ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ДЯДИК Іван Олександрович

УДК 616.611-002-07-084

КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА І ЛІКУВАННЯ ІДІОПАТИЧНОГО МЕМБРАНОЗНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТУ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеню

кандидата медичних наук

Харків - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Донецькому державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук

БАГРІЙ Андрій Едуардович,

Донецький державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри терапії факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

СЕМИДОЦЬКА Жанна Дмитрівна,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 2

доктор медичних наук, старший науковий співробітник

КОЛЕСНИК Микола Олексійович,

Інститут нефрології АМН України, м. Київ, директор, Головний нефролог МОЗ України

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1, м. Дніпропетровськ.

Захист дисертації відбудеться " 9 " січня 2003 року о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022 м. Харків, пр. Леніна, 4

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

Автореферат розісланий " 2 " грудня 2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доцент Л.І.Овчаренко

ЗАГАЛЬНА характеристика роботи

Актуальність теми. Мембранозний гломерулонефрит (МГН) являє собою одну з добре обкреслених форм хронічного гломерулонефриту (ХГН). Частота МГН серед інших форм ХГН коливається від 4,9 до 15%. Серед дорослих при наявності нефротичного синдрому (НС) в 25-40% випадків виявляється МГН (Шулутко Б.І.,1993; Cattran D.C., 2002). В більшості випадків (приблизно у 80%) етіологія МГН залишається невідомою. При цьому МГН визначають як первинний чи ідіопатичний мембранозний гломерулонефрит (ІМГН). До вторинних відносять мембранозні гломерулопатії, що розвиваються при різних захворюваннях чи під впливом деяких екзогенних факторів (Glassock R.J., 1996, Schankland S.J., 2000).

ІМГН характеризується прогресуючим перебігом; як повідомляють R.J. Glassock (1996), W.G. Couser, C.E. Alpers (1997), A.G. Wasserstein (2001), при відсутності патогенетичної терапії приблизно у 30% хворих через 5 та більше років від початку захворювання спостерігається стабільне підвищення артеріального тиску (АТ) та розвиток хронічної ниркової недостатності (ХНН). За даними R.J. Glassock (1996), D.C.Cattran et al. (2001), у 20-40% пацієнтів з IМГН протягом 5-10 років від моменту встановлення діагнозу розвивається термінальна ХНН. У хворих на ІМГН із НС можливий розвиток різних ускладнень, серед яких одно- чи двосторонній тромбоз ниркових вен; імунні порушення, що призводять до збільшення ризику розвитку бактеріальних і вірусних інфекцій; гіпер- і дісліпідемії, які обумовлюють підвищення швидкості атеросклеротичного ураження судин (Glassock R.J., 1996;Alpers C.E., 1997; Cattran D.C., 2002).

ІМГН у дорослих вивчений недостатньо. Неоднозначні дані стосовно морфологічних та клініко-лабораторних особливостей, характеру перебігу захворювання; не встановлені критерії прогнозування його перебігу, потребують уточнення дані про ефективність різних режимів патогенетичної терапії, зокрема глюкортикоїдної, цитотоксичної, в тому числі пульс-терапії метилпреднізолоном і циклофосфаном (Ponticelli C. et al., 1998; Muirhead N., 1999; Wasserstein A.G., 2001; Cattran D.C., 2002).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась відповідно до планової науково-дослідницької роботи кафедри терапії факультету післядипломної освіти Донецького медичного університету ім. М.Горького "Вивчити стан нирок та серцево-судинної системи у хворих на первинний гломерулонефрит і системний червоний вовчак та обґрунтувати особливості патогенетичної та симптоматичної терапії", № державної реєстрації 0100 U 000007. Роль автора в цій роботі полягала у вивченні клінічних та морфологічних особливостей первинного МГН, проведенні оцінки впливу різних режимів патогенетичної терапії на його прогноз.

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження стало поліпшення якості життя і зниження летальності хворих на ІМГН за рахунок поліпшення діагностики, прогнозування характеру перебігу захворювання та підвищення ефективності патогенетичної терапії.

Для досягнення цієї мети були поставлені такі задачі:

1. Вивчити клініко-лабораторні особливості і характер перебігу захворювання при ретроспективному аналізі і в проспективному спостереженні.

2. Оцінити особливості гломерулярних (інтра- і екстракапілярних), тубулярних і інтерстиціальних змін в нирках за даними світлової, електронної і імунофлюоресцентної мікроскопії, провести клініко-морфологічні зіставлення.

3. На підставі оцінки клініко-лабораторних та морфологічних особливостей ІМГН встановити фактори ризику його прогресування.

4. Оцінити безпосередні і віддалені результати призначення різних режимів патогенетичної терапії ІМГН, що включали пероральне застосування преднізолону; пероральне застосування азатіопріну в сполученні з малими та помірними дозами преднізолону; внутрішньом'язове застосування циклофосфану в сполученні з пероральним прийомом малих та помірних доз преднізолону; а також внутрішньовенну пульс-терапію метилпреднізолоном і циклофосфаном.

5. Розробити критерії вибору оптимальних лікувальних режимів.

Об'єкт дослідження: ідіопатичний мембранозний гломерулонефрит.

Предмет дослідження: клініко-морфологічні особливості захворювання та ефективність різних режимів патогенетичної терапії у хворих на ІМГН.

Методи дослідження: визначення добових втрат білка із сечею, виразності гематурії і циліндрурії в пробі Нечипоренка, концентраційної здатності нирок у пробі Зімницького, рівнів креатиніну, білка і білкових фракцій, загального холестерину і тригліцеридів сироватки крові; вивчення морфологічних особливостей еритроцитів сечі, рівнів екскреції із сечею подвійнозаломлюючих жирових тіл (ліпоїдів); оцінка інтра- і екстрагломерулярних особливостей морфологічної картини ІМГН за даними світлової, електронної та імунофлюоресцентної мікроскопії; визначення безпосередньої ефективності та віддалених результатів застосування різних режимів патогенетичної терапії; встановлення факторів ризику прогресування захворювання та обґрунтування критеріїв прогнозування ефективності різних режимів патогенетичної терапії при використанні "Pearson Chi-square test" (хі-квадрат Пірсона), а також покрокового множинного лінійного регресійного аналізу; статистична обробка матеріалу за допомогою модуля "Basic statistics and tables" і програмних пакетів "STATGRAPHICS-2.0" і "SAS–6.04".

Наукова новизна отриманих результатів.

1. На підставі оцінки клініко-лабораторних і морфологічних даних пацієнтів з ІМГН при застосуванні покрокового множинного лінійного регресійного аналізу та критерію хі-квадрат Пірсона вперше встановлені та обґрунтовані фактори ризику прогресування захворювання.

2. За даними оцінки безпосередньої ефективності та віддалених результатів застосування різних лікувальних режимів вперше розроблені та обґрунтовані оптимальні лікувальні підходи у хворих на ІМГН.

Практичне значення отриманих результатів.

1. Обґрунтована необхідність комбінованої оцінки рівнів протеїнурії, наявності та характеру артеріальної гіпертензії (АГ), стану концентраційної та азотовидільної функції нирок, виразності екстракапілярної проліферації, тубуло-інтерстиціальних та фібропластичних змін у пацієнтів з ІМГН для прогнозування перебігу захворювання.

2. На підставі аналізу клініко-лабораторних та морфологічних особливостей ІМГН, оцінки безпосередньої ефективності та віддалених результатів застосування різних лікувальних режимів розроблені критерії, які визначають характер перебігу захворювання та вибір оптимальних режимів патогенетичної терапії.

Отримані результати та рекомендації щодо прогнозування перебігу ІМГН та вибору оптимального режиму патогенетичної терапії використовуються в роботі терапевтичного і нефрологічного відділень центральної міської клінічної лікарні №1 м. Донецька, нефрологічного відділення Донецького обласного консультативного територіально-медичного об'єднання, терапевтичного відділення центральній міської клінічної лікарні №5 м. Донецька, нефрологічного відділення Головного військового клінічного госпіталю Міністерства оборони України, м. Київ, нефрологічного відділення міської лікарні №26 м. Харкова, нефрологічного відділення обласного центру урології та нефрології м. Харкова, терапевтичного відділення міської лікарні №1 м. Єнакієва. Матеріали дисертації застосовуються під час проведення практичних занять і читання лекцій на кафедрі госпітальної терапії міжнародного медичного факультету Донецького державного медичного університету ім. М.Горького та на кафедрі військової терапії Української військово-медичної академії Міністерства оборони України.

Особистий внесок здобувача. Приведені в роботі наукові матеріали є особистим внеском здобувача до розроблювальної теми. Особистий внесок здобувача є основним і полягає в проведенні патентно-інформаційного пошуку, аналізі літературних даних, підборі, обстеженні та лікуванні хворих на ІМГН в проспективному спостереженні. Автором виконувались загальноклінічні аналізи сечі, визначення концентраційної здібності нирок, біохімічні дослідження, що включали вивчення параметрів протеїнограми та показників ліпідного профілю, а також морфологічні дослідження біоптатів нирок з проведенням світлової та імунофлюоресцентної мікроскопії.

Автором самостійно була розроблена формалізована карта історії хвороби пацієнтів, сформована і статистично оброблена комп'ютерна база даних. Здобувачем проведено аналіз отриманих даних, сформульовано основні положення дисертації, висновки та практичні рекомендації, а також здійснено впровадження отриманих результатів у практику. Автором самостійно оформлені дисертаційна робота та автореферат, здійснені підготовка публікацій до друку та матеріалів до доповідей. В публікаціях, виконаних в співавторстві (1 стаття в збірнику і 5 тезисів), автор забезпечував підбір і обстеження пацієнтів, приймав участь в проведенні клінічних та лабораторних досліджень, проводив статистичну обробку отриманих результатів, а також літературно оформлював статті. Дисертантом не було використано результатів та ідей співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації обговорені на обласних, республіканських та міжнародних науково-практичних конференціях і з'їздах: VI конгресі патологів України (Вінниця, 1998), XIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998), XIII Всеукраїнській науково-практичній конференції нефрологів “Хронічна ниркова недостатність” (Харків, 1999), XXXVII (Ніцца, Франція, 2000) та XXXVIII (Відень, Австрія, 2001) конгресах Європейської Ниркової Асоціації та Європейської Асоціації Діаліза і Трансплантації, I з'їзді нефрологів України (Донецьк, 2001); міжкафедральному засіданні кафедр терапії факультету післядипломної освіти, пропедевтики внутрішніх хвороб, госпітальної терапії міжнародного медичного факультету та патологічної анатомії Донецького державного медичного університету.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових праць, в тому числі 2 статті в журналах, 4 статті в збірниках наукових праць і 5 тезисів в матеріалах республіканських та міжнародних конференцій. 4 роботи, які опубліковані у фахових виданнях, визнаних ВАК України, є одноосібними.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена російською мовою на 134 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків і практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 14 таблицями і 15 малюнками (ілюстративний матеріал складає 23 сторінки). Бібліографічний покажчик містить 178 найменувань, 26 робіт вітчизняних та 152 – іноземних авторів, що складає 18 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення поставленої мети та вирішення задач вивчені клініко-морфологічні особливості та характер перебігу захворювання у 96 хворих на ІМГН. За період з 1975 по 1996 рік ретроспективно оцінені 64 випадки, протягом 1997-2001 років проспективно спостерігались 32 хворих на ІМГН. Строки спостереження варіювали від 1 до 23 років (в середньому 8,4 ± 2,7 року). Серед обстежених пацієнтів було 60 чоловіків та 36 жінок у віці від 18 до 68 років (середній вік склав 35,8 ± 18,2 року).

У всіх хворих поряд із загальноклінічними дослідженнями в динаміці визначали добову екскрецію білка з сечею, вираженість гематурії і циліндрурії в пробі Нечипоренка, концентраційну здібність нирок в пробі Зімницького, рівні креатиніну, білка і білкових фракцій, загального холестерину і тригліцеридів сироватки крові, в 32 випадках вивчено морфологічні особливості еритроцитів сечі, в 45 – рівні екскреції з сечею подвійнозаломлюючих жирових тіл (ліпоїдів).

Діагноз ІМГН встановлювали на підставі загальноприйнятих критеріїв, які включали наявність дифузного потовщення стінок капілярів клубочків, пунктирності або “шипиків” базальної мембрани капілярів клубочків, а також субепітеліальних депозитів в гломерулярній базальній мембрані при відсутності або слабкій виразності проліферації мезангіальних клітин.

Морфологічна картина нирок вивчалася у всіх хворих (в 87 випадках проводилося прижиттєве гістологічне дослідження, в 9 випадках – на аутопсійному матеріалі). У всіх випадках проводилася світлова мікроскопія, в 43 – імунофлюоресцентна, та в 19 – електронна мікроскопія.

У 84 хворих проаналізовані безпосередні та віддалені результати застосування різних режимів патогенетичної терапії. Оцінку безпосередніх результатів лікування проводили порівнянням виразності добових втрат білка з сечею, гематурії і креатинінемії до і після лікування, визначали загальну кількість ремісій (в тому числі повних та часткових). Для оцінки віддалених результатів терапії застосовували розрахунок 10-річної виживаності відповідно рекомендаціям W.W.Daniel (1991) та P.Armitage, G.Berry (1994) .

Обробку даних здійснювали на основі створеного банку формалізованих історій хвороби. Рівні аналізованих показників у групах обстежених представлені як середнє значення ± стандартне відхилення (М ± SD). Залежно від закону розподілення застосовувалися методи непараметричної і параметричної статистики (Руніон Р., 1982; Armitage P., Berry G., 1994). При визначенні факторів, що впливають на перебіг захворювання та визначають ефективність патогенетичної терапії, використовували "Pearson Chi-square test" (хі-квадрат Пірсона), а також покроковий множинний лінійний регресійний аналіз (Руніон Р., 1982; Daniel W.W., 1991; Armitage P., Berry G., 1994). Як залежні перемінні використовували відповідно терміни наступу термінальної ХНН і відсоток випадків з позитивним ефектом терапії, в якості незалежних перемінних – вік, рівні протеїнурії, гематурії, циліндрурії, липоідурії, загального білка, загального холестерину, тригліцеридів, креатиніну сироватки крові, систолічного і діастолічного АТ (САТ і ДАТ відповідно), морфологічні особливості ІМГН (наявність та ступінь виразності екстракапілярної проліферації, тубуло-інтерстиціальних і фібропластичних змін), характер лікувальних режимів.

Математична обробка матеріалу виконувалася на комп'ютері IBM PC на базі процесора Intel Pentium II в ліцензійному пакеті Statistica for Windows, release 4.3 (StatSoft, Inc. 1993) із застосуванням модуля "Basic statistics and tables" (основні статистичні функції та таблиці), програмних пакетів "STATGRAPHICS-2.0" та "SAS–6.04".

Результати власних досліджень. Серед обстежених 96 пацієнтів з ІМГН співвідношення чоловіків та жінок складало 1,67:1. Клініко-лабораторна характеристика пацієнтів з ІМГН дана в таблиці 1.

Таблиця 1

Клініко-лабораторна характеристика хворих на ІМГН на момент першого обстеження в клініці.

Параметри Кількість хворих Параметри Кількість хворих

абс. %* абс. %*

Всього хворих 96 100,0 Гіпопротеїнемія 75 78,1

Протеїнурія < 1 8 8,3 Діспротеїнемія 72 75,0

(г/доб) 1-3 15 15,6

>3 73 76,1 Гіперхолестеринемія 74 77,1

Гематурія < 10 38 39,6 Гіпертригліцеридемія 15 15,6

(х106/л) 10-30 47 48,9

> 30 11 11,5 Наявність Ні 54 56,2

ХНН Початкова 25 26,1

Діастолічний < 90 41 42,7 Виражена 9 9,4

АТ (мм рт.ст.) 90-110 49 51,0 Важка 8 8,3

> 110 6 6,3

Примітки: * – відсоток від кількості хворих у групі (96 пацієнтів).

Як видно з таблиці 1, на момент першого обстеження в клініці серед пацієнтів помітно переважали (76,1% випадків) особи з великою протеїнурією, яка супроводжувалася розвитком НС, в 15,6% випадків рівні протеїнурії складали від 1 до 3 г/доб та в 8,3% – були менш ніж 1 г/доб. Аналогічні результати представлені J.S. Cameron et al. (1994), C. Ponticelli et al. (1998) та D.C. Cattran et al. (2001).

Гематурія носила гломерулярний або змішаний характер та була, в основному, мінімальною чи помірною (39,6% та 48,9% випадків відповідно). Виражена гематурія зустрічалася рідко – тільки у 11,5% хворих. Рівні циліндрурії та ліпоїдурії широко варіювали. АГ різної виразності мала місце у 57,3% пацієнтів. Гіпо- та діспротеїнемія спостерігалися у 78,1% та 75,0% хворих відповідно (остання характеризувалася гіпоальбумінемією та гіперальфа-2-глобулінемією, а також, в меншому ступені, гіпергаммаглобулінемією). У осіб з гіпо- та діспротеїнемією мали місце велика протеїнурія, гіперхолестеринемія та дісліпідемія, а також набряки різної виразності, тобто клініка НС. Гіпертригліцеридемія виявлялася у 15,6% випадків, серед яких переважали хворі з важким порушенням функції нирок. Дані літератури про частоту та виразність порушень білкового та ліпідного спектру сироватки крові у хворих на ІМГН неоднозначні. Результати наших досліджень доволі близькі до недавно опублікованих даних W.F. Keane (2000), S.J.Schankland (2000) та D.C. Cattran et al. (2001).

Функція нирок була нормальною у 32,3% пацієнтів. В решті випадків констатовано зниження функції нирок: порушення концентраційної здібності нирок – в 23,9%, початкова, виражена та важка ХНН відповідно в 26,1%, 9,4% і 8,3% випадках.

Морфологічна характеристика хворих на ІМГН представлена в таблиці .

Таблиця 2

Морфологічна характеристика хворих на ІМГН.

Параметри Кількість хворих Параметри Кількість хворих

абс. %* абс. %*

Світлова мікроскопія Злиття малих

Всього хворих 96 100,0 відростків подоцитів 19 100,0

Потовщення ГБМ, Електронно-щільні

"шипики" 96 100,0 депозити:

Проліферація епітелію - всього 17 89,5

капсули 38 39,6 - субепітеліальні 15 78,9

Фібропластичні зміни - інтрамембранозні 2 10,5

клубочків 42 43,8 Імунофлюоресцентна

Тубулярні зміни: мікроскопія

- дистрофія 96 100,0 Всього хворих 43 100,0

- атрофія 40 41,7 Депозиція:

- некроз 79 82,3 IgG 43 100,0

Склероз строми 71 74,0 IgA 38 88,4

Інфільтрація строми 94 97,9 IgM 19 44,2

Електронна мікроскопія C3 21 48,8

Всього хворих 19 100,0 фібриногену 16 37,2

Примітки: * – відсоток від кількості хворих в кожній групі обстежених.

ГБМ – гломерулярна базальна мембрана.

При світловій мікроскопії у всіх клубочках виявлялося дифузне потовщення стінок капілярів, мали місце "шипики" гломерулярної базальної мембрани, які виявлялися при імпрегнації зрізів сріблом за Джонсом-Моурі. Проліферація мезангіальних клітин була відсутня або визначалася як незначна. В 39,6% спостережень простежувалася екстракапілярна проліферація (ЕКП) вираженого, помірного та слабкого ступеню відповідно в 4,2%, 15,6% та 19,8% випадків. Фібропластичні зміни (ФПЗ) клубочків у вигляді сегментарного склерозу (гіалінозу) клубочків, осередкового склерозу мезангіуму, фіброзу епітеліальних півмісяців спостерігалися у 43,8% пацієнтів. Тубуло-інтерстиціальний компонент (ТІК) був у всіх паціентів та характеризувався дистрофією епітелію канальців; в 41,7% та 82,3% випадків відповідно мали місце атрофія та некроз тубулярного епітелію різного ступеню важкості. Склероз та інфільтрація (лімфоїдна або лімфогістіоцитарна) строми, виразність яких широко варіювала, були відмічені відповідно у 76,0% та 97,9% спостережень.

Електронно-мікроскопічно виявлялося дифузне нерівномірне потовщення гломерулярних базальних мембран. У всіх випадках виявлялося злиття малих відростків подоцитів. Електронно-щільні депозити різної електронної щільності розміщувалися субепітеліально в 79,0% та інтрамембранозно – в 10,5% спостережень.

При імунофлюоресцентній мікроскопії депозиція імуноглобуліну G різного ступеню виразності реєструвалася у всіх обстежених пацієнтів, вона була представлена як дифузна гранулярна в 86,1% випадків та як фокальна – в 13,9%. Депозиція імуноглобулінів класів А, М, С3 компоненту комплементу та фібриногену виявлялася відповідно в 88,4%, 44,2%, 48,8% та 37,2% спостережень.

Нами вивчена роль деяких клініко-лабораторних та морфологічних показників у прогресуванні ІМГН. З цією метою проведена роздільна оцінка вірогідності та сили зв'язку між цими показниками на момент першого обстеження в клініці та строками розвитку термінальної ХНН. Вибіркові коефіцієнти та величина ?2 обчислювались на підставі частот з таблиць сумісного розподілення досліджуваних ознак. Виявлено достовірний зв'язок строків розвитку ХНН при ІМГН з рівнем протеїнурії та її характером (персистуюча більш ніж 3 місяців або та, що спонтанно регресує), відповідно ?2=19,21 та ?2=24,33, p < 0,05, рівнями САТ (?2=18,87, p < 0,05) і ДАТ (?2=19,73, p < 0,05), характером АГ (стійка чи нестійка), ?2=51,97, p < 0,05; порушенням концентраційної (?2=25,18, p < 0,05) і азотовидільної (?2=27,52, p < 0,05) функції нирок, наявністю та ступенем виразності ЕКП (відповідно ?2=32,12 та ?2=22,93, р < 0,05), ТІК (відповідно ?2= 13,74 та ?2=11,12, р < 0,05 ), ФПЗ (відповідно ?2=12,59 та ?2=14,19 , р < 0,05), а також віком (?2= 10,48, р < 0,05) та статтю (?2=6,89, р < 0,05).

Крім того, для оцінки факторів, які визначають швидкість прогресування захворювання, застосовували покроковий множинний лінійний регресійний аналіз. При цьому продемонстровано вірогідний зв'язок між строками розвитку термінальної ХНН з одного боку та рівнями протеїнурії, показниками САТ і ДАТ, рівнями креатиніну сироватки крові, морфологічними особливостями ІМГН (ступенем виразності ЕКП, ТІК та ФПЗ), а також віком – з другого (відповідно коефіцієнти кореляції склали R2=0,23 – p < 0,0002; R2=0,28 – p < 0,0005; R2=0,34 – p < 0,004; R2=0,39 – p < 0,002; R2=0,46 – p < 0,004; R2=0,51 – p < 0,001; R2=0,58 – p < 0,002 та R2=0,63 – p < 0,001).

Таким чином, факторами ризику прогресування ІМГН стали персистуюча протеїнурія більше ніж 3 г/доб, наявність стійкої АГ, порушення концентраційної та азотовидільної функції нирок, помірний і виражений ступінь ЕКП, ТІК, ФПЗ, а також вік більше 40 років та чоловіча стать.

Повідомлення, які стосуються оцінки ефективності патогенетичної терапії у хворих на ІМГН, достатньо суперечливі, що можна пояснити кількома факторами. Більшість досліджень носили нерандомізований та неконтрольований характер без використання плацебо, в них вивчалися невеликі контингенти хворих, часто неоднорідні за тривалістю захворювання та особливостями його клінічної та морфологічної картини. При цьому використовували лікувальні режими, що включали як самостійне застосування глюкокортикоїдів, так і їх комбінації з різними препаратами цитотоксичної дії; використовували різні дозування препаратів, шляхи їх введення; різнилася також тривалість лікування. Крім того, швидкість прогресування захворювання у хворих на ІМГН суттєво відрізняється, в частині випадків в перебігу захворювання можливий розвиток спонтанних ремісій, що також заважає реальній оцінці ефективності використовуваних лікувальних засобів (Ponticelli1998, Torres A. et al., 2002).

Безпосередні та віддалені результати різних варіантів патогенетичної терапії у хворих на ІМГН проаналізовані нами у 84 хворих на ІМГН (ретроспективно оцінені 52 випадки, під проспективним наглядом знаходилися 32 пацієнта), 12 пацієнтів з різних причин не отримували патогенетичну терапію. 84 хворим на різних етапах захворювання призначалися преднізолон перорально, і/або препарати цитотоксичної дії (азатіопрін перорально чи циклофосфан внутрішньом'язово) в сполученні з малими та помірними дозами преднізолону, і/або внутрішньовенна пульс-терапія із застосуванням метилпреднізолону та циклофосфану. У частини хворих при відсутності ефекту від преднізолону застосовувалися азатіопрін або циклофосфан, і/або пульс-терапія метилпреднізолоном та циклофосфаном, у зв'язку з чим загальна кількість спостережень, в яких оцінено ефективність різних лікувальних режимів, перевищила загальну кількість пацієнтів.

Безпосередні результати патогенетичної терапії ІМГН продемонстровані в таблиці 3.

38 хворим на різних етапах захворювання призначався преднізолон перорально в дозі 1 мг/кг маси тіла на добу впродовж не менш 5-7 тижнів з наступним зменшенням первинної дози. Як представлено в таблиці 3, загальна кількість ремісій на фоні призначення преднізолону склала 13,2%, при цьому в 5,3% спостережень була досягнута повна ремісія, а в 7,9% – часткова. Ремісії були в 80,0% випадків нестійкими: загострення спостерігалися протягом найближчих 6 місяців після відміни терапії. Слід зазначити, що після призначення преднізолону у 15,8% пацієнтів спостерігалося погіршення клінічної картини із зростанням протеїнурії, набряків, підвищенням АТ, а також рівнів креатиніну сироватки крові. Розвиток ремісій під впливом лікування преднізолоном частіше мав місце у хворих з нормальною функцією нирок, відсутністю чи слабкими ЕКП та ФПЗ у порівнянні з пацієнтами з порушенням азотовидільної функції нирок, наявністю помірних або виражених ЕКП та/або ФПЗ (для всіх випадків р < 0,05). Отримані нами дані про низьку частоту та нестійкість ремісій під впливом терапії преднізолоном співпадають з результатами кількох інших дослідників (Cameron J.S.,1992, Couser ,).

Таблиця 3

Безпосередні результати патогенетичної терапії хворих на ІМГН

Лікувальні режими Загальна кількість спостережень Кількість ремісій

загальна повних часткових

абс. %* абс. %* абс. %*

Преднізолон 38 5 13,2 2 5,3 3 7,9

Азатіопрін 20 2 10 0 0 2 10

Циклофосфан 44 14 31,8# 9 20,4 5 11,4

Пульс-терапія метилпреднізолоном та циклофосфаном 12 4 33,3# 2 16,7 2 16,7

Примітки: * – відсоток від загальної кількості спостережень із застосуванням відповідного лікувального режиму.

# – різниця загальних частот досягнення ремісій в групах хворих, яким призначався циклофосфан або пульс-терапія метилпреднізолоном та циклофосфаном, у порівнянні з такою у хворих, яким призначались преднізолон або азатіопрін, статистично вірогідна (p < 0,05).

20 пацієнтам з ІМГН призначався азатіопрін перорально в дозі 1,5-2,0 мг/кг/доб тривалістю не більш ніж 6 місяців з наступним переходом на підтримуючу дозу (0,5 мг/кг/доб). Лікування азатіопріном поєднувалося з призначенням малих або помірних доз преднізолону (10-30 мг/доб). Позитивний ефект, який характеризувався розвитком часткових нестійких ремісій, мав місце в 10,0% спостережень (таблиця 3). Наведені результати лікування азатіопріном не дозволяють стверджувати про його позитивний вплив на перебіг ІМГН.

44 хворим на ІМГН проводилася терапія циклофосфаном внутрішньом'язово в дозі 2,0-3,0 мг/кг/доб протягом 3 місяців з поступовим зниженням дози до підтримуючої 0,5-1,0 мг/кг/доб. Лікування циклофосфаном супроводжувалося призначенням малих та помірних доз преднізолону (10-30 мг/доб). Тривалість застосування циклофосфану не перевищувала 6 місяців. При застосуванні циклофосфану ремісії (часткові та повні) спостерігалися в 31,8% спостережень, що суттєво перевищувало частоту ремісій у хворих, яким призначались преднізолон чи азатіопрін (для обох випадків p < 0,05). В 20,4% випадків використання циклофосфану досягнуті повні та в 11,4% – часткові ремісії, які у всіх випадках утримувалися протягом не менше 1 року.

Розвиток ремісій під впливом лікування циклофосфаном частіше мав місце у хворих з протеїнурією більш ніж 3 г/доб, без АГ, з нормальною азотовидільною функцією нирок, відсутністю або слабкою виразністю ЕКП, ТІК та ФПЗ у порівнянні з пацієнтами з менш вираженою протеїнурією, зі стійкою АГ, з наявністю ХНН, а також помірними та вираженими ЕКП, і/або ТІК, і/або ФПЗ.

У 12 пацієнтів з ІМГН, резистентних до вищевказаних лікувальних режимів, проводилася пульс-терапія (не менш ніж 6 курсів внутрішньовенного введення 1 г/доб метилпреднізолону протягом 3 послідовних днів щомісячно і циклофосфану 1 г/м2 площі поверхні тіла 1 раз на місяць). У 8 випадках було проведено 10-12 курсів введення метилпреднізолону і циклофосфану, в 2 випадках – 8-10 курсів, в 2 спостереженнях – 6 курсів. Ремісії були досягнуті в 33,3% спостережень. Частота розвитку ремісій при застосуванні пульс-терапії була вірогідно вища за такі в групах хворих, які отримували преднізолон чи азатіопрін (для обох випадків p < 0,05)

З метою визначення значимості різних клініко-лабораторних і морфологічних параметрів для прогнозування ефективності патогенетичної терапії ІМГН нами проведено відокремлену оцінку вірогідності та сили зв'язку між вивченими показниками на момент першого обстеження в клініці і частотою випадків з позитивним ефектом терапії за методом хі-квадрат Пірсона. Виявлений вірогідний зв'язок ефективності патогенетичної терапії ІМГН з рівнями протеїнурії (?2=12,33, р < 0,05), САТ (?2=18,87, р < 0,05) та ДАТ (?2=19,73, р < 0,05), з характером АГ (стійка чи нестійка), ?2=17,52, р < 0,05, порушенням концентраційної (?2=23,52, р < 0,05) та азотовидільної (?2=19,47, р < 0,05) функції нирок, з вибором в якості лікувального режиму внутрішньом'язового призначення циклофосфану (?2=26,39, р < 0,05) чи проведення внутрішньовенної пульс-терапії метилпреднізолоном та циклофосфаном (?2=18,57, р < 0,05), наявністю та ступенем виразності ЕКП (?2=15,88 та ?2=14,65, р < 0,05), ТІК (?2=13,74 та ?2=17,73, р < 0,05) ФПЗ (?2=14,19 та ?2=15,77, р < 0,05), а також віком (?2=12,12, р < 0,05) та статтю (?2=13,41, р < 0,05).

Крім того, для оцінки факторів, які визначають ефективність проаналізованих лікувальних програм, використовували також покроковий множинний лінійний регресійний аналіз. Відмічено вірогідний зв'язок між частотою випадків з позитивним безпосереднім клінічним ефектом терапії з одного боку та рівнями протеїнурії (R2=0,23, p < 0,0001), рівнями САТ (R2=0,27, p < 0,0001) і ДАТ (R2=0,32, p < 0,0001), креатиніну сироватки крові (R2=0,43, p < 0,002), варіантами лікувальних режимів (R2=0,49, p < 0,002), наявністю та ступенем виразності ТІК (R2=0,51, p < 0,004), ЕКП (R2=0,56, p < 0,005) та ФПЗ (R2=0,74, p < 0,006), а також віком (R2=0,79, p < 0,006) – з другого.

Таким чином, факторами, що визначають ефективність патогенетичної терапії ІМГН, серед клініко-лабораторних прояв були: рівні протеїнурії більш ніж 3 г/доб, відсутність стійкої АГ, збережена функція нирок, вік 40 років і менше та жіноча стать; серед морфологічних особливостей: слабка виразність ТІК, відсутність або слабка виразність ЕКП і/або ФПЗ; серед використовуваних лікувальних режимів: терапія циклофосфаном внутрішньом'язово та внутрішньовенна пульс-терапія метилпреднізолоном та циклофосфаном.

10-річна виживаність в групах хворих на ІМГН, що не отримували патогенетичну терапію (36,7%), вірогідно не відрізнялася від такої у пацієнтів, яким призначався тільки преднізолон (37,5%) чи азатіопрін (38,3%). В той же час, 10-річна виживаність в групі пацієнтів, які отримували циклофосфан внутрішньом'язово (59,7%), значно перевищувала таку у хворих, які отримували преднізолон чи азатіопрін, або не отримували патогенетичної терапії, для всіх випадків p < 0,05.

ВИсновки

1. В дисертації проведено теоретичне узагальнення та досягнуто нове рішення наукової задачі – встановлені клініко-лабораторні та морфологічні особливості у хворих на ІМГН, визначені фактори ризику прогресування захворювання, а також розроблені критерії прогнозування ефективності різних режимів патогенетичної терапії.

2. На момент першого обстеження в клініці у хворих на ІМГН мали місце в 76,1% випадків – НС, в 15,6% – помірна та в 8,3% – мінімальна протеїнурія. Рівні гематурії, циліндрурії та ліпоїдурії широко варіювали. У 57,3% хворих спостерігалася стійка АГ, в 23,9% випадків мало місце порушення концентраційної та в 43,8% – азотовидільної функції нирок.

3. У хворих на ІМГН морфологічні зміни при світловій мікроскопії характеризувалися дифузним потовщенням стінок капілярів у всіх клубочках і наявністю “шипиків” гломерулярної базальної мембрани; при електронній мікроскопії – дифузним нерівномірним потовщенням базальної мембрани, інтрамембранозними та субепітеліальними відкладеннями електронно-щільного матеріалу, а також дифузним злиттям малих відростків подоцитів; при імунофлюоресцентному дослідженні – дифузною гранулярною депозицією імуноглобулінів класів А, G, M, а також C3 компоненту комплементу та фібриногену. У всіх хворих на ІМГН виявлявся тубуло-інтерстиціальний компонент різної виразності, в 39,6% випадків виявлялася екстракапілярна проліферація, у 43,8% пацієнтів визначались фібропластичні зміни різної виразності.

4. На підставі оцінки клініко-лабораторних та морфологічних особливостей ІМГН при застосуванні покрокового множинного лінійного регресійного аналізу та аналізу хі-квадрат Пірсона незалежними факторами ризику прогресування захворювання стали персистуюча протеїнурія більше ніж 3 г/доб, стійка АГ, порушення концентраційної та азотовидільної здібності нирок, помірні чи виражені екстракапілярна проліферація, тубуло-інтерстиціальні та фібропластичні зміни, а також вік більше 40 років та чоловіча стать.

5. Призначення преднізолону супроводжувалося розвитком повної ремісії в 5,3% випадків та часткової ремісії – в 7,9%. В 15,8% спостережень відмічено погіршення клінічної картини, в решті випадків клінічні прояви не змінювалися. Лікування азатіопріном було неефективним в 90% випадків і тільки в 10% спостережень мали місце часткові ремісії. У хворих, що отримували циклофосфан внутрішньом'язово, спостерігався розвиток повних ремісій в 20,4% випадків та часткових – в 11,4%. Застосування внутрішньовенної пульс-терапії метилпреднізолоном і циклофосфаном супроводжувалося розвитком повних та часткових ремісій відповідно в 16,7% та в 16,7% спостережень. Частота ремісій (як повних, так і часткових) у осіб, що отримували циклофосфан внутрішньом'язово чи метилпреднізолон та циклофосфан у вигляді внутрішньовенної пульс-терапії, виявилася значно вищою за такі при лікуванні преднізолоном чи азатіопріном (p < 0,05).

6. 10-річна виживаність в групах хворих на ІМГН, що отримували перорально преднізолон або азатіопрін, склала відповідно 37,5% та 38,3% і не відрізнялася від такої в групі хворих, які не отримували патогенетичної терапії (36,7%). Серед хворих, які отримували циклофосфан внутрішньом'язово, 10-річна виживаність була 59,7%, що вірогідно перевищувало аналогічні показники в групах пацієнтів, які отримували перорально преднізолон або азатіопрін, або не отримували патогенетичної терапії.

7. За даними покрокового множинного лінійного регресійного аналізу та аналізу хі-квадрат Пірсона, критеріями, які визначають ефективність патогенетичної терапії ІМГН, серед клініко-лабораторних прояв встановлені протеїнурія більш ніж 3 г/доб, відсутність стійкої артеріальної гіпертензії, нормальна концентраційна та азотовидільна функція нирок, вік 40 років і менше та жіноча стать; серед морфологічних особливостей – слабка виразність тубуло-інтерстиціального компоненту, відсутність або слабка виразність екстракапілярної проліферації та/або фібропластичних змін; серед застосовуваних лікувальних режимів: терапія циклофосфаном внутрішньом'язово в сполученні з малими та помірними дозами преднізолону, а також внутрішньовенна пульс-терапія метилпреднізолоном та циклофосфаном.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В роботі нефрологічних відділень з метою поліпшення якості діагностики, прогнозування та лікування ІМГН рекомендована комбінована оцінка рівнів протеїнурії, наявності та характеру АГ, стану концентраційної та азотовидільної функції нирок, виразності екстракапілярної проліферації, тубуло-інтерстиціального компоненту та фібропластичних змін.

2. При наявності у хворих на ІМГН протеїнурії більш ніж 3 г/доб, нормальних рівнів АТ чи м'якої АГ, яка контролюється прийомом антигіпертензивних препаратів, збереженої функції нирок, відсутності або слабкій виразності тубуло-інтерстиціального компоненту, екстракапілярної проліферації та фібропластичних змін показано призначення перорально преднізолону в дозі 1 мг/кг маси тіла на добу протягом до 6 тижнів. При відсутності ефекту від лікування преднізолоном показане призначення циклофосфану внутрішньом'язово в дозі 2,0-3,0 мг/кг/доб (в сполученні з малими або помірними дозами преднізолону – 10-30 мг/доб) протягом 3 місяців з наступним зниженням дози до підтримуючої 0,5-1,0 мг/кг/доб (при загальній тривалості лікування циклофосфаном не більше 6 місяців). Проведення терапії циклофосфаном внутрішньом'язово показане також хворим на ІМГН з протеїнурією більш ніж 3 г/доб, при помірній АГ, яка контролюється прийомом антигіпертензивних препаратів, початковій чи вираженій нирковій недостатності. При відсутності ефекту від лікування циклофосфаном у вищевказаному режимі протягом 6 місяців показане проведення внутрішньовенної пульс-терапії метилпреднізолоном (1 г/доб протягом 3 послідовних днів) та циклофосфаном (1 г/м2 площі поверхні тіла) 1 раз на місяць. Якщо такі курси пульс-терапії переносяться хворим задовільно, вони можуть проводитися багато разів до досягнення повної ремісії.

ПЕРЕЛІК робіт, ОПУБЛІКОВАНИХ за темою дисертації

1. Дядик І.О. Первинний мембранозний гломерулонефрит: клініка, діагностика, лікування // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук. пр. – К.: Задруга, 2000. – Вип. 4. – С. 79-84.

2. Дядик І.О. Первинний мембранозний гломерулонефрит: клініка, діагностика, лікування // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук. пр. – К.: Задруга, 2001. – Вип. 6. – С. 217-220.

3. Дядык И.А. Факторы риска прогрессирования заболевания и отдаленный прогноз при идиопатическом мембранозном гломерулонефрите // Вестн. неотл. и восстанов. мед. – 2002. – Том 3, №3. – С.494-497.

4. Дядык И.А. Лечение идиопатического мембранозного гломерулонефрита // Сучасні аспекти військової медицини: Зб. наук. пр. Гол. Військ. клін. Госп. – К., 2002. – Вип. 7. – С. 115-118.

5. Дядик О.О., Дядик І.О. Морфологічна характеристика первинного і вовчакового мембранозного гломерулонефриту // Актуальні проблеми нефрології: Зб. наук. пр. – К.: Задруга, 2001. – Вип. 6. – С. 175-178. Автор забезпечував клініко-лабораторне обстеження хворих, приймав участь у морфологічному дослідженні, проводив статистичну обробку матеріалу.

6. Дядык Е.А., Дядык И.А. Мембранозный гломерулонефрит: клинико-морфологические особенности // VI зб. наук. пр., присвячена 75-річчю суд.-мед. експертизи Донеччини “Питання судової медицини та експертної практики”. – Донецьк, 1998. – С. 116-117. Автор забезпечував клініко-лабораторне обстеження хворих, приймав участь у морфологічному дослідженні, проводив статистичну обробку матеріалу.

7. Дядык Е.А., Василенко И.В., Дядык И.А. Пункционные биопсии почек при мембранозном гломерулонефрите // Матер. 6 Конгр. патологів України “Судинні і онкологічні захворювання: морфогенез та екологічний патоморфоз”. – 30 вересня - 2 жовтня 1998 р. – Вінниця, 1998. – С. 235. Автор забезпечував клініко-лабораторне обстеження хворих, приймав участь у морфологічному дослідженні, проводив статистичну обробку матеріалу, літературно оформив статтю.

8. Дядык И.А. Мембранозный гломерулонефрит – клиника, диагностика и лечение // Матер. XIV з'їзду терапевтів України. – К., 1998. – С. 497-499.

9. Дядик О.І., Багрій А.Е., Ярова Н.Ф., Хоменко М.В., Паніотов П.Л., Дядик І.О. Використання інгібіторів ангіотензин-перетворючего ферменту у хворих на мембранозний гломерулонефрит з хронічною нирковою недостатністю // Матер. 13-ї Всеукр. наук.-практ. конф. нефрологів “Хронічна ниркова недостатність”. – Харків, 1999. – С. 245-249. Автор забезпечував підбір та обстеження хворих, брав участь у проведенні морфологічних досліджень.

10. Dyadyk A.I., Bagriy A.E., Vasilenko I.V., Dyadyk I.A., Roshin Yu.V., Yarovaya N.F., Shpilevaya N.I., Homenko M.V. Long-term follow-up of patients with non-proliferative primary glomerulonephritis // XXXVII Congr. Eur. Renal Ass./Eur. Dial. Transplant. Ass. with Eur. Kidney Res. Ass.: Abstr. – Nice (France), 2000. – P.127. Автор забезпечував клініко-лабораторне обстеження хворих, приймав участь у морфологічному дослідженні, проводив статистичну обробку матеріалу.

11. Dyadyk A.I., Bagriy A.E., Yarovaya N.F., Dyadyk I.A. Results of long-term randomized study of immunosuppressive treatment of patients idiopathic membranous glomerulonephritis // XXXVIII Congr. Eur. Renal Ass./Eur. Dial. Transplant. Ass.: Abstr. – Vienna (Austria), 2001. – P.99. Автор забезпечував клініко-лабораторне обстеження хворих, приймав участь у морфологічному дослідженні, проводив статистичну обробку матеріалу.

АНОТАЦІЯ

Дядик І.О. Клініко-морфологічна характеристика та лікування ідіопатичного мембранозного гломерулонефриту. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. – Харківський державний медичний університет, МОЗ України, Харків, 2002.

Дисертація присвячена вивченню клініко-морфологічних особливостей захворювання, а також характеру перебігу захворювання у 96 пацієнтів з ідіопатичним мембранозним гломерулонефритом при ретроспективному аналізі та в ході проспективного спостереження, аналізу безпосередньої ефективності та віддалених результатів призначення різних режимів патогенетичної терапії, включаючи використання преднізолону перорально, препаратів цитотоксичної дії (азатіопріну перорально чи циклофосфану внутрішньом'язово) в сполученні з малими та помірними дозами преднізолону, а також пульс-терапії метилпреднізолоном та циклофосфаном. За даними покрокового множинного лінійного регресійного аналізу та оцінки критерію хі-квадрат Пірсона факторами ризику прогресування захворювання встановлені персистуюча протеїнурія більш ніж 3 г/доб, наявність стійкої артеріальної гіпертензії, порушення концентраційної і азотовидільної здібності нирок, вік більш ніж 40 років та чоловіча стать, а також наявність помірних чи виражених екстракапілярної проліферації, тубуло-інтерстиціальних та фібропластичних змін.

Призначення преднізолону перорально