,3%); наявністю артеріальної гіпертонії (21%); прогресуючою гіпертрофією міокарда лівого (16,7%) чи правого шлуночків (8,7%) та обох (11,1%), зі значним зниженням скорочувальної здатності міокарда, більш вираженою асинхронізацією процесів гіпертрофії та скорочувальної здатності міокарда, вираженими порушеннями центральної гемодинаміки та фазового циклу серцевої діяльності зі зростаючою серцевою недостатністю та зниженням фракції викиду до 49,9%.

Доведено, що АХП перебігає з наростаючими змінами активності ренін-альдостеронової системи, порушенням процесів ПОЛ та АОЗ, а також імунореактивності організму, з показниками яких спостерігається кореляційна залежність ступеня вираженості окремих критеріїв порушення центральної гемодинаміки та фазового циклу серцевої діяльності.

Прогресуючий перебіг АХП, ступінь тяжкості якої залежить від тривалості вживання алкоголю, характеризується наростаючою печінково-клітинною недостатністю, порушенням ренін-альдостероновоі системи, що призводить до метаболічних, дистрофічних та кардіосклеротичних змін у міокарді, які супроводжуються порушенням центральної гемодинаміки та наростаючою серцево-судинною недостатністю.

Обґрунтовано доцільність комплексноі терапії, яка включає есенціале-Н у поєднанні із хофітолом та АТФ – при хронічних алкогольних гепатитах; есенціале-Н, хофітола, АТФ та енапу-Н – при алкогольних цирозах печінки, що дозволяє підвищити ефективність лікування з поліпшенням функціонального стану гепатоцитів, показників метаболічних процесів в організмі, поліпшити центральну гемодинаміку та скорочувальну здатність міокарда в цих хворих. Практичне значення отриманих результатів. Проведене комплексне обстеження хворих на АХП із визначенням ступеня вираженості порушення функціонального стану гепатоцитів, а також метаболічних змін в організмі, стану ПОЛ та АОЗ, клітинного та гуморального імунітету, визначення функціонального стану серцево-судинної системи за результатами клінічного, електрокардіографічного та ехокардіографічного досліджень дозволяють оцінити ступінь тяжкості захворювання, функціональні порушення серцево-судинної системи. Застосування в комплексній терапії есенціале-Н по 2 капсули тричі на день перед їжею у поєднанні із хофітолом по 2 драже тричі на день перед їжею та АТФ 1 % розчин по 1 мл внутрішньом’язово протягом 3-х тижднів у хворих на алкогольні гепатити, а також цієї схеми лікування у поєднанні з інгібіторами АПФ (енап-Н по 10 мг двічі на день), сечогінних (верошпірону або фуросеміду, в окремих випадках по показаннями) у хворих на алкогольні цирози печінки дають можливість підвищити ефективність лікування цих хворих з поліпшенням функціонального стану печінки, центральної гемодинаміки та скорочувальної здатності міокарда.

Результати роботи впроваджено в гастроентерологічних відділеннях Харківської обласної клінічної лікарні, Дорожної клінічної лікарні ст. Харків, Обласному диспансері радіаційного захисту населення, НДІ терапії АМН України, м. Харків, у терапевтичних відділеннях Балакліївської, Богодухівської, Зачепилівської центральних районних лікарень.

Нові способи лікування хворих на хронічні алкогольні гепатити підтверджені деклараційними патентами на винахід (№ 36766А, бюл. № 3 від 16.04.2001 р.; № 36840А, бюл. № 3 від 16.04.2001).

Особистий внесок дисертанта. Автором самосійно виконаний патентно-інформаційний пошук, розроблена програма дослідження. Дисертант організувала та виконала інструментальні дослідження, проводила лікування та спостереження за пацієнтами, виконала статистичний аналіз отриманих даних, написала всі розділи дисертаційної роботи, автореферат, підготувала матеріали до публікацій. Із 8 друкованих праць – 4 виконано у співавторстві. У цих роботах автором самостійно підібрана та оброблена література, проведене клінічне обстеження хворих та аналіз результатів обстеження.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися й обговорювалися на республіканських, обласних, місцевих конференціях, з’їздах: Республіканській науково-практичній конференції молодих учених (Харків 2000), Науково-практичній конференції “Нове у патогенезі, діагностиці та лікуванні хронічної недостатності кровообігу” (Харків 1999); 14-у з’їзді терапевтів України (Київ 1998); 2-у з’їзді гастроентерологів (Днепропетровськ, 2000), засіданнях Харківського наукового медичного товариства терапевтів (1998 – 2000).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 9 друкованих робіт, із них у фахових виданнях – 3, два патенти на винахід.

Структура й обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 167 сторінках машинописного тексту й складається зі вступу, огляду літератури, власних спостережень, підсумків, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури. Бібліографічний покажчик містить 269 джерел, із них 142 українською та російською мовами й 127 зарубіжних джерел. Робота ілюстрована 20 малюнками (обсягом 19 сторінок) і 41 таблицею (обсягом 27 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали й методи. В умовах гастроентерологічного відділення Харківської обласної клінічної лікарні, яка є базою кафедри факультетської терапії ХДМУ, було обстежено 126 хворих на алкогольну хворобу печінки та 20 практично здорових осіб.

Залежно від форми захворювання всі хворі на АХП були розділені на три групи. У 1-у групу (37 чол.) увійшли хворі на хронічний алкогольний гепатит помірної активності (ХАГПА); у 2-у групу (22 чол.) – хронічний алкогольний гепатит вираженої активності (ХАГВА); у 3-ю групу (67 чол.) – алкогольні цирози печінки (АЦП). Серед обстежених було 117 чоловіків віком від 18 до 50 років з тривалістю захворювання від 1 до 20 років. При цьому було встановлено, що при тривалості систематичного вживання алкоголю до 5 років розвиток хронічних дифузних захворювань печінки спостерігався у 18-ти хворих (6-ти – ХАГПА; 5-ти – ХАГВА; 7-ми – АЦП), при тривалості вживання від 5 до 10 років ураження печінки діагностували у 50 хворих (у 17-ти – ХАГПА; у 10-ти – ХАГВА; у 23-х – АЦП), при зловживанні алкоголем більше 10 років ураження печінки встановлено у 58 хворих (у 14-ти – ХАГПА; у 7-ми – ХАГВА; у 37-ми – АЦП). Розподіл хворих за статтю та за віком проводився за Міжнародною класифікацією вікових періодів. Серед обстежених хворих були переважно особи, в яких не було будь-яких ознак перенесених у минулому гострих інфекційних гепатитів чи захворювань гепатобіліарної системи та інших етіологічних факторів, які могли бути причиною виникнення хронічного ураження печінки.

Визначення загального білка в сироватці крові проводили колориметричним біуретовим методом, для дослідження білкових фракцій застосовувався метод електрофоретичного розділення на папері, загальний білірубін та його фракції визначалися методом Йєндрашика, Клеггорна та Грофа, активність трансаміназ – колориметричним методом, запропонованим Райтманом та Френкелем. Вміст КФК, ГГТП та ЛДГ у сироватці крові визначали за допомогою наборів реактивів фірми “Лахема” (Чехія). Для визначення лужної фосфатази застосовували метод Боданськи, тимолову пробу виконували методом Хуерго та Поппера. Для визначення загальних ліпідів використовували сульфофосфоніловий метод (кінцевої крапки) з використанням наборів реагентів фірми “Лахема” (Чехія), загальні фосфоліпіди визначали методом Блюра, загальний холестерин – прямим колориметричним методом, запропонованим Мрскосом та Товареком. Визначення вільного та звязаного холестерину, тригліцеридів проводили неферментним методом за допомогою набора реагентів фірми “Лахема” (Чехія). Протромбіновий індекс сироватки крові визначали за методом Квіка, методом Хоуелла проводилося визначення часу рекальцифікації плазми до гепарину, загального фібриногену – методом Рубберта. Фібринолітична активність визначалася методом Ковальського та співавт. Відносна кількість Т-; В-; D-; О-лімфоцитів оцінювалась за методикою Г.І. Гришиної та С.Н. Мюллера за допомогою тесту комбінованого розеткоутворювання з еритроцитами барана та частками зимозану. Визначення Ig проводили методом, модифікованим Манчині, за допомогою апарата “Реагент”. Стан ПОЛ оцінювали за вмістом малонового діальдегіду в сироватці крові та мембранах еритроцитів за методикою Гончаренко М.С., Латінової А.М. Визначення пероксидазної активності проводили за методикою Попової Т.П., Нейкової Л.П., каталази – за методикою Баха. З метою визначення сульфгідрильних груп білка та небілкових сполук використовували фотоколориметричний ультрамікрометод кількісного визначення за Фоломєєвим В.Ф. Для визначення активності реніну та альдостерону в сироватці крові використовували методики радіоімунологічного аналізу із застосуванням тест-систем комерційних наборів виробництва фірми “CIS Bio International” (Франція). Визначення бета-ендорфінів проводилось радіоімунологічним способом за допомогою наборів фірми “Immuno Nuсlear Comporation” (США). Для визначення глибини ураження печінки та ступеня активності процесу проводилося морфологічне дослідження. Сканування печінки проводилося на кольоровому штриховому сканері “Сцинтикар-М” типу МВ-8100. Ультразвукове дослідження печінки та показники внутрішньосерцевої гемодинаміки визначались за допомогою апарата “Aloka” SSD-280 (Японія). Для розрахунку об’єму лівого шлуночка в період систоли та діастоли застосовувалась формула Teichholz та співавт. Електрокардіографія виконувалась за допомогою добового моніторингу. Оцінка скорочувальної здатності міокарда проводилася за даними однополюсної ЕКГ з використанням рівнянь роботи серця, в яких робота лівого шлуночка (Кл) розраховується за формулою:

RV5+RV6+SV1+SV2 RV1+RV2+SV5+SV6

Кл= ————————, правого шлуночка Кп= ———————— , де R V1-V6 та S V1-V6 -

?RV1-V6+?SV1-V6 ?RV1-V6+?SV1-V6

амплітуда відповідних зубців ЕКГ у мм.

Статистична обробка результатів дослідження проводилася за допомогою програмуючого мікропроцесора “Електроніка МК-54” з використанням метода варіаційної статистики, кореляційного та дисперсного аналізів. Використовувався пакет програм адаптованих для медико-біологічних досліджень (Іванов Ю.І., Погорелюк С.М., 1990р.)

Результати досліджень. При клінічному обстеженні хворих на АХП у більшості з них виявлявся больовий, диспепсичний, астено-вегетативний, холестатичний, гепатоспленомегалії та геморагічний синдроми. При об’єктивному дослідженні в більшості хворих (63 чол.) спостерігалось зниження ваги, наявність печінкових ознак у вигляді телеангіоектазій, гіперемії долоней, малинового язика, трофічних порушень на гомілках. У 57 хворих на АХП встановлена наявність холестатичного синдрому. Крім того, практично в усіх хворих визначалася гепатомегалія та менше спленомегалія (66 чол.). Найбільше виражені клінічні прояви встановлено в хворих на ХАГВА та АЦП. У 70 хворих були наявні ознаки портальної гіпертензії. При дослідженні серцево-судинної системи біль у серці визначався у 62% хворих на ХАГПА, він мав постійний і періодичний характер, у хворих на ХАГВА зростала вираженість симптомокомплексу зі збільшенням кардіалгій (83%), при субкомпенсованому АЦП кардіалгії відмічалися у 90%, а при декомпенсованому АЦП – у 98% хворих. Задишка при фізичному навантаженні була в хворих на субкомпенсований та декомпенсований АЦП у 32% та 48% випадків, відповідно, а також мала місце у 95 хворих на ХАГВА. Підвищення артеріального тиску було виявлене у 8% хворих на ХАГПА, 14% хворих на ХАГВА, а при цирозах печінки кількість таких хворих склала 18% при субкомпенсованому АЦП та 21% при декомпенсованому АЦП. Порушення ритму серцевої діяльності у вигляді синусової тахікардії, брадикардії, екстрасистолії реєструвалися у 11,9% хворих на ХАГПА та 15,1% хворих на ХАГВА. При алкогольному цирозі печінки визначалось прогресування порушення ритму серцевої діяльності (синусової тахікардії, брадикардії, екстрасистолії та меготливої аритмії), так у хворих на субкомпенсирований АЦП вони визначалися в 15,9% випадків, а при декомпенсованому АЦП – у 40,5% випадків. При дослідженні функціонального стану печінки в хворих на АХП, яке проводилося на 2-й – 3-й день надходження хворого до клініки, а також у кінці курсу лікування, було виявлено різний ступінь прояв змін із боку функції печінки в цих хворих. При цьому з боку білкового обміну визначалось вірогідне зниження вмісту альбумінів та підвищення вмісту глобулінів, особливо гамма-фракції у сироватці крові. При дослідженні пігментного обміну виявлені зміни вмісту загального та прямого білірубіну в сироватці крові. У хворих на ХАГПА при нормальному вмісті загального білірубіну в сироватці крові встановлено вірогідне підвищення тільки конюгованої фракції, яка склала 53,11% відносно загального. У хворих на ХАГВА, конюгована фракція склала 60,13% відносно загального вмісту білірубіну. Найбільш виражене підвищення вмісту загального та прямого білірубіну в сироватці крові відмічалося у хворих на АЦП, де конюгована фракція склала 50,5% відносно загального вмісту білірубіну. З боку ферментного обміну встановлене вірогідне підвищення вмісту трансаміназ (АСТ та АЛТ), ГГТП, ЛДГ та ЛДГ5 , КФК та лужної фосфатази в сироватці крові. Виявлено також зміни з боку ліпідного обміну, які проявились вірогідним підвищенням загальних ліпідів, фосфоліпідів, загального холестерину та його фракцій, тригліцеридів у сироватці крові. Розлади коагулограми проявлялись зниженням протромбінового індексу, фібринолітичної активності, часу рекальцифікації плазми, тенденцією до підвищення ступеня тромботеста та вмісту загального фібриногену, а також тенденцією до зниження толерантності плазми до гепарину. При дослідженні перекісного окиснення ліпідів відмічена тенденція до підвищення МДА у сироватці крові та вірогідні зміни її в еритроцитах. Усі показники антиоксидантної системи в хворих на АХП знижувалися. Найбільше виражені зміни встановлено у хворих на ХАГВА та АЦП.

При дослідженні імунної реактивності в хворих на АХП установлено порушення клітинного та гуморального імунітету, яке проявилося вірогідним зниженням Т- та О-лімфоцитів та тенденцією до підвищення В-лімфоцитів у сироватці крові у хворих на ХАГВА та АЦП, а у хворих на ХАГПА мали лише тенденцію до підвищення. У всіх групах хворих також відмічено тенденцію до підвищення вмісту Т-хелперів та зниження Т-супресорів. Порушення гуморального імунітету проявилося вірогідним підвищенням вмісту А- та G-імуноглобулінів, а також тенденцією до підвищення М-імуноглобулінів у сироватці крові. У хворих на ХАГВА та АЦП встановлено більш виражені зміни клітинного та гуморального імунітету, ніж у хворих на ХАГПА.

Разом із біохімічними, імунологічними дослідженнями хворих на АХП була проведена біопсія печінки з наступним морфологічним дослідженням біоптату. При цьому в хворих за гепатити нерідко виявлялись ознаки білкової дистрофії гепатоцитів із збільшенням розмірів печінкових клітин, які містили еозинофільні включення з відкладенням ліпідів чи глікопротеїнів та води, а також зі збільшенням кількості та розмірів мітохондрій ендоплазматичного ретикулума. Іноді в хворих на алкогольні гепатити відмічалась наявність некрозу печінкових клітин, перигепатоцелюлярного фіброзу та облітерації печінкових вен. У хворих на цироз печінки виявлялись поєднання фіброзу, вузликових трансформацій паренхіми та фіброзних септ, значна кількість ожирілих гепатоцитів, поодинокі тільця Маллорі, ділянки регенерації гепатоцитів, клітинна інфільтрація сполучнотканинних тяжів та портальних трактів, ознаки внутрішньопечінкового стеатозу жовчі, некрозу гепатоцитів, зміни архітектоніки печінки.

При дослідженні стану ренін-альдостеронової системи найбільш виражені зміни спостерігались у групах хворих на ХАГВА та АЦП. При цьому в хворих на декомпенсований АЦП ступінь підвищення реніну та альдостерону був вищим, ніж у хворих на субкомпенсований АЦП. У всіх хворих на АХП визначалося зниження бета-ендорфінів, яке було найбільш вираженим у групі хворих на ХАГВА та декомпенсований АЦП, що певно, повязане з активністю патологічного процесу в печінці, тривалістю вживання алкоголю в анамнезі та наявністю абстинентного синдрому в хворих у період перебування в стаціонарі.

Важливе місце при обстеженні хворих займало дослідження функціонального стану серцево-судинної системи, яке проводилося за допомогою якісного та кількісного аналізів ЕКГ та результатів ехокардіографічного дослідження. Порушення провідності у вигляді блокад лівої та правої ніжок пучка Гіса було виявлено у 2,4% хворих на ХАГВА; 4,8% – хворих на субкомпенсований АЦП та 10,3% – декомпенсований АЦП. При проведенні якісного та кількісного аналізів ЕКГ ознаки гіпертрофії міокарда були в усіх групах хворих на АХП, проте, у групі хворих на ХАГПА їх кількість була мінімальною. По мірі зростання активності процесу вірогідно збільшувалася кількість хворих з ознаками гіпертрофії міокарда, як лівих, так і правих відділів серця, при цьому такі зміни частіше реєструвалися у хворих на декомпенсований АЦП. Оцінка скорочувальної здатності міокарда проводилась за даними однополюсної ЕКГ з використанням рівнянь роботи серця, які вказували на наявність прямого кореляційного звязку між ступенем гіпертрофії та роботою серця, виражених через індекси Кл та Кп, причому прямий кореляційний звязок між цими показниками визначався тільки у хворих на ХАГПА, в усіх інших групах він був відсутнім. Гіпертрофія міокарда лівого шлуночка визначалась у 13,5% хворих на ХАГПА, а правого – у 7,1% та супроводжувалась підвищенням скорочувальної здатності міокарда синхронно з процесами його гіпертрофії (мал. 1). При ХАГВА гіпертрофія міокарда лівого (6,3%), правого (5,5%) та обох (4,6%) шлуночків зростала, це супроводжувалось асинхронізацією процесів гіпертрофії міокарда та зниженням його скорочувальної здатності (мал. 1). Гіпертрофія міокарда лівого та правого шлуночків при субкомпенсованому АЦП визначалася у 6,3% хворих, обох шлуночків – у 5,6% хворих і супроводжувалася прогресивним зниженням скорочувальної здатності міокарда та наявністю процесів асинхронізації із гіпертрофією міокарда. При декомпенсованому АЦП гіпертрофія міокарда лівого (16,7%), правого (8,7%), обох шлуночків (11,1%) супроводжувалась значним зниженням скорочувальної здатності міокарда та більше вираженою асинхронізацією процесів гіпертрофії та скорочувальної здатності міокарда (мал. 1). Таким чином, у хворих на АХП із різним ступенем активності відбувалося порушення синхронізації процесів гіпертрофії міокарда та його скорочувальної здатності, при цьому ступінь асинхронізації зростав зі збільшенням активності захворювання. При ехокардіографічному дослідженні кінцевий діастолічний та кінцевий систолічний обєми збільшувались, а ступінь зміни передньо-заднього розміру лівого шлуночка в період систоли вірогідно зменшувався. Середня швидкість скорочення циркулярних волокон мала лише тенденцію до зниження. Зареєстроване також значне підвищення показників продуктивності серця: хвилинного обєму кровотоку та серцевого індексу. Виявлено вірогідне зниження загального та периферійного опору в хворих на АХП. Найбільш виражені зміни гемодинаміки відбувалися у хворих на ХАГВА та АЦП, що проявлялось вірогідним зниженням амплітуди руху стінок аорти, збільшенням кінцевого систолічного обєму, збільшенням товщини задньої стінки лівого шлуночка протягом діастоли, зниженням середньої швидкості укорочення циркулярних волокон та фракції викиду. У хворих на ХАГПА виявлені ознаки концентричного ремоделювання лівого шлуночка; у хворих на ХАГВА зміни гемодинаміки свідчили про концентричну гіпертрофію лівого шлуночка, а при АЦП формувалася ексцентрична гіпертрофія лівого шлуночка. При зіставленні результатів дослідження стану ренін-альдостеронової системи та ехокардіографічних показників у цих хворих встановлено кореляційний звязок між виявленими порушеннями, що найбільш ймовірні при АЦП.

Слід підкреслити, що імовірно, порушення функціонального стану серцево-судинної системи в цих хворих, повязані з порушенням печінки, що сприяє виникненню та прогресуванню метаболічних, дистрофічних, кардіосклеротичних змін у міокарді з порушенням

центральної гемодинаміки та серцевою недостатністю.

Залежно від виду лікування кожна група хворих була розділена на дві підгрупи: 1-а (контрольна) підгрупа хворих, які лікувались відомим способом та 2-а (основна) підгрупа хворих, які лікувались запропонованим способом. Хворі на ХАГПА 1-ої підгрупи поряд із дієтотерапією (стіл № 5 за Певзнером) протягом 20-21 днів в умовах стаціонару приймали есенціале-Н по 2 капсули тричі на день перед їжею, унітіол 5 % розчин по 5 мл внутрішньом’язово один раз на день. Друга підгрупа хворих приймала есенціале-Н по 2 капсули тричі на день перед їжею в поєднанні із хофітолом по 2 драже тричі на день перед їжею та АТФ 1 % розчин по 1 мл внутрішньом’язово. Хворі на ХАГВА першої підгрупи приймали комплексну терапію, яка включала есенціале-Н по 2 капсули тричі на день перед їжею, унітіол 5 % розчин по 5 мл внутрішньом’язово один раз на день та рибоксин по 1 таблетці (0,2 гр) тричі на день, а хворі на ХАГВА 2-ої підгрупи получали терапію ідентичну терапії хворих на ХАГПА 2-ї підгрупи . Хворі на АЦП 1-ої підгрупи поряд із есенціале-Н, унітіолом, рибоксином, додатково приймали верошпірон чи інші сечогінні за показаннями, а хворі на АЦП 2-ї підгрупи приймали додатково до есенціале-Н у поєднанні з хофітолом та АТФ енап-Н по 10 мг двічі на день, а також сечогінні засоби за показаннями. Курс лікування тривав 21-23 дні. Після закінчення курсу лікування у хворих усіх підгруп спостерігалось суб’єктивне та об’єктивне поліпшення. Однак лікувальний ефект у всіх підгрупах був різним. У хворих на ХАГПА 2-ї підгрупи, яких лікували запропонованим способом, спостерігалось більш виражене відновлення білкового, пігментного, ферментного та ліпідного обмінів, поліпшення показників коагулограми та ПОЛ, імунної реактивності, нормалізація вмісту реніну та альдостерону в сироватці крові, поліпшення скорочувальної здатності міокарда та основних ехокардіографічних показників, ніж у хворих 1-ї підгрупи, яких лікували відомим способом. Подібне поліпшення після проведеного лікування запропонованим способом відбувалося також у 2-й підгрупі хворих на ХАГВА. Крім поліпшення функціонального стану печінки у цих хворих спостерігалось більш виражене відновлення імунологічних показників та вірогідне зниження складу реніну та альдостерону в сироватці крові. Як і в хворих на ХАГПА, відбувалося поліпшення функціонального стану серцево-судинної системи. У хворих на АЦП більш виражене відновлення білкового, пігментного, ферментного, ліпідного обмінів, стану коагулограми та ПОЛ, імунної реактивності, вмісту реніну та альдостерону в сироватці крові, показників роботи серця, скорочувальної здатності міокарда та ехокардіографічних показників установлено у хворих 2-ї підгрупи, яких лікували запропонованим способом. Таким чином, включення до комплексної терапії хворих на АХП есенціале-Н у поєднанні з хофітолом приводить до значного поліпшення стану хворих, стійкого зменшення та нормалізації рівня лабораторних показників. Такий ефект спостерігався і при застосуванні в схемі лікування тільки есенціале-Н, однак при тривалому його застосуванні у частини хворих розвивався холестатичний синдром. У хворих, до схеми лікування яких входило поєднання есенціале та хофітолу, явищ холестазу не було. Тому схема лікування хворих на АХП, в яку входить прийом есенціале-Н та хофітолу, раціональна й може застосовуватися протягом тривалого часу при різних ступенях активності хвороби. Слід відмітити, що хофітол діє на ліпідний обмін та біосинтез холестерину, може затримувати, залежно від концентрації, новий синтез холестерину в гепатоцитах, що дозволяє розраховувати на припинення нового синтезу холестерину в печінці. Хофітол також має антиоксидантну дію, сечогінні та дезінтоксикаційні власності, тому застосування корегуючої терапії у хворих на АХП з використанням АТФ, енапу-Н у поєднанні з хофітолом дозволяє домогтися поліпшення функціонального стану печінки та серцево-судинної системи в більш короткий час порівняно з використанням відомої терапії.

Результати проведеного дослідження дозволяють вважати, що лікування хворих на АХП повинно бути диференційованим, з використанням корегуючої терапії, спрямованої на підвищення функціонального стану печінки, метаболічних процесів в організмі, поліпшення функціонального стану серцево-судинної системи та нормалізацію водно-сольового обміну. Використання есенціале-Н у поєднанні з хофітолом позитивно впливає на поліпшення функції гепатоцитів, відновлення ліпідного, білкового, ферментного обмінів та меншою мірою на пігментний обмін, поліпшує метаболічні та окисно-відновні процеси в організмі, показники клітинного та гуморального імунітету, зменшує запальні та фіброзуючі процеси в печінці.

Застосування есенціале-Н, хофітолу в поєднанні з АТФ та енапом-Н у хворих на АХП викликає більш виражений лікувальний ефект. Із зменшенням чи зникненням ознак основного захворювання в більш короткий час, крім того, АТФ, енап-Н та хофітол потенціюють дію есенціале-Н, поліпшують метаболічні процеси в міокарді з відновленням фазового циклу серцевої діяльності. Потрібно вважати, що використання вказаних препаратів у поєднанні із верошпіроном у хворих на АЦП сприяє відновленню активності ренін-альдостеронової системи, усуненню застійних явищ у печінці, поліпшенню функціонального стану серцево-судинної системи.

ВИСНОВКИ

1. Хронічні алкогольні гепатити та цирози печінки перебігають із порушенням кардіогемодинаміки та метаболічними порушеннями, які безпосередньо залежать від ступеня тяжкості та активності патологічного процесу в печінці, корегуюча терапія впливає на підвищення ефективності лікування цих хворих.

2. Функціональні порушення серцево-судинної системи у хворих на АХП перебігають на фоні зростаючої печінково-клітинної недостатності, метаболічних змін, підвищення активності ренін-альдостеронової системи та прогресуючих змін центральної гемодинаміки й фазового циклу серцевої діяльності.

3. Прогресуюче зростання печінково-клітинної недостатності у хворих на хронічні алкогольні гепатити та цирози печінки супроводжуються метаболічними, дистрофічними, кардіосклеротичними змінами в міокарді з порушенням центральної гемодинаміки та серцевою недостатністю.

4. Дисфункція серцево-судинної системи у хворих на ХАГПА проявляється кардіалгіями, порушенням провідності та ритму серцевої діяльності, підвищенням артеріального тиску, гіпертрофією міокарда лівого та правого шлуночків у частини хворих, підвищенням скорочувальної здатності міокарда синхронно з процесами його гіпертрофії та початковими ознаками серцевої недостатності та зниженням фракції викиду до 57,2%.

5. Дисфункція серцево-судинної системи у хворих на ХАГВА перебігає з частішими кардіалгіями, розвитком задишки при фізичному навантаженні в частини хворих, наявністю порушень ритму серцевої діяльності та провідності, артеріальною гіпертонією зі зростаючою гіпертрофією міокарда лівого, правого чи обох шлуночків, асинхронізацією процесів гіпертрофії міокарда зі зниженням його скорочувальної здатності, збільшенням товщини задньої стінки лівого шлуночка протягом діастоли та міжшлуночкової перегородки потягом систоли, з більш вираженими ознаками серцевої недостатності зі зниженням фракції викиду до 52,7%.

6. Алкогольні цирози печінки супроводжуються зростаючою дисфункцією серцевої діяльності зі збільшенням кардіального симптомокомплексу, прогресуючим зниженням скорочувальної здатності міокарда, наявністю процесів асинхронізації з гіпертрофією міокарда, вираженими змінами центральної гемодинаміки та фазового циклу серцевої діяльності зі зниженням фракції викиду до 49,9%.

7. Включення до комплексної терапії есенціале-Н у поєднанні з хофітолом та АТФ при хронічних алкогольних гепатитах, а також есенціале-Н, хофітолу, АТФ та енапу-Н при алкогольних цирозах печінки, дозволяють підвищити ефективність лікування з поліпшенням функціонального стану гепатоцитів, показників метаболічних процесів в організмі, поліпшити центральну гемодинаміку та скорочувальну здатності міокарда в цих хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для виявлення ступеня відбиття порушення функціонального стану серцево-судинної системи в хворих на хронічні алкогольні гепатити та цирози печінки в комплексі обстеження доцільним є застосування оцінки центральної гемодинаміки, морфо-функціональних параметрів серця, показників метаболічних процесів та активності ренін-альдостеронової системи.

2. Як критерії, які дозволяють судити про синхронізацію процесів гіпертрофії та скорочувальної здатності міокарда, ефективності терапії, спрямованої на її поліпшення, доцільним є використання індексів роботи серця за даними однополюсної ЕКГ.

3. Для оцінки функціонального стану серцево-судинної системи в хворих на АХП доцільно проводити електрокардіографічне та ехокардіографічне дослідження з урахуванням показників центральної гемодинаміки та фазового циклу серцевої діяльності.

4. Включення в комплексну терапію есенціале-Н разом із хофітолом та АТФ у хворих на хронічні алкогольні гепатити, а також есенціале-Н, хофітолу, АТФ та енапу-Н у хворих на алкогольні цирози печінки, дозволяє підвищити ефективність лікування цих хворих із поліпшенням функціонального стану печінки, центральної гемодинаміки та скорочувальної здатності міокарда.

5. Для досягнення стійкого ефекту при алкогольних гепатитах доцільним є пролонгований прийом гепатопротекторів у поєднанні з метаболічними препаратами при алкогольних гепатитах, а також їх поєднання з інгібіторами АПФ при алкогольних цирозах печінки.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Прізвище Соломнікова О.І. було змінено на Цівенко О.І.

1.

2.

3.

4.

Автором самостійно проведено обстеження стану кардіогемодинаміки у хворих на АХП, визначено ступінь порушення цих показників в залежності від тяжкості патологічного процесу.

5.

Автором самостійно підібрана література, проведено клінічне обстеження хворих та стан серцево-судинної системи у хворих на алкогольні ураження печінки.

6.

Автором проведено клінічне обстеження хворих на АХП, статистичний аналіз результатів, що дозволило показати зміни кардіогемодинаміки при зловживанні алкоголю.

7.

Автором обстежені хворі на хронічні алкогольні захворювання печінки, оброблені результати.

8.

9.

Автором проведено клінічне обстеження хворих на алкогольні гепатити, статистичний аналіз результатів,