Київський національний університет імені Тараса Шевченка

Дубініна Галина Григорівна

УДК 547.866+547.75+547.789.6

Синтез конденсованих гетероциклічних систем

шляхом нуклеофільного заміщення у віцинальних

дигалогенгетероциклах

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ-2002

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського

національного університету імені Тараса Шевченка, м. Київ.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, проф. Воловенко Юліан Михайлович,

Київський національний університет

імені Тараса Шевченка, хімічний факультет,

професор кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, проф. Ісаєв Сергій Дмитрович,

Національний університет “Києво-Могилянська Академія”,

професор кафедри хімії та кафедри екології

факультету природничих наук (м. Київ)

кандидат хімічних наук Смолій Олег Борисович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

старший науковий співробітник відділу хімії біоактивних

гетероциклічних основ (м. Київ)

Провідна установа: Інститут органічної хімії НАН України, відділ кольору та

будови органічних сполук (м. Київ)

Захист дисертації відбудеться 9 квітня 2002 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої

вченої ради Д 26.001.25 в Київському національному університеті імені Тараса Шевченка,

вул. Володимирська, 64.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київського національного університету

імені Тараса Шевченка за адресою: вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий “ 4 “ березня 2002 р.

Вчений секретар Кисіль В. М.

спеціалізованої вченої ради

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Відомо, що похідні піразину та пірол-2,5-діону (малеіміду) виявляють різноманітну біологічну активність, а саме протимікробну, фунгіцидну, антибактеріальну, протитуберкульозну та інші. Конденсовані поліциклічні структури з ядром пірол-2,5-діону можуть бути застосовані для лікування ревматоїдного артриту, раку, СНІДу. Механізм дії цих сполук полягає в інгібуванні фосфорилюючих ферментів (кіназ), фармакофорний фрагмент знаходиться саме в малеімідному циклі.

Зважаючи на широкий спектр біологічної активності похідних піразину та пірол-2,5-діону (малеіміду), актуальним завданням є розробка препаративних методів синтезу нових конденсованих гетероциклів на їх основі.

Вибір вихідних (5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу та 3,4-дихлор-N-R-малеімідів) був обумовлений наявністю в їх структурі, окрім віцинальних галогенів, ще і функціональних груп, що дає можливість їх подальшого цілеспрямованого модифікування.

Взаємодія 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу, 3,4-дихлор-N-R-малеімідів із ?-азагетарил-ацетонітрилами та ?-меркаптоазагетероциклами раніше не вивчалась.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана у відповідності з дослідженнями, що проводяться на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка, держбюджетна тема № 97-076 (№ держреєстрації 0197U003079).

Мета роботи полягала в розробці препаративних методів синтезу конденсованих гетероциклічних систем на основі 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу та 3,4-дихлор-N-R-малеімідів, вивченні їх фізичних та хімічних властивостей.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

вивчити реакцію нуклеофільного заміщення 5,6-дихлор-2,3- піразиндикарбонітрилу з ?-аза-гетарилацетонітрилами (1,3(С;N)-) та ?-меркаптоазагетероциклами (1,3(S;N)-динуклеофілами);

вивчити реакцію нуклеофільного заміщення 3,4-дихлор-N-R-малеімідів з ?-азагет-арилацетонітрилами та ?-меркаптоазагетероциклами.

Наукова новизна. Вперше досліджена взаємодія 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу та 3,4-дихлор-N-R-малеімідів з ?-азагетарилацетонітрилами, на основі якої розроблено препаративний метод синтезу монохлоргетарилзаміщених похідних. Внутрішньомолекулярним гетарилюванням останніх та взаємодією з N-нуклеофілами синтезовано конденсовані піроло[b]піразини, піроло[3',4':4,5]пірол-1,3-діони та 6-аміно-7-гетарилпіроло[2,3-b]піразини. Дією на 6-аміно-7-(бензімідазол-2-іл)піроло[2,3-b]піразин-2,3-дикарбонітрили ацилювачів синтезовано нову поліциклічну систему бензо[4,5]імідазо[1,2-c]піразино[2',3':4,5]піро-ло[3,2-e]піримідину, а дією гідразиногідрату - піроло[2',3':5,6]піразино[2,3-d]піридазину.

Вперше досліджена взаємодія 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу та 3,4-дихлор-N-R-малеімідів з ?-меркаптоазагетероциклами, в результаті якої відбувається анелювання тіазольного циклу по грані [b] піразину та відповідно по грані [c] малеіміду з утворенням нових гетероциклічних систем з вузловим атомом азоту. Встановлено напрямок циклізації у взаємодії 3,4-дихлор-N-R-малеімідів з 2-тіоурацилами, 2-тіохіназолоном, 2-тіо-6-азаурацилами. Розроблено препаративний метод синтезу піроло[3',4':4,5][1,3]тіазоло[3,2-a]пиримідин-4,6,8-трионів та піроло[3',4':4,5][1,3]тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазин-2,6,8-трионів. Встановлено, що нагрівання цих сполук у діоксані у присутності триетиламіну приводить до гідролізу імідного зв’язку з наступним декарбоксилюванням і утворенням 5-оксо-5Н-[1,3]тіазоло[3,2-а]піримідин-2-карбоксамідів та 7-оксо-7Н-[1,3]тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазин-2-карбоксамідів відповідно.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методи синтезу конденсованих піроло[b]піразинів та піроло[3',4':4,5][1,3]тіазолів. Синтезовано похідні піразиндикарбонітрилу з мембранотропною біологічною активністю.

Особистий внесок здобувача. Основний об’єм експериментальної роботи, вибір об’єктів дослідження, обробка та аналіз одержаних результатів, формулювання висновків дисертаційної роботи виконані здобувачем. Постановка задачі та обговорення результатів проведені з науковим керівником. Рентгеноструктурний аналіз проведено у співпраці з О. В. Шишкіним, С. В. Шишкіною (“Інститут монокристалів” НАН України) та О. М. Чернегою (Інститут органічної хімії НАН України). Реакцію ацилювання 2-ціано-метилхіназолону проведено у співпраці з Т. В. Шокол, в обговоренні результатів цього дослідження брав участь Ф. С. Бабичев (Київський національний університет імені Тараса Шевченка). Дослідження похідних 2-тіоурацилу та 2-тіо-6-азаурацилу було проведено у співпраці з С. М. Ярмолюком (Інститут молекулярної біології та генетики НАН України).

Апробація результатів дисертації. Матеріали роботи доповідались на XVIII Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ – 1998), Міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків – 2000), Першій Всеукраїнській конференції студентів та аспірантів (Київ – 2000), XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів – 2001).

Публікації. Основний зміст роботи відображено в 5 статтях у наукових фахових журналах та в тезах 3 доповідей на наукових конференціях.

Об’єм та структура роботи. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, двох розділів з обговоренням результатів та експериментальних частин, висновків, списку використаних джерел (162 найменування), додатку (2 сторінки). Дисертація викладена на 130 сторінках друкованого тексту і містить 35 таблиць, 12 схем та 15 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

В структурі 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу та 3,4-дихлор-N-R-малеімідів є два “рухливі” галогени, взаємодія яких з ?-азагетарилацетонітрилами та ?-меркаптоазагетероциклами приводить до утворення нових гетероциклічних систем з вузловим атомом азоту. Наявність в структурі вихідних сполук, окрім віцинальних галогенів, ще і функціональних груп (віцинальних –CN груп та імідного фрагменту) дала можливість їх подальшого цілеспрямованого модифікування з утворенням нових конденсованих систем.

Синтез конденсованих піроло[b]піразинів

Нами встановлено, що при взаємодії 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітри-лу 1 з С-нуклеофілами, а саме малонодинітрилом та ?-азагетарилацетонітрилами проходить гетарилювання активованої метиленової групи з утворенням нового С-С зв’язку.

5,6-Дихлор-2,3-піразиндикарбонітрил 1 легко взаємодіє з малонодинітрилом при кімнатній температурі в ДМФА в присутності триетиламіну з утворенням солі 2.

Утворення цієї солі обумовлено високою кислотністю одержаної сполуки за рахунок протону при атомі вуглецю, який має три електроноакцепторні замісники. Ми визначили, що кислота, яка утворила сіль 2, має pKa~0.84. Спроба виділити С-Н кислоту у вільному вигляді не вдалася через осмолення солі 2 у сильнокислому середовищі.

Ще один доказ утворення сольової структури 2 знаходимо у спектрі ПМР, записаному в ДМСО-D6. У спектрі присутні сигнали протонів триетиламонієвого катіону: триплет метильних груп в області 1.18 м. ч. (9Н, т, СН3) і мультиплет ме-тиленових груп в області 3.09 м. ч. (6Н, м, СН2), що обумовлено додатковим розщепленням квартету метиленових груп на N+-H протоні, сигнал якого спостерігається в спектрі в області 8.83 м. ч. (1Н, с, N+-H ) у вигляді розширеного синглету. Наявність в ІЧ спектрі інтенсивної смуги поглинання нітрильных груп малонодинітрильного фрагменту в області 2160 см-1 свідчить про їхнє ефективне спряження з кільцем піразину, що відображено в структурі Б. В області 3130 см-1 спостерігається сильна смуга коливань N+-H зв'язку катіона триетиламонію.

Нами була вивчена взаємодія 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу 1 з 1,3(С;N)-динуклеофілами?????-азагетарилацетонітрилами: 2-ціанометилбензімід-азолом (3а), 1-алкіл-2-ціанометилбензімідазолами (3б-г), 2-ціанометилбензо-тіазолом (3д), 2-ціанометилпіридином (3е), 2-ціанометилхіноліном (3є). В м’яких умовах реакції (3-4 год. в ДМФА при 30-40 оС) відбувається заміщення одного атома хлору з утворенням ?-(3-хлорпіразин-2-іл)-?-(2-азагетарил)ацетонітрилів 4а-є (Схема 1). Як і слід було очікувати, чим вище основність вихідного гетероциклу, тим швидше і повніше проходить заміщення. Найповільніше проходить реакція з низькоосновним (pKa = 1.2) бензотіазолілацетонітрилом 3д.

Схема 1

Одержані сполуки 4a-є можуть існувати в трьох таутомерних формах: А, Б і В. В ІЧ спектрах сполук 4a-є сильна смуга коливання спряженої нітрильної групи спостерігається в області 2195-2185 см-1, малоінтенсивна смуга коливання нітрильних груп піразинового ядра – в області 2225-2215см-1. В спектрах ПМР (ДМСО-D6) дигетарилацетонітрилів 4a-є в області 9.91-14.53 м. ч. спостерігається сигнал N-H протону хелатного типу і відсутній сигнал С-Н протону таутомеру В. На основі спектральних даних можна зробити висновок, що сполуки 4a-є існують в таутомерних формах А і Б. У випадку сполуки 4е можна зробити од-нозначний вибір між таутомерними формами А і Б.

Так, в спектрі ПМР сполуки 4е в області 8.5 м. ч. (1Н, д, J=8 Гц) спостерігається дублет ?-протону піридинового кільця (Рис. 1.). На підставі цього, ми вважаємо, що в сполуці 4е протон, що обмінюється, знаходиться на азоті піразинового ядра, що може бути реалізовано тільки в таутомерній формі Б. В альтернативному випадку (таутомерна форма А) сигнал ?-протону піридинового кільця спостерігався б у вигляді дублета дублетів, внаслідок його розщеплення на імінному протоні.

Рис. 1. Cпектр ПМР сполуки 4е (ДМСО-D6; 100 МГц)

Продукти гетарилювання 4 мають два реакційних центри: нуклеофільний – атом азоту гетероциклу і електрофільний – атом вуглецю, зв’язаний з хлором. Це обумовлює можливість їх циклізації за рахунок внутрішньомолекулярного гетарилювання. При кип’ятінні їх піридинових розчинів були одержані з високими виходами продукти циклізації 5a-є (Схема 1).

В результаті циклізації утворюються жорсткі гетероциклічні структури, внаслідок чого деякі протони гетероциклу попадають в одну площину з електронною парою атома азоту піразинового ядра. В спектрах ПМР продуктів 5a-є дезекрануюча дія електронної пари атома азоту спричиняє зміщення цих протонів в область слабкого поля відносно основної маси ароматичних протонів. Це є своєрідною “міткою” утворення жорстких поліциклічних структур. Так, дублет протону в положенні 10 сполук 5а-г спостерігається в області 8.1-8.3 м. ч., а у випадку сполуки 5д – в області 8.6 м. ч. Ще більший хімічний зсув відповідного протону спостерігається у випадку сполук: 5е - 9.4 м. ч. (1Н,д, С(6)-Н, J = 7 Гц), 5є - 9.5 м. ч. (1H, д, С(1)-Н, J = 8 Гц). В ІЧ спектрах сполук 5a-є смуги коливання нітрильних груп зливаються в одну смугу середньої інтенсивності і спостерігаються в області 2210-2200 см-1.

Нами досліджено нуклеофільну рухливість атома хлору в третьому положенні піразинового ядра сполук 4 по відношенню до N- та S-нуклеофілів.

Реакція з двома еквівалентами циклічних вторинних амінів відбувається при кімнатній температурі і з високими виходами утворюються продукти 6 (Схема 2). В ІЧ спектрах одержаних продуктів 6 слабка смуга коливання нітрильних груп піразинового ядра знаходиться в області 2215-2210 см-1 (у вихідних - 2225-2215 см-1), сильна смуга нітрильної групи дизаміщеного ацето-нітрильного фрагменту знаходиться в області 2170-2160 см-1 (у вихідних - 2195-2185 см-1). Зміщення смуг коливань нітрильных груп в низькочастотну область порівняно зі спектрами вихідних сполук, імовірно, пов'язано з більш ефективним спряженням нітрильних груп з атомом азоту аміногрупи. В області 3260-3050 см-1 спостерігається широка смуга коливань N-H зв'язку хелатного типу. У спектрах ПМР сполук 6, записаних у ДМСО-D6, з'являються сигнали аліфатичних протонів амінного фрагменту. В області 12,58-12,76 м.ч. знаходяться сигнали N-H протонів хелатного типу, що обмінюються.

При взаємодії сполук 4 з первинними амінами відбувається гетарилювання аміногрупи з наступним приєднанням вторинної аміногрупи до нітрильної із замиканням пірольного циклу й утворенням сполук 7 (Схема 2).

Cхема 2

У спектрах ПМР сполук 7 відсутній сигнал N-H протону хелатного типу вихідних сполук, і з'являється сигнал протонів аміногрупи в області 8,63-9,50 м.ч. (2Н, с, NH2). В ІЧ спектрах відсутня сильна смуга валентних коливань нітрильної групи дигетарилацетонітрильного фрагменту вихідних сполук 4, слабка смуга валентних коливань нітрильних груп піразинового ядра спостерігається в області 2220-2210 см-1. В області 3500-3300 см-1 спостерігаються дві смуги валентних коливань аміногрупи. Смуги ножичних деформаційних коливань аміногрупи спостерігаються в області 1600-1590 см-1. Дані спектрів свідчать про внутрішньомолекулярну взаємодію нітрильної і аміногрупи з утворенням конденсованої системи піроло[2,3-b]піразину.

Очевидно, що при взаємодії солі 2 з первинними амінами також відбувається заміщення атома хлору на аміногрупу з наступним анелюванням пірольного циклу по грані [b] піразину і утворенням 6-аміно-5Н-піроло[2,3-b]пі-разин-2,3,7-трикарбонітрилів 8. У спектрах ПМР сполук 8 сигнал протонів аміногрупи спостерігається в області 8.90-9.38 м. ч. (2Н, с, NH2). В ІЧ спектрах в області 2210-2190 см-1 сильна смуга коливаня нітрильної групи пірольного ядра перекриває слабку смугу коливання нітрильних групп піразинового ядра. Аміногрупа представлена смугами в області 3350-3200 см-1 (?NH2) та 1595-1580 см-1 (?NH2).

Взаємодія хлорпіразинів 4 і 2 із гідразином та його похідними (фенілгідразином та гідразидом бензойної кислоти) закінчується, як і у реакції з амінами, замиканням пірольного циклу й утворенням сполук 8,9 ( R = NH2; NHPh; NHCOPh ) (Схема 2). У спектрі ПМР сполук 8,9 (R = NH2) в області 5.91 м. ч. (2Н, суш, NH2) та 6.47-6.48 м. ч. (2Н, с, NH2) спостерігаються сигнали протонів двох аміногруп. В спектрі сполук 8,9 ( R = NHPh ) наявність у аміногрупи в положенні 5 фенільного замісника спричиняє зміщення сигналів первинної та вторинної аміногруп в слабке поле: 9.17-9.34 м. ч. (2Н, с, NH2) та 9.5-9.63 м. ч. (1Н, с, NH). Ще більше зміщені в слабке поле сигнали протонів аміногруп у спектрі сполук 9 (R = NHCOPh): 9.26 м. ч. (2Н, с, NH2), 12.09 м. ч. (1H, c, NH), що викликано дезекрануючою дією бензоїльної групи. В ІЧ спектрах сполук 8,9 відсутня сильна смуга валентних коливань нітрильної групи дигетарилацетонітрильного фрагменту вихідних сполук 4, слабка смуга валентних коливань нітрильних груп піразинового ядра знаходиться в області 2220-2210 см-1. В області 3500-3300 см-1 спостерігаються смуги валентних коливань аміногруп. Смуги ножичних деформаційних коливань аміногруп спостерігаються в області 1610-1600 см-1. Смуга валентного коливання С=О зв’язку сполуки 9 (R = NHCOPh) спостерігається в області 1630 см-1.

Окрім взаємодії хлорпіразинів 4 з N-нуклеофілами, нами вивчена взаємодія з S-нуклеофілами, а саме п-толілтіофенолятом та гідросульфід-аніоном. При взаємодії сполуки 4в з п-толілтіофенолом в присутності піридину відбувається заміщення атома хлору з утворенням сполуки 10.

Глибше проходить взаємодія з гідросульфід-аніоном. При взаємодії сполуки 4а із сірководнем у присутності одного еквівалента піридину відбувається заміщення атома хлору на меркаптогрупу. Однак виділити продукт заміщення неможливо, тому що відбувається приєднання меркаптогрупи до нітрильної групи з утворенням 6-аміно-7-(1Н-бензо[d]імідазол-2-іл)тієно[2,3-b]піразин-2,3-дикарбонітрилу 11. Слід зазначити, що нітрильні групи піразинового ядра в умовах даної реакції не реагують. У спектрі ПМР сполуки 11 сигнал протонів аміногрупи спостерігається у вигляді двох синглетів: 10.0 м. ч. (1H, c, NH); 10.23 м. ч. (1H, c, NH), що свідчить про нееквівалентність цих протонів, внаслідок утво-рення внутрішньомолекулярного водневого зв'язку; сигнал N-H протона бензімідазолу знаходиться в області 12.06 м. ч. (1H, c, N-H). В ІЧ спектрі сполуки 11 в області 3400-3320 см-1 знаходяться смуги коливань аміногрупи і N-H зв'язку бензімідазолу, нітрильні групи піразинового ядра поглинають в області 2220 см-1, смуга ножичних деформаційних коливань аміногрупи знаходиться в області 1590 см-1.

Віцинальні нітрильні групи піразинового ядра в сполуках 7 реагують з гідразингідратом з утворенням нової гетероциклічної системи 1H-піроло[2',3':5,6]піразино[2,3-d]піридазину 12. В ІЧ спектрі сполуки 12 відсутня смуга коливань нітрильних груп, смуги валентних коливань аміногруп спостерігаються в області 3470-3360 см-1, смуга ножичних деформаційних коливань аміногруп спостерігається в області 1610 см-1. У спектрі ПМР сполуки 12, порівняно зі спектром вихідного, сигнали всіх протонів незначно зміщуються в слабке поле, а в області 5.34 і 5.85 м. ч. з’являються два двопротонних синглети аміногруп.

В структурі сполук 7, 8 є первинна аміногрупа. Кип’ятіння сполук 8 в надлишку оцтового ангідриду протягом 20 год. приводить до утворення продуктів 13. Ми вважаємо, що реакція проходить через стадію ацетилювання з наступним утворенням оксазинової системи, яка перегруповується в більш стійку піримідонову систему 13, що узгоджується з літературними даними.

На користь утворення піримідонової системи свідчить наявність в ІЧ спектрах сполук 13 в області 1670 см-1 смуги коливання карбонільної групи і відсутність сильної смуги коливань нітрильної групи. Слабка смуга коливань нітрильних груп піразинового ядра спостерігається в області 2210 см-1. В спектрі ПМР сполук 13 в області 12.98-13.09 м. ч. спостерігається сигнал N-H протону (1Н, с). В області 2.56 м. ч. (3Н, с, СН3) з’являється сигнал метильної групи.

Ацилювання сполук 7 закінчується утворенням поліциклів 14. У спектрах ПМР сполук 14 зникають сигнали протонів аміногрупи і сигнал N-H протона бензімідазолу, сигнали інших протонів незначно зміщуються в слабке поле, а також з'являються сигнали відповідних протонів замісників –R2.

Нами вивчена дія ацилюючих агентів: ангідридів та хлорангідридів карбонових кислот на 2-(4-оксо-3,4-дигідро-2-хіназоліл)ацетонітрил 15.

Схема 3

В спектрах ПМР сполук 16 сигнали ароматичних протонів хіназолонового ядра спостерігаються в області: 8.00-8.07 м. ч. (1Н, д, С(5)-Н), 7.79-7.89 м. ч. (1Н, д, С(8)-Н) і 7.40-7.55 м. ч. (2Н, м, С(6)-Н+С(7)-Н). В слабкому полі спостерігаються сигнали двох протонів, що обмінюються з D2O: при 12.3-12.6 м. ч. – N-H протона хіназолонового ядра і при 13.7-13.82 м. ч. протон внутрішньомолекулярного водневого зв’язку хелатного типу. ІЧ спектри показують, що смуга спряженої нітрильної групи для всіх продуктів 16 знаходиться в межах 2200-2190 см-1, в області 3150-3000 см-1 знаходяться смуги N-H і хелатної О…Н, смуга карбонільної групи хіназолонового кільця – 1710-1685 см-1, смуга С=О групи ацильного фрагменту - 1650-1635 см-1, що відповідає спряженому стану і наявності водневого зв’язку. Дані спектроскопії свідчать про те, що ?-ацил-хіназолілацетонітрили 16 існують в таутомерних формах А і В (С-Н таутомерна форма не реалізується).

При взаємодії 2-хіназолілацетонітрилів 15a,б з дихлорпіразином 1 відбувається арилювання метиленової групи з утворенням продуктів 17a,б, будова яких, за аналогією зі сполуками 4, може бути представлена однією з таутомерних форм А’ (Схема 3). В ІЧ спектрах сполук 17a,б сильна смуга коливань спряжених нітрильних груп спостерігається в області 2195-2190 см-1. Смуга коливань карбонільної групи хіназолонового ядра спостерігається в області 1675 см-1 (17a) і 1690 см-1 (17б). В області 3200-3060 см-1 знаходиться широка смуга коливань N-H зв'язку хелатного типу.

Структура продуктів гетарилювання 17a,б характеризується наявністю двох нуклеофільних центрів: атомів азоту в першому і третьому положеннях хіназолонового ядра і електрофільного - атома вуглецю, зв'язаного з хлором. При кип'ятінні розчинів сполук 17a,б у піридині відбувається внутрішньомолекулярне арилювання. На підставі спектрів ПМР встановлено, що продуктом реакції є суміш ізомерів 18a,б і 19a,б приблизно у рівному співвідношенні. Дані елементного аналізу також свідчать про одержання суміші ізомерів. Виділити ізомери в індивідуальному виді не вдалося.

При взаємодії сполук 17a,б з первинними амінами, як і у випадку сполук 4, відбувається анелювання пірольного циклу по грані [b] піразину з утворенням 6-аміно-5Н-піроло[2,3-b]піразинів 20. ПМР-спектри сполук 20, внаслідок їхньої обмеженої розчинності в ДМСО-D6, були записані в дейтеротрифтороцтовій кислоті, тобто, фактично, об'єктом зйомки з'явилися протоновані по аміногрупі солі продуктів 20. В ІЧ спектрах слабка смуга коливань нітрильних груп піразинового ядра спостерігається в області 2220-2210 см-1. В області 3450-3150 см-1 спостерігаються дві смуги валентних коливань аміногрупи і смуга N-H зв'язку хіназолонового ядра, ?NH2 - в області 1590-1580 см-1. В області 1700-1675 см-1 спостерігаються смуги валентних коливань карбонільної групи.

Взаємодія 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу з

?-меркаптоазагетероциклами

Нами досліджена взаємодія 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу (1) з ?-меркаптоазагетероциклами: 2-меркаптобензімідазолом (21), 2-тіохіназолоном (22). Навіть у м'яких умовах реакцію неможливо зупинити на стадії заміщення одного атома хлору, реакція проходить глибше і закінчується анелюванням тіазольного циклу по грані [b] піразину.

У результаті взаємодії дихлорпіразину 1 із симетричною молекулою 2-меркапто-бензоімідазолу (21) у присутності триетиламіну утворюється бензо[4',5']імід-азо[2',1':2,3][1,3]тіазоло[4,5-b]піразин-2,3-дикарбонітрил (23). В спектрі ПМР сполуки 23 сигнал протону в положенні 10 в результаті дезекрануючої дії електронної пари атома азоту піразину зміщений в слабке поле відносно сигналів інших ароматичних протонів і спостерігається в області 8.19 м. ч. (1Н, м). В ІЧ спектрі слабка смуга коливань нітрильних груп спостерігається в області 2233 см-1.

У молекулі 2-тіохіназолона 22 є три нуклеофильні центри: атом сірки й атоми азоту в положеннях 1 і 3 хіназолону. Взаємодія дихлорпіразину 1 з тіохіназолоном 22 в присутності триетиламіну проходить послідовно по атому сірки і по одному із атомів азота хіназолона, що приводить до утворення суміші ізомерів 24а і 24б (1:2). Ангулярна будова ізомеру 24а обумовлює знаходження протона в положенні 1 в одній площині з атомом азоту піразину. В спектрі ПМР дезекрануюча дія атома азоту піразину викликає зміщення цього протону в слабке поле: 9.23 м. ч. (1Н, д, J = 8.7 Гц). Лінійна будова ізомеру 24б приводить до того, що в спектрі ПМР найбільш слабопольний сигнал належить протону в положенні 10 і спостерігається в області 8.33 м. ч. (1Н, д, J = 8.1 Гц). Велика різниця в положеннях сигналів протонів ізомерів дала змогу визначити їх співвідношення і зробити однозначні віднесення піків в спектрі ПМР суміші ізомерів 24а,б.

Синтези на основі 3,4-дихлормалеімідів

Взаємодія 3,4-дихлор-N-R-малеімідів з 1,3(С;N)-динуклеофілами

Нами досліджена взаємодія 3,4-дихлор-N-R-малеімідів 25 з 1,3(С;N) та 1,3(S;N)-динуклеофілами.

Встановлено, що при взаємодії дихлормалеіміду 25 з 1,3(С;N)-динуклеофілами - 1-R-2-ціанометилбензімідазолами 26a,б на першій стадії відбувається нуклеофільне заміщення атома хлору з утворенням сполук 27a,б, які можуть існувати у двох таутомерних формах А і Б.

Спектральні дані, а саме наявність в спектрі ПМР слабопольного сигналу в області 13.0 м. ч. (2H,c,N-H) (27а), 13.6 м. ч. (1H,c,N-H) (27б), в ІЧ спектрі - смуги коливання спряженої нітрильної групи в області 2180 см-1 (27а), 2170 см-1 (27б), свідчать про існування сполук 27a,б переважно у таутомерній формі Б. В ІЧ спектрі сигнали карбонільних груп малеімідного циклу спостерігаються у вигляді двох смуг валентних коливань в області 1750-1745 (as) і 1700-1680 (s) см-1.

Кип'ятіння сполук 27a,б у піридині приводить до внутрішньомолекулярної циклізації з утворенням нової гетероциклічної системи бензо[d]піроло[3',4':4,5]пі-роло[1,2-a]імідазолу 28a,б. В структурі синтезованих продуктів 28a,б протон в положенні 9 знаходиться в одній площині з карбонільною групою малеімідного циклу. В спектрі ПМР цих сполук дезекрануюча дія карбонільної групи викликає значне зміщення цього протону в слабке поле відносно основного масиву ароматичних протонів: 8.75 м. ч. (1Н, д, J=6.5 Гц, С(9)-Н) (28а), 8.5 м. ч. (1Н, д, J=6.5 Гц, С(9)-Н) (28б). Порівняно зі спектрами вихідних сполук, у спектрах продуктів 28a,б зникає сигнал протону, що обмінюється, синглет метильної групи сполуки 28б незначно зміщується в слабке поле 3.88 м. ч. (3H, c, CH3) (3.84 м. ч. – для вихідного 27б). В ІЧ спектрах смуги коливань карбонільних груп спостерігаються в області 1740 (as) і 1685-1680 (s) см-1, смуга коливання нітрильної групи спостерігається в області 2190-2180 см-1.

Взаємодія 3,4-дихлор-N-R-малеімідів з 1,3(S;N)-динуклеофілами.

Нами досліджено взаємодію 3,4-дихлор-N-R-малеімідів 25 з 1,3(S;N)-динуклеофілами - ?-меркаптоазагетероциклами: 2-меркаптобензімідазолом 29, 2-тіоурацилами 30, 2-тіохіназолоном 31, 6-R1-3-тіоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-5-онами (2-тіо-5-R1-6-азаурацилами) 32.

Взаємодія 3,4-дихлор-N-R-малеімідів 25 з ?-меркаптоазагетероциклами не зупининяється на стадії заміщення одного атома хлору навіть у м'яких умовах, реакція проходить глибше і закінчується анелюванням тіазольного циклу по грані [c] малеіміду.

У результаті взаємодії дихлормалеімідів 25 із симетричною молекулою 2-меркаптобензімідазолу 29 у присутності триетиламіну утворюються 2-R-2,3-дигідро-1Н-бензо[4,5]імідазо[2,1-b]піроло[3,4-d][1,3]тіазол-1,3-діони 33a,б (Схема 4). У спектрі ПМР сполук 33а,б дезекрануюча дія карбонільної групи приводить до зміщення протона в положенні 9 у слабке поле: 8.14 м. ч. (1Н, д, J=6.9 Гц) (33а), 8.14 м. ч. (1Н, д, J=7.2 Гц) (33б). Сигнали інших ароматичних протонів спостеріга-ються в області 7.3-7.85 м. ч. В ІЧ спектрі сполук 33 дві смуги валентних коливань карбонільних груп малеімідного циклу спостерігаються в області 1775-1770 (as) і 1710 (s) см-1.

Нами досліджена взаємодія 3,4-дихлор-N-R-малеімідів 1 з 2-тіоурацилами 30, що мають три різні нуклеофільні центри: атом сірки й атоми азоту в положеннях 1 і 3 урацилу. У м'яких умовах (30-40 оС) реакція не зупиняється на стадії монозаміщення, а відбувається циклізація, у результаті якої утворюється суміш ізомерів А і Б приблизно в рівному співвідношенні (за даними спектрів ПМР) (Схема 4).

Схема 4

Проведення реакції в більш жорстких умовах (100 оС, 5 год.) приводить до утворення лише одного ізомеру - Б (34). Виділити ізомери А в індивідуальному виді не вдалося. Розрахунок енергії ізомерних структур А і Б у наближенні методу АМ1 (пакет програм Hyper Chem 5.0, оптимізація енергії проводилася до досяг-нення grad = 0.01 ккал/моль) вказує на те, що ізомери Б мають меншу енергію в порівнянні з А (?E = EA - EБ = 7-10 ккал/моль). Очевидно, що при кип'ятінні реакційної суміші ізомери А перетворюються на термодинамічно більш вигідні ізомери Б подібно перегрупуванню Дімрота.

В ІЧ спектрах сполук 34 дві смуги валентних коливань карбонільних груп малеімідного циклу спостерігаються в області 1785-1775 (as) і 1730-1715 (s) см-1. Смуга коливань карбонільної групи піримідинового циклу спостерігається в області 1715-1685 см-1, що характерно для ізомерів типу Б.

2-Тіохіназолон 31 є бензоанельованим похідним 2-тіоурацилу. У результаті взаємодії дихлормалеімідів 25 з 2-тіохіназолоном 31 у м'яких умовах також утворюється суміш ізомерів А' і Б' приблизно у рівному співвідношенні (за даними спектрів ПМР) (Схема 4). Методом фракційної кристалізації виділені в індивідуальному вигляді сполуки 35б, 36a, 36б. Спектр ПМР ізомеру 35б дозволив зробити однозначні віднесення і знайти положення сигналів протонів ізомеру 35а в спектрі суміші ізомерів.

Ізомери А', на відміну від ізомерів Б', менш розчинні, більш високоплавкі, хроматографично менш рухливі (Rf(A') = 7.8; Rf(Б') = 8.8). Ангулярное будова ізомерів А' (35а,36a) обумовлює знаходження протону в положенні 1 в одній площині з карбонільною групою малеімідного циклу. У спектрі ПМР дезекрануюча дія карбонільної групи викликає значне зміщення цього протону в слабке поле: 9.11 (35а) і 9.08 м. ч. (36а) (1Н, д). У спектрі ПМР сполук 35б,36б найбільш слабопольний сигнал належить протону в положенні 9 і спостерігається в області 8.31, 8.29 м. ч. (1Н, д). В ІЧ спектрі сполук 35б,36a,36б дві смуги валентних коливань карбонільних груп малеімідного циклу спостерігаються в області 1785-1770 (as) і 1720-1715 (s) см-1. Смуга валентного коливання карбонільної групи хіназолонового ядра спостерігається для ізомерів Б' (35б,36б) в області 1700 см-1, а в спектрі ізомеру А (36а) - в області 1650 см-1.

Взаємодія дихлоромалеімідів 25 з 6-R1-3-тіоксо-2,3,4,5-тетрагідро-1,2,4-триазин-5-онами 32 приводить до утворення лише одного з можливих ізомерів - продуктів циклізації 37 по атому азота в положенні 2 триазинового циклу (Схе-ма 4). В ІЧ спектрах продуктів 37 смуги валентних коливань карбонільних груп малеімідного циклу спостерігаються в області 1785-1770 (as) і 1730-1710 (s) cм-1. Смуги валентних коливань карбонільної групи триазинового циклу спостерігаються в області 1670-1640 cм-1.

Кип'ятіння сполук 34, 37 у водному діоксані в присутності триетиламіну приводить до руйнування малеімідного циклу з наступним декарбоксилюванням і утворенням відповідно сполук 38 та 39.

Нами запропоновано схему даної реакції, яка проходить, на нашу думку, через стадію гідролізу іміду. У спектрах ПМР сполук 38,39 з'являється синглет протону тіазольного кільця в області 8.99-9.14 м. ч. (38) і 8.42-8.88 м. ч. (39). Сигнал амідного протону, що зникає при додаванні D2O, спостерігається в області 10.39-10.71 м. ч. (38) і 9.28-10.75 м. ч. (39) (1Н, с). В ІЧ спектрах сполук 38; 39 відсутні смуги валентних коливань карбонільних груп малеімідного циклу. В області 1670-1640 см-1 знаходяться смуги валентних коливань амідної карбонільної групи і карбонільної групи відповідно піримідинового та триазинового циклу. Смуга валентного коливання N-H зв'язку спостерігається в області 3290-3280 см-1, С-Н зв'язок тіазольного ядра - 3080-3060 см-1 (38), 3100-3040 см-1 (39). Будову сполук 38 (R = Ph; R1 = CH3; R2 = H) та 39 (R = 4-BrPh; R3 = Ph) було підтверджено рентгеноструктурним аналізом, що стало остаточним доказом і структури вихідних сполук 34, 37.

ВИСНОВКИ

Розроблено препаративний метод синтезу похідних піроло[b]піразину:

а) бензо[4',5']азолопіроло[2,3-b]піразинів, піразино[2,3-b]індолізину, піразино[2',3':4,5]піро-ло[1,2-a]хіноліну на основі взаємодії 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу з ?-азагетарил-ацетонітрилами;

б) 6-аміно-7-гетарилпіроло[2,3-b]піразинів взаємодією ?-(3-хлорпіразин-2-іл)-?-(2-азагетарил)ацетонітрилів з N-нуклеофілами;

в) бензо[4,5]імідазо[1,2-c]піразино[2',3':4,5]піроло[3,2-e]піримідинів та піроло[2',3':5,6]пірази-но[2,3-d]піридазину дією на 6-аміно-7-(бензімідазол-2-іл)піроло-[2,3-b]піразин-2,3-дикарбо-нітрили ацилювачів та відповідно гідразиногідрату.

При взаємодії 3,4-дихлор-N-R-малеімідів з ?-меркаптоазагетероциклами відбувається анелювання тіазольного циклу по грані [c] малеіміду з утворенням піроло[3',4':4,5][1,3]тіазолів. Встановлено напрямок циклізації у взаємодії з ?-меркаптоазагетероциклами:

а) 2-тіоурацилами – по атому 3-N урацилу при кип’ятінні в діоксані з утворенням піроло[3',4':4,5][1,3]тіазоло[3,2-a]піримідин-4,6,8-трионів;

б) 2-тіохіназолоном - по атомах 1-N і 3-N хіназолону з утворенням суміші ізомерів, які було виділено в індивідуальному стані, досліджено їх фізичні та спектральні характеристики;

в) 2-тіо-6-азаурацилами – по атому 1-N азаурацилу (2-N триазину) з утворенням піро-ло[3',4':4,5][1,3]тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазин-2,6,8-трионів.

Нагрівання піроло[3',4':4,5][1,3]тіазоло[3,2-a]піримідин-4,6,8-трионів та піро-ло[3',4':4,5][1,3]тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазин-2,6,8-трионів у діоксані у присутності триетиламіну приводить до гідролізу імідного зв’язку з наступним декарбоксилюванням і утворенням 5-оксо-5Н-[1,3]тіазоло[3,2-а]піримідин-2-карбоксамідів та 7-оксо-7Н-[1,3]тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазин-2-карбоксамідів відповідно.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації:

1. Воловенко Ю. М., Дубинина Г. Г., Шокол Т. В., Бабичев Ф. С. Ацилирование 3,4-дигидро-4-оксо-2-хиназолилацетонитрила // Доп. Акад. наук України. – 1994. - № 10. – С. 126-128.

2. Воловенко Ю. М., Дубинина Г. Г. Синтез конденсированных пирроло[b]пиразинов // Химия гетероцикл. соединений. – 1999. – № 9. – С. 1234-1238.

3. Воловенко Ю. М., Дубинина Г. Г. Синтез новой гетероциклической системы 1Н-бензо[4,5]имидазо[1,2-c]пиразино[2',3':4,5]пирроло[3,2-e]пиримидина // Химия гетероцикл. соединений. – 2000. – № 11. – С. 1564-1565.

4. Воловенко Ю. М., Дубинина Г. Г. Синтез новой гетероциклической системы 1,3-диоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[d]пирроло[3',4':4,5]пирроло[1,2-a]-имидазола // Химия гетероцикл. соединений. – 2001. – № 1. – С. 128-129.

5. Galina G. Dubinina, Yulian M. Volovenko, Sergiy M. Yarmoluk, Svetlana V. Shishkina, Oleg V. Shishkin. Reaction of N-substituted 3,4-dichloromaleimides with ?-mercaptoazaheterocycles // Heterocycles. – 2001. - Vol. 55, № 11. – P. 2189-2198.

6. Воловенко Ю. М., Дубініна Г. Г. Синтез нових гетероциклічних систем 1,3-діоксо-1,2,3,5-тетрагідробензо[d]піроло[3',4':4,5]піроло[1,2-a]імідазолу та 2,3-дигідро-1Н-бензо[4,5]імідазо[2,1-b]піроло[3,4-d][1,3]тіазол-1,3-діону // Праці Міжнар. конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів” (ХАГ – 2000). – Харків. - 2000. – С. 71.

7. Воловенко Ю. М., Дубініна Г. Г. Нуклеофільне заміщення у ряду 5-хлоро-6-ціано(2,3-дигідро-1,3-бензазол-2-іліден)метил-2,3-піразиндикарбонітрилів // Праці Всеукраїнської конф. студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії”. – Київ. - 2000. – С. 87.

8. Дубініна Г. Г., Воловенко Ю. М., Ярмолюк С. М. Взаємодія 3,4-дихлор-N-R-малеімідів із заміщеними 2-тіоурацилами // Праці XIX Укр. конф. з органічної хімії. – Львів. – 2001. – С. 452.

Анотація

Дубініна Г. Г. Синтез конденсованих гетероциклічних систем шляхом нуклеофільного заміщення у віцинальних дигалогенгетероциклах. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. - Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2002.

Дисертація присвячена вивченню реакції нуклеофільного заміщення 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу та 3,4-дихлормалеімідів з ?-азагетарилацетонітрилами та ?-мер-каптоазагетероциклами. Розроблено препаративний метод синтезу конденсованих функціональнозаміщених піроло[b]піразинів. Встановлено, що взаємодія 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрилу з похідними 2-ціанометил- та 2-тіохіназолону приводить до утворення суміші ізомерів – продуктів циклізації по атомах азоту 1-N і 3-N хіназолону. Доведено, що взаємодія 3,4-дихлормалеімідів з 1,3(S;N)-динуклеофілами - ?-меркаптоазагетероциклами не зупиняється на стадії S-монозаміщення, реакція закінчується анелюванням тіазольного циклу по грані [c] малеіміду з утворенням нових гетероциклічних систем з вузловим атомом азоту. Встановлено напрямок циклізації у взаємодії 3,4-дихлор-N-R-малеімідів з 2-тіо-5-R-6-азаурацилами, 2-тіоурацилами та 2-тіохіназолом. Вивчені фізичні, хімічні, спектральні властивості синтезованих сполук. Доведено, що гідроліз піроло[3',4':4,5][1,3]тіазоло[3,2-a]піримідин-4,6,8-трионів та піроло[3',4':4,5][1,3]тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазин-2,6,8-трионів в присутності триетиламі-ну приводить до утворення 5-оксо-5Н-[1,3]тіазоло[3,2-а]піримідин-2-карбоксамідів та 7-оксо-7Н-[1,3]тіазоло[3,2-b][1,2,4]триазин-2-карбоксамідів відповідно, структуру яких було підтверджено рентгеноструктурним аналізом.

Ключові слова: нуклеофільне заміщення, 5,6-дихлор-2,3-піразиндикарбонітрил, 3,4-дихлормалеіміди, ?-азагетарилацетонітрили, ?-меркаптоазагетероцикли, піроло[b]піразини, піроло[3',4':4,5][1,3]тіазоли.

Аннотация

Дубинина Г. Г. Синтез конденсированных гетероциклических систем методом нуклеофильного замещения в вицинальных дигалогенгетероциклах. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Киев, 2002.

Диссертация посвящена изучению реакции нуклеофильного замещения 5,6-ди-хлор-2,3-пиразиндикарбонитрила и 3,4-дихлормалеимидов с ?-азагетарилацетонитрилами и ?-меркаптоазагетероциклами. В результате первичного гетарилирования 5,6-дихлор-2,3-пиразиндикарбонитрилом активной метиленовой группы ?-азагетарилацетонитрилов образуется новая С-С связь. Изучена нуклеофильная подвижность оставшегося атома хлора в этих соединениях по отношению к внутреннему N- и внешним N-, S-нуклеофилам. При кипячении в пиридине продуктов первичного гетарилирования происходит внутримолекулярная циклизация с образованием конденсированных пирроло[b]пиразинов с узловым атомом азота: пирази-но[2',3':4,5]пирроло[1,2-a]хинолин-7,9,10-трикарбонитрила, пиразино[2,3-b]индолизин-2,3,10-трикарбонитрила, 6-алкил-6Н-бензо[4',5']имидазо[2',1':5,1]пирроло[2,3-b]пиразин-2,3,5-трикарбонитрилов, бензо[4',5'][1,3]тиазоло[2',3':5,1]пирроло[2,3-b]пиразин-2,3,5-трикарбонитрила. При реакции с двумя эквивалентами циклических вторичных аминов и с тиофенолятами легко при комнатной температуре и с высокими выходами образуются продукты замещения атома хлора. Глубже проходит реакция с первичными аминами, производными гидразина и гидросульфид-анионом: происходит гетарилирование аминогрупы с последующим присоединением вторичной аминогрупы к нитрильной с замыканием пиррольного (тиофенового) цикла и образованием 6-амино-7-гетарил-5-R-5H-пирроло[2,3-b]пиразин-2,3-дикарбонитрилов и 6-амино-7-(1Н-бен-зо[d]имидазол-2-ил)тиено[2,3-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила соответственно. В реакцию одинаково легко вступают алифатические и ароматические амины. Таким образом, разработан препаративный метод синтеза конденсированных функциональнозамещённых пир-роло[b]пиразинов.

Ацилирование 5-алкил-6-амино-7-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пирроло[2,3-b]пира-зин-2,3-дикарбонитрилов приводит к образованию новой полициклической системы: бензо[4,5]имид-азо[1,2-c]пиразино[2',3':4,5]пирроло[3,2-e]пиримидина. Установлено, что взаимодействие 5,6-дихлор-2,3-пиразиндикарбонитрила с производными 2-цианометил- и 2-тиохиназолона приводит к образованию смеси изомеров - продуктов циклизации по атомам азота 1-N и 3-N хиназолона. При взаимодействии 3,4-дихлормалеимидов с 1-алкил-2-цианометилбензимидазолами получены продукты первичного арилирования по активной метиленовой группе, которые при кипячении в пиридине внутримолекулярно циклизуются с образованием новой гетероциклической системы бензо[d]пир-роло[3',4':4,5]пирроло[1,2-a]имидазола.

Доказано, что взаимодействие 3,4-дихлормалеимидов с 1,3(S;N)-динуклео-филами - ?-меркаптоазагетероциклами не останавливается на стадии S-монозамещения, реакция заканчивается аннелированием тиазольного цикла по грани [c] малеимида с образованием новых гетероциклических систем с узловым атомом азота.

Установлено направление циклизации во взаимодействии 3,4-дихлормалеимидов с 2-тио-5-R-6-азаурацилами, 2-тио-5-R1-6-R2-урацилами и 2-тиохиназолом. Разработан препаративный метод синтеза 3-R-7,8-дигидро-2Н,6Н-пирроло[3',4':4,5][1,3]тиазоло[3,2-b][1,2,4]триазин-2,6,8-трионов взаимодействием 3,4-дихлормалеимидов с 2-тио-5-R-6-азаурацилами. В случае взаимодействия с 2-тио-5-R1-6-R2-урацилами в мягких условиях реакции образуются изомерные продукты циклизации А и Б по атомам азота 1-N и 3-N (~1:1) пиримидинового ядра. Проведение реакции в жестких условиях приводит к образованию лишь одного из возможных изомеров Б - пирроло[3',4':4,5][1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-4,6,8-трионам. Расчет энергии изомерных структур А и Б в приближении метода АМ1 (пакет программ Hyper Chem 5.0, оптимизация энергии проводилась до достижения grad = 0.01 ккал/моль) указывает на то, что изомеры Б имеют меньшую энергию по сравнению с А (?E = EA - EБ = 7-10 ккал/моль). Выдвинуто предположение, что при кипячении реакционной смеси изомеры А превращаются в термодинамически более выгодные изомеры Б подобно перегруппировке Димрота. Доказано, что взаимодействие 3,4-дихлормалеимидов с 2-тиохиназолоном приводит также к образованию смеси изомеров А и Б - продуктов циклизации по атомам 1-N (А) и 3-N (Б) хиназолона, которые были выделены в индивидуальном виде, исследованы их физические и спектральные характеристики. Изомеры А, в отличие от изомеров Б, менее растворимы, более высокоплавкие, хроматографически менее подвижные (Rf(A) = 7.8; Rf(Б) = 8.8). Проведение реакции в более жестких условиях лишь незначительно увеличивает количество изомера А. Изученны физические, химические, спектральные свойства синтезированных соединений.

Доказано, что гидролиз пирроло[3',4':4,5][1,3]тиазоло[3,2-a]пиримидин-4,6,8-трионов и пирроло[3',4':4,5][1,3]тиазоло[3,2-b][1,2,4]триазин-2,6,8-трионов в присутствии триэтиламина приводит к образованию 5-оксо-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-2-карбоксамидов и 7-оксо-7Н-[1,3]тиазоло[3,2-b][1,2,4]триазин-2-карбоксамидов соответственно, структуру которых было подтверждено рентгено-структурним анализом. Предложено схему данной реакции, которая проходит, по нашему мнению, через стадию гидролиза имида.

Ключевые слова: нуклеофильное замещение, 5,6-дихлор-2,3-пиразиндикарбонитрил, 3,4-дихлормалеимиды, ?-азагетарилацетонитрилы, ?-меркаптоазагетероциклы, пирроло[b]пиразины, пирроло[3',4':4,5][1,3]тиазолы.

Summary

Dubinina G. G. Synthesis of condensed heterocyclic systems by nucleophilic substitution of vicynal dihalogenheterocycles. – Manuscript.

Thesis for a candidate’s degree in Chemical Sciences on speciality 02.00.03 – organic chemistry. – Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv, 2002.

The thesis is devoted to the studies of the reaction of nucleophilic substitution of 5,6-dichloro-2,3-pyrazinedicarbonitrile and 3,4-dichloromaleimides with ?-azahetarylacetonitriles and ?-mercapto-azaheterocycles. The preparative method of synthesis of condensed and functionally substituted pyrrolo[b]pyrazines was developed. The interaction of 5,6-dichloro-2,3-pyrazinedicarbonitrile with з 2-cyanomethyl- and 2-thioquinazolone derivatives led to formation of mixture of isomers – the products of cyclization at 1-N and 3-N quinazolinone positions. The reaction of 3,4-dichloromaleimides with ?-mercaptoazaheterocycles?does not stop at the stage of S-monosubstitution, the reaction proceeds further resulting in annelation of thiazole cycle on [c] side of maleimides with formation of new heterocyclic systems with junction atom of nitrogen. The directions of cyclization of interaction 3,4-dichloro-N-R-maleimides with 2-thio-5-R-6-azauraciles, 2-thio-5-R1-6-R2-uraciles and 2-thioquinazolone were determined. The hydrolysis of the pyrrolo[3',4':4,5][1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-4,6,8-triones and pyrrolo[3',4':4,5][1,3]thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazine-2,6,8-triones in aqueous dioxane-TEA resulted in formation of 5-oxo-5H-[1,3]thiazolo[3,2-а]pyrimidine-2-carboxamides and 7-oxo-7H-[1,3]thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazine-2-carboxamides respectively. The structures of condensed thiazoles were confirmed by X-ray analysis.

Key words: nucleophilic substitution, 5,6-dichloro-2,3-pyrazinedicarbonitrile, 3,4-dichloromaleimides, ?-azahetarylacetonitriles, ?-mercaptoazaheterocycles, pyrrolo[b]pyrazines, pyrrolo[3',4':4,5][1,3]thiazoles.