МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ДЗИГА Світлана Вікторівна

УДК 616.61-002.3-008.6]-08-039

СИНДРОМ ЕНДОГЕННОЇ ІНТОКСИКАЦІЇ

У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ПІЄЛОНЕФРИТ

БЕЗ ПОРУШЕННЯ АЗОТОВИДІЛЬНОЇ ФУНКЦІЇ НИРОК

ТА ЙОГО КОРЕКЦІЯ НА ЕТАПІ СТАЦІОНАРНОГО ЛІКУВАННЯ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Тернопільській державній медичній академії ім. І.Я.Горбачевського МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор БАКАЛЮК Олег Йосипович, Тернопільська державна медична академія ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, кафедра шпитальної терапії № 2, професор кафедри

Офіційні опоненти:

1. Доктор медичних наук, професор КАЛУГІН Вадим Онисимович, Буковинська державна медична академія МОЗ України, кафедра факультетської терапії, завідувач кафедри

2. Академік АМН України, член - кореспондент НАН України, доктор медичних наук, професор ПИРІГ Любомир Антонович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра нефрології, завідувач кафедри

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 2 (м. Київ)

Захист відбудеться “ 06 ” грудня 2002 року о 13 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії за адресою: 76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7

Автореферат розісланий “ 05 ” листопада 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор (підпис) Оринчак М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На сьогодні хронічний пієлонефрит (ХПН) є одним із найрозповсюдженіших захворювань внутрішніх органів та найбільш частою патологією нирок: на його частку припадає 32–58 % госпіталізованих у нефрологічні відділення хворих (И.А.Борисов, 1997; Л.А.Пиріг, 1998; А.В.Яловчук, 2000). За останні роки розповсюдженість ХПН в Україні збільшилась від 529,9 до 701,8, захворюваність – від 76,2 до 91,7 на 100 тис. населення (Л.А.Пиріг, 1998; О.А.Борзих, 1998; М.Т.Гребельник і співавт., 2000).

За даними Європейської асоціації діалізу і трансплантації (1993 р.), приблизно 20 % хворих, що лікуються гемодіалізом, становлять хворі з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності на ґрунті ХПН (Л.А.Пиріг, 1998; Є.М.Нейко, 2001). Соціальна значимість проблеми визначається також високою інвалідністю (у структурі інвалідності внаслідок захворювання нирок ХПН становить 38,6-41,7 %) та значними втратами працездатності внаслідок частих загострень пієлонефриту (Г.В.Калугина и соавт., 1993; О.Ф.Возіанов і співавт., 1997; П.В.Власов и соавт., 1999).

Незважаючи на незаперечні успіхи, досягнуті у вивченні етіології, патогенезу, діагностики та лікування даної патології, стійка ремісія досягається лише в 30-35 % випадків (С.Н.Зоркин, 1992; Є.М.Нейко і співавт., 1997). На думку більшості дослідників, притаманна пієлонефриту тенденція до хронізації запального процесу, недостатня ефективність лікування пов'язані з розвитком поліантибіотикорезистентності, наявністю L-форм бактерій або реінфікуванням новим збудником, зниженням неспецифічної імунної реактивності, а також супутніми метаболічними зрушеннями (Г.В.Калугина и соавт., 1993; Ж.Д.Семидоцька, 1995), зокрема, синдромом ендогенної інтоксикації.

Пусковим механізмом у розвитку ендотоксикозу при ХПН є мікробний фактор (В.А.Малов, С.Г.Пак, 1992), а порушення елімінації з організму токсичних продуктів обміну речовин внаслідок хронічного запального процесу в нирках, їх вторинний вплив на функцію печінки сприяють його поглибленню. Високий рівень ендотоксемії викликає токсогенну імуносупресію (К.А.Лебедев и соавт., 1995), поглиблює дестабілізацію клітинних мембран, сприяючи хронізації процесу та прогресуванню захворювання, негативно впливає на ефективність лікарських чинників, що обумовлює потребу збільшення їхніх доз та тривалості лікування (В.И.Сидельникова и соавт., 1998). Тому важливою ланкою опрацювання патогене-тичної терапії різноманітних захворювань внутрішніх органів є розробка науково-обґрунтованих методів корекції вказаного синдрому (К.А.Лебедев и соавт., 1995; М.А.Андрейчин і співавт., 1997). Практичне значення мають також його комплексна оцінка, яка включає визначення як кількісних характеристик токсемії, так і глибини патологічних зрушень в організмі внаслідок впливу ендогенної інтоксикації (М.А.Андрейчин і співавт., 1998), подальше вивчення і дослідження взаємозв'язків рівня ендогенної інтоксикації та імунних порушень, питання вибору оптимальної лікарської тактики у кожному конкретному випадку захворювання.

Висвітлені факти обґрунтовують проведення даного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського та кафедри шпитальної терапії № 2 “Профілактика вторинного остеопорозу та диференційований підхід до лікування”, номер держреєстрації 0101U001318, термін виконання 2001-2003 роки.

Мета дослідження – з'ясувати роль синдрому ендогенної інтоксикації в патогенезі хронічного пієлонефриту без порушення азотовидільної функції нирок, розробити способи його корекції на етапі стаціонарного лікування, визначити клініко-лабораторні критерії вибору оптимально ефективної лікарської тактики.

Задачі дослідження:

1. Дослідити вплив віку, статі пацієнтів та тривалості захворювання на ступінь вираження ендогенної інтоксикації, стан імунної реактивності та синдром мембранодеструктивних змін у хворих на ХПН без порушення азотовидільної функції нирок.

2. Установити кореляційну залежність між ступенем вираження ендогенної інтоксикації та станом імунної реактивності, рівнем мембранодеструктивних процесів у хворих вказаного профілю.

3. Вивчити вплив стандартної терапії на клініко-лабораторні ознаки ендогенної інтоксикації, синдрому мембранодеструктивних змін та стан імунної реактивності у хворих на ХПН.

4. Визначити клінічну ефективність програми корекції метаболічних та імунних зрушень у хворих на ХПН із використанням біологічно активного додатка з властивостями ентеросорбента “Фібрабет” і рослинного імуномодулятора – настоянки ехінацеї пурпурової ізольовано та у поєднанні.

5. На підставі отриманих результатів дослідження розробити клініко-лабораторні критерії вибору максимально ефективної лікарської тактики пацієнтів із ХПН.

Об'єкт дослідження – 134 пацієнти з активною фазою ХПН без порушення азотовидільної функції нирок, 20 здорових осіб.

Предмет дослідження – ступінь вираження синдрому ендогенної інтоксикації у хворих на ХПН без порушення азотовидільної функції нирок.

Методи дослідження – загально-клінічне обстеження, оцінка складу сечового осаду, функціонального стану нирок за даними проб за Зимницьким, Ребергом –Тареєвим, вмістом сечовини і креатиніну в сироватці крові, визначення виду збудника, дослідження ступеня вираження синдрому ендогенної інтоксикації (шляхом вивчення неспецифічної токсичності крові за вмістом фракцій молекул середньої маси в еритроцитах, їх екскреції зі сечею, рівня еритроцитарного індексу ендогенної інтоксикації, інтегративних формалізованих показників крові), стану імунної реактивності (за показниками кількості імунокомпетентних клітин Т- і В- лімфоцитарного ряду, ступеня їх імунної зрілості та диференціації, сироватковою концентрацією імуноглобулінів основних класів (A, M, G) та циркулюючих імунних комплексів), синдрому мембранодеструктивних змін (за визначенням сироваткового вмісту малонового діальдегіду, супероксиддисмутази, церулоплазміну). Інструментально-апаратні методи використовувалися з метою верифікації діагнозу та включали в себе рентгенологічне, ультразвукове, радіоізотопне обстеження нирок, допплерографію судин нирок.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі комплексного клініко-лабораторного обстеження хворих на ХПН дістало подальший розвиток питання про роль синдрому ендогенної інтоксикації у формуванні клінічної симптоматики та перебігу ХПН без порушення азотовидільної функції нирок. Доведено, що активна фаза ХПН навіть без азотемії супроводжується розвитком синдромів токсемії та ендотоксикозу, які поєднуються з активацією процесів пероксидації ліпідів, зниженням активності системи антиоксидантного захисту та змінами імунної реактивності.

Вперше встановлено, що рівень ендогенної інтоксикації при ХПН перебуває в тісному зворотньому зв'язку з показниками клітинного імунітету, в прямому зв'язку – з інтенсивністю мембранодеструктивних процесів і достовірно зростає зі збільшенням віку пацієнтів та тривалості захворювання.

Патогенетично обгрунтовано доцільність включення біологічно активного додатка з властивостями ентеросорбента “Фібрабет” та рослинного імуномодулятора – настоянки ехінацеї пурпурової у лікувальний комплекс хворих на ХПН без порушення азотовидільної функції нирок. Доведено, що така комплексна терапія позитивно впливає на клінічні прояви захворювання, стан імунної реактивності, сприяє нормалізації процесів пероксидації ліпідів, підвищенню активності системи антиоксидантного захисту, суттєво зменшує ступінь вираження синдрому ендогенної інтоксикації.

Розроблено регресійні моделі для прогнозування ефективності лікування хворих даного профілю, використання яких дає можливість обрати оптимальний лікувальний комплекс у кожному конкретному випадку ХПН.

Практичне значення одержаних результатів. У роботі запропоновано комплекс інформативних і доступних в умовах закладів практичної охорони здоров'я лабораторних тестів оцінки ефективності лікування активної фази ХПН без порушення азотовидільної функції нирок, зокрема, використання змін вмісту середніх молекул в еритроцитах та сечі, сорбційної здатності мембран еритроцитів, інтегративних формалізованих показників ендогенної інтоксикації, показників перекисного окиснення ліпідів, систем антиоксидантного та імунного захисту.

Розроблені і апробовані в клініці ефективні лікувальні комплекси корекції синдрому ендогенної інтоксикації та патогенетично пов'язаних із ним метаболічних та імунних зрушень у хворих на ХПН за допомогою біологічно активного додатка із властивостями ентеросорбента “Фібрабет” та рослинного імуномодулятора – настоянки ехінацеї пурпурової.

Розроблені моделі для вибору оптимально ефективної лікувальної тактики (стандарт-терапія, доповнення стандарт-терапії “Фібрабетом” та настоянкою ехінацеї ізольовано або у поєднанні) з урахуванням віку, статі пацієнтів, тривалості захворювання, стану імунної реактивності, ступенів вираження синдромів ендогенної інтоксикації та мембранодеструктивних змін у хворих даного профілю.

Впровадження результатів дослідження. Запропонований комплекс лабораторних досліджень ендогенної інтоксикації та схеми лікування хворих на ХПН із використанням стандартної терапії у поєднанні з біологічно активним додатком із властивостями ентеросорбента “Фібрабет” та рослинним імуномодулятором настоянкою ехінацеї пурпурової впроваджені в лікувальну практику нефрологічного відділення Тернопільської обласної клінічної лікарні, ряду спеціалізованих нефрологічних, а також загальнотерапевтичних відділень Тернопільської, Рівненської, Хмельницької та Київської областей.

Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрах факультетської, шпитальної терапії № 1, шпитальної терапії № 2 Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського при вивченні питань патогенезу та методів лікування ХПН.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем проаналізована наукова література та патентна інформація з проблеми ХПН. Самостійно здійснено підбір та загально-клінічне обстеження хворих, виконано забір матеріалу для оцінки ступеня активності запального процесу, функціонального стану нирок, визначення показників ендогенної інтоксикації, стану імунної реактивності організму, процесів перекисного окиснення ліпідів та активності антиоксидантної системи захисту. Самостійно проведено аналіз та статистичне опрацювання результатів дослідження, оформлено всі розділи дисертаційної роботи, забезпечено впровадження результатів дослідження в медичну практику та їх відображення в друкованих працях. Висновки та практичні рекомендації на основі виконаних досліджень сформульовані здобувачем разом з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені та обговорені на республіканській науково-практичній конференції нефрологів “Нирки та інфекція” (Івано-Франківськ, 1997), XL, XLI, XLIII підсумкових наукових конференціях Тернопільської державної медичної академії “Здобутки клінічної та експериментальної медицини” (Тернопіль, 1997, 1998, 2000), 13-й Всеукраїнській конференції нефрологів “Хронічна ниркова недостатність” (Харків, 1999), V Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих учених (Тернопіль, 2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових робіт, серед них 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 стаття в збірнику наукових праць медичної академії та 2 публікації в тезах наукових конференцій, впроваджено 2 раціоналізаторських пропозиції.

Обсяг та структура дисертації. Текст дисертації викладений на 158 сторінках і складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження та 3 розділів результатів власних досліджень, їх аналізу і узагальнення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 426 найменувань (323 – українською та російською мовами та 103 – латинницею), додатків. Робота ілюстрована 46 таблицями і 17 рисунками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Проведено динамічне клініко-лабораторне обстеження 134 пацієнтів із ХПН без порушення азотовидільної функції нирок у фазі загострення, які перебували на стаціонарному лікуванні у нефрологічному відділенні Тернопільської обласної клінічної лікарні в період 1998-2001 років. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб.

Серед хворих на ХПН переважали жінки (80,6 %). Більшість (76,1 %) пацієнтів були молодого віку, середній вік обстежених становив 33,80±1,32 років. 59,0 % пацієнтів хворіли на ХПН менше 5 років, середня тривалість захворювання склала 7,18±0,59 років.

За механізмом виникнення обструкції сечовивідних шляхів, первинний ХПН діагностовано у 71 (53,0 %) пацієнта, у 63 (47,0 %) пацієнтів запальний процес у нирках розвинувся на тлі вже існуючої патології сечовивідної системи.

Критеріями діагнозу ХПН були: наявність больового, сечового, інтоксикаційного, дизуричного синдромів, артеріальної гіпертензії, а також наявність характерних змін на екскреторних урограмах, радіоізотопних ренограмах і при ультразвуковому дослідженні нирок.

Всім хворим проводилось детальне клінічне і лабораторне дослідження, яке включало вивчення гострофазових показників запалення, складу сечового осаду, бактеріологічне дослідження сечі. Концентраційну і фільтраційну функції нирок оцінювали за даними проб за Зимницьким, Ребергом-Тареєвим, азотовидільну функцію – за вмістом сечовини і креатиніну в сироватці крові.

При поступленні в клініку всі пацієнти скаржилися на біль у поперековій ділянці, у 89,5 % хворих спостерігалися загальна слабкість і підвищена втомлюваність, у 56,7 % – часте і болюче сечовипускання, у 32,1 % обстежених відмічалося підвищення температури тіла. Підвищення артеріального тиску констатовано у 32,8 % хворих. За даними кількісного вивчення мікрофлори сечі значущу бактеріурію діагностували у 65,0 % випадків. Найчастіше зі сечі виділяли Staphylococcus epidermidis (35,8 %) та E. coli (21,6 %). Концентраційна функція нирок була порушеною у 24,6 % хворих, зниження показника канальцевої реабсорбції діагностовано у 19,4 % пацієнтів.

Поряд із загальноприйнятим клінічним і лабораторним дослідженням вивчали показники, які характеризували синдроми токсемії, ендотоксикозу, мембранодеструктивних змін та стан імунної реактивності. Обстеження проводили при поступленні хворих у клініку та після проведеного курсу лікування. Рівень ендотоксемії оцінювали шляхом визначення концентрації середніх молекул (СМ) при довжинах хвиль 254 нм та 280 нм (СМ-254, СМ-280), адсорбованих на еритроцитах, та у сечі за методом Н.И.Габриэлян и соавт., /1985/. Ступінь ендотоксикозу визначали за величиною еритроцитарного індексу ендогенної інтоксикації за методикою А.Тогайбаєва, /1988/, а також на основі обчислення інтегративних формалізованих показників крові – лейкоцитарного індексу інтоксикації за Я.Кальф-Каліфом, індексу зміщення лейкоцитів крові, лімфоцитарного індексу, гематологічного показника інтоксикації. З метою оцінки синдрому мембранодеструктивних змін вивчали стан процесів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) та активність антиоксидантної системи захисту (АОСЗ) з визначенням вмісту малонового диальдегіду (МДА) – метод І.Д.Стальної та Т.Г.Гаршвілі, /1977/, супероксиддисмутази (СОД) – за методикою Е.Е.Дубініної та співавт., /1983/, церулоплазміну (ЦП) крові – за методом Н.A.Ravin /1969/ в модифікації В.Г.Колба і спіавт., /1982/. Субпопуляційний склад лімфоцитів у периферичній крові визначали за допомогою реакції непрямої імунофлюоресценції з використанням відповідних моноклональних антитіл серії ЛТД фірми “Сорбент” (Інститут імунології, м. Москва) до маркерів CD3+, CD4+, CD8+, CD19+, D16+. Паралельно виявлення Т-, В- лімфоцитів та нульових клітин проводилося за методом Mendes et al. в модифікації Т.И.Гришиной и соавт., /1978/, виділення лімфоцитів – за методом Х.М.Векслера и соавт., /1978/. Визначення субпопуляцій регуляторних Т-лімфоцитів за їх чутливістю до теофіліну здійснювалося за методом S.Limatibul et al., /1978/. Функціональну активність В-лімфоцитів оцінювали за сироватковою концентрацією імуноглобулінів основних класів (Ig А, Ig M, Ig G) за методом G. Mancini et al., /1965/. Концентрацію циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові визначали методом Й.І.Хоткової і співавт., /1978/.

Залежно від програм лікування хворі на ХПН були розділені на 4 репрезентативні групи. 28 пацієнтів І групи отримували стандартну терапію, яка включала антибіотик широкого спектру дії в середньотерапевтичній дозі з його наступною заміною згідно результатів антибіотикограми, протимікробний хіміопрепарат (нітроксолін 0,40 г на добу або триметоприм/ сульфаметаксазол 160/800 мг на добу), спазмолітичні, десенсибілізуючі і гіпотензивні препарати за показаннями. До ІІ групи ввійшли 34 хворих, у програмі лікування яких було передбачено застосування біологічно активного додатка з властивостями ентеросорбента “Фібрабет” по 1 столовій ложці тричі в день за 30 хв до їди, запиваючи склянкою теплої перевареної води, протягом 10 днів. 31 пацієнту ІІІ групи до стандартної терапії додавали настоянку ехінацеї пурпурової по 35 крапель тричі на день протягом 14 днів. ІV група (41 пацієнт) отримувала стандартну терапію у поєднанні з “Фібрабетом” та настоянкою ехінацеї пурпурової за вищевказаними схемами.

Отримані цифрові дані піддавали аналізу методом варіаційної статистики. Рівень достовірності визначали за критерієм Стьюдента. Кореляційний аналіз проводили за принципами Н.С.Мисюк и соавт., /1975/ та R.B.Darlington, /1990/. Для спростування нульової гіпотези використовували критерії Стьюдента, Фішера та Дарбіна-Ватсона.

Результати власних досліджень та їх обговорення. У ході проведеного дослідження в обстежених пацієнтів виявлено різного ступеня вираженості клінічні ознаки інтоксикаційного синдрому. Найчастіше виявлялися загальна слабкість (89,5 %), пітливість (42,5 %), погіршення апетиту (44,7 %), гарячка (32,1 %), лабільність пульсу (25,4 %), дратівливість та порушення сну (17,9 %). Показники ШОЕ перевищували нормальні величини у 90,1 % пацієнтів, лейкоцитоз виявлено у 61,3 % обстежених.

Встановлено, що загострення ХПН супроводжується розвитком синдромів токсемії та ендотоксикозу. Так, у 100 % обстежених пацієнтів у вихідному стані діагностовано достовірне збільшення маркерів ендогенної інтоксикації в крові: середній вміст СМ-254 і СМ-280 в еритроцитах перевищував аналогічні значення в групі здорових осіб відповідно на 36,9 і 31,3 %. Одночасно спостерігалося закономірне наростання їх вмісту в сечі. Відомо, що показники екскреції метаболічних субстратів характеризують стан видільної функції нирок, а їх підвищений вміст на початку захворювання пояснюється також тим, що інфікування сечових шляхів є додатковим джерелом поступлення СМ у сечу (С.А. Иванченко, 1999). Між концентрацією СМ в крові і виведенням їх із сечею прямої залежності в наших дослідженнях не виявлено. Однак вміст СМ у крові прямо корелював із важкістю клінічної картини захворювання, а також з інтенсивністю інфікованості сечовидільного тракту: коефіцієнт кореляції між рівнем СМ-254 в еритроцитах та ступенем бактерійурії склав r= +0,403 (P<0,05).

Токсичний вплив на мембрани еритроцитів проявлявся достовірним підвищенням еритроцитарного індекса інтоксикації, показник якого перевищував такий у групі здорових осіб на 36,7 %. Тісної кореляційної залежності між величиною еритроцитарного індекса інтоксикації, вмістом СМ в еритроцитах, а також результатами клініко-лабораторних досліджень не виявлено, що, можливо, зумовлено хронічним перебігом захворювання, і, як результат, зміною сорбційної здатності еритроцитів. Зі збільшенням віку пацієнтів та тривалості захворювання рівень СМ у крові та показник еритроцитарного індекса інтоксикації достовірно зростали, а екскреція СМ зі сечею зменшувалася. Одночасно в обстежених пацієнтів реєстрували і достовірні зміни інтегративних формалізованих показників токсикозу – лейкоцитарний індекс інтоксикації зріс у 2,7, індекс зміщення лейкоцитів крові – у 1,3, гематологічний показник інтоксикації – у 4,3 рази.

Дослідження стану імунної реактивності як з використанням моноклональних антитіл, так і методом розеткоутворення, виявило дисбаланс між клітинною та гуморальною ланками імунітету. Імунодефіцит клітинної ланки проявлявся достовірним зменшенням абсолютної та відносної кількості Т-лімфоцитів, їх регуляторних субпопуляцій, підвищенням рівня недиференційованих О-клітин. Свідченням активації гуморальної ланки було підвищення вмісту В-лімфоцитів (P>0,05), збільшення концентрації Ig A (P<0,05), Ig M (P<0,05), Ig G (P>0,05), значне зростання рівня ЦІК (P<0,05).

Такі імунологічні зрушення при ХПН можна розцінити як інтенсивну гуморальну відповідь зі зміщенням імунного балансу в сторону зниження клітинного компоненту. Вона спрямована на зменшення ступеня запальних місцевих змін і структурних пошкоджень нирок, що є ефективним механізмом видалення інвазованих грамнегативних бактерій. У той же час зменшення Т-лімфоцитів, особливо зі супресорною функцією, при хронічному запальному процесі в нирках створює передумови для тривалого перебігу інфекційно-запального процесу, пошкодження ниркових структур, прогресування захворювання та розвитку ускладнень (Л.П.Д'ячан, 1994).

Результати досліджень виявили посилення мембранодеструктивних процесів практично у всіх обстежених пацієнтів. Про це свідчило зростання у 2 рази кінцевого продукту ПОЛ – сироваткового вмісту МДА (P<0,001), який вважають другим за значущістю маркером ступеня важкості ендогенної інтоксикації (Е.В.Куценко, 2001). Одночасно констатовано зниження у 1,7 рази активності внутрішньоклітинного ферменту першої лінії захисту – СОД (P<0,001), що може вказувати на слабкість структури мембран клітин і їх схильність до руйнування. Cлід відмітити також збільшення у 2,1 рази сироваткового вмісту ЦП (P<0,001), що розцінено нами як компенсаторну реакцію на характерне для запальних процесів підвищення активності ПОЛ. Показники патологічних зрушень в системі ПОЛ-АОСЗ, як і глибина дисбалансу основних ланок імунітету, зростали зі збільшенням віку пацієнтів і тривалості захворювання.

Аналізуючи отримані результати, можна зробити висновок, що при ХПН без порушення азотовидільної функції нирок спостерігається суттєва перебудова метаболізму як неспецифічна і універсальна відповідь організму на дію етіологічного чинника. Вона полягає у розвитку синдромів токсемії та ендотоксикозу, мембранодеструктивних змін внаслідок активації ПОЛ при одночасному зниженні активності АОСЗ, що, в свою чергу, сприяє розвитку і поглибленню імунодефіцитного стану.

Вважаючи рівень СМ інтегральним показником та об'єктивним критерієм ступеня вираження ендогенної інтоксикації (Н.П.Макарова и соавт., 1995) і враховуючи рекомендації інших авторів (І.С.Сміян і співавт., 1994), ми розділили всіх обстежених пацієнтів на три групи залежно від рівня СМ-254 в еритроцитах. Згідно такого поділу, у переважної більшості (70,9 %) обстежених хворих діагностовано ендогенну інтоксикацію ІІІ ступеня, що збігається з висновками інших авторів (В.А.Михельсон и соавт., 1991) про те, що в результаті інфекційної агресії, як правило, розвивається токсикоз ІІ-ІІІ ступенів.

Ступені інтоксикації відповідали важкості стану хворих та їхньому об'єктивному статусу. Вже при І ступені, навіть за відсутності клінічної симптоматики інтоксикації, порушуються адсорбційні властивості мембран еритроцитів, про що свідчило достовірне порівняно з аналогічним показником у групі здорових осіб підвищення еритроцитарного індекса інтоксикації. Зміни клініко-лабораторних параметрів синдрому ендогенної інтоксикації досягали максимального вираження у пацієнтів ІІІ групи; при цьому констатовано і погіршення екскреторної функції нирок.

Слід відмітити, що вже при І ступені токсемії визначалася супресія клітинної та активація гуморальної ланок імунітету, причому ці зміни поглиблювалися з наростанням ендотоксикозу. Залежність функціонального стану імунної системи від наростання інтоксикації підтверджувалася достовірним зворотнім кореляційним зв'язком між СМ-254 в еритроцитах та загальною кількістю Т-лімфоцитів (r= -0,699), Т-хелперів (r= -0,606), Т-супресорів (r= -0,349), між СМ-280 в еритроцитах та загальною кількістю Т-лімфоцитів (r= -0,373), Т-хелперів (r= -0,355). При ендогенній інтоксикації ІІІ ступеня спостерігався і найбільш виражений дисбаланс в системі ПОЛ-АОСЗ, підтвердженням чого є пряма кореляційна залежність між рівнем СМ-254 в еритроцитах та сироватковим вмістом МДА (r= +0,437; P<0,05).

Провівши такий аналіз, ми прийшли до висновку про доцільність застосування при даній патології засобів, здатних впливати на важливі ланки патогенезу захворювання – метаболізм та імунну реактивність. Результати проведених раніше експериментальних і клінічних досліджень вказували на можливість нормалізації обмінних процесів, модуляції факторів детоксикації та антитоксичного захисту клітин, імуностимулюючого та протизапального ефекту при застосуванні біологічно активного додатка з властивостями ентеросорбента “Фібрабет” та рослинного імуномодулятора – настоянки ехінацеї пурпурової. Саме ці переваги комплексного застосування даних препаратів, простота їх використання та нешкідливість порівняно з іншими групами аналогічних засобів аргументували вибір напрямку нашого дослідження.

У процесі лікування в хворих усіх чотирьох груп спостерігалася достовірна позитивна динаміка клініко-лабораторних синдромів захворювання, однак при застосуванні лікувального комплексу з включенням “Фібрабету” та настоянки ехінацеї пурпурової ця динаміка була виражена значніше. Так, на тлі стандартної терапії у поєднанні з “Фібрабетом” та настоянкою ехінацеї пурпурової больовий синдром зник або суттєво зменшився у 78,0 проти 60,7 % пацієнтів, які отримували лише стандартну терапію; у пацієнтів даної групи повністю ліквідовані дизуричні прояви, тоді як після курсу стандартної терапії вони ще утримувалися у 17,7 % хворих. Важливо підкреслити також зникнення у 85,7 % пацієнтів клінічних ознак інтоксикаційного синдрому, яке спостерігалася вже на 4-5 день комплексного лікування, в той час як у І групі схожа динаміка констатована лише у 46,2 % пацієнтів на 8-10 добу перебування в стаціонарі. Настання повної лабораторної ремісії спостерігалось у 85,4 % пацієнтів, які отримували комплексну терапію, на відміну від 74,0 % пацієнтів, лікованих за стандартною схемою.

Таким чином, використання “Фібрабету” та настоянки ехінацеї пурпурової сприяло значнішому покращанню суб'єктивного стану хворого, швидшому зникненню клініко-лабораторних проявів захворювання. Таке лікування призвело до скорочення тривалості перебування у стаціонарі на 2 дні порівняно зі стандартною терапією.

Дані проведених нами досліджень свідчать, що динаміка параметрів, які характеризували синдроми токсемії та ендотоксикозу при застосуванні різних лікувальних комплексів теж була різною. Стандартна терапія мало впливала на ступінь синдрому ендогенної інтоксикації: в процесі лікування спостерігалася лише тенденція до його зменшення, оскільки досліджувані показники залишалися високими і не досягали рівня аналогічних параметрів у групі здорових осіб. Застосування в комплексному лікуванні ХПН “Фібрабету” дозволило досягти значнішого зниження рівня ендогенної інтоксикації порівняно з пацієнтами, які отримували лише стандартну терапію: вміст в еритроцитах СМ-254 та СМ-280 знизився відповідно на 23,0 і 22,5 % (P<0,001) у порівнянні з 10,8 та 7,4 % у хворих І групи. Вплив даного лікувального комплексу на рівень токсемії нагадував такий у групі хворих на ХПН, яким стандартну терапію доповнювали настоянкою ехінацеї пурпурової: у зазначених групах однаковою мірою знижувалася концентрація маркерів ендогенної інтоксикації в крові та наростав їх вміст у сечі. Поєднане застосування “Фібрабету” та настоянки ехінацеї пурпурової в лікувальному комплексі пацієнтів ІV групи супроводжувалося практично повною нормалізацією показників, якими визначався ступінь вираження синдрому ендогенної інтоксикації. Одночасно спостерігалося максимальне порівняно з пацієнтами інших груп збільшення показників екскреції СМ зі сечею. В усіх групах величини інтегративних формалізованих показників ендогенної інтоксикації досягли відповідних значень у здорових осіб, проте амплітуда змін цих показників до та після проведеного лікування була найбільшою у пацієнтів ІV групи. Зниження показника еритроцитарного індекса інтоксикації було максимальним при застосуванні в лікувальному комплексі настоянки ехінацеї пурпурової (в ІІІ групі – на 32,7 %, в ІV – на 31,2 %), що є свідченням покращання процесів тканинного дихання за рахунок позитивних змін фізико-хімічних і біохімічних властивостей клітинних мембран під впливом даного рослинного препарату (І.В.Геруш і співавт., 1998).

Утримання на високому рівні токсемії та збереження проявів ендотоксикозу у хворих на ХПН, лікованих лише стандартною терапією, певною мірою зумовило сповільнення процесу нормалізації функції усіх ланок імунного захисту: при загальній позитивній тенденції всі змінені у вихідному стані показники імунного статусу продовжували статистично достовірно відрізнятися від аналогічних контрольних величин. Застосування в лікувальному комплексі пацієнтів із ХПН “Фібрабету” супроводжувалося значнішим впливом на стан імунної реактивності, який можна розцінити як імуномодуляцію. Так, реєструвалося збільшення загальної кількості Т-лімфоцитів на 11,8 % проти 4,6 % у І групі, кількість теофілін-резистентних Т-лімфоцитів зросла на 9,3 %, теофілін-чутливих – на 18,8 % (P<0,001) проти відповідно 4,4 та 6,6 % у І групі. Одночасно спостерігалось зниження імуноглобулінемії; зменшення концентрації ЦІК у сироватці крові склало 36,5 у порівнянні з 23,6 % у І групі.

Проведені нами дослідження свідчать про позитивний вплив настоянки ехінацеї пурпурової на стан імунної реактивності. Так, при оцінці змін клітинної ланки імунітету відмічена стимуляція загального пулу Т-лімфоцитів (їх кількість зросла на 25,8 %), їх хелперної субпопуляції (на 24,15 %) з одночасною нормалізацією процесу диференціації імунокомпетентних клітин, яка проявлялася кількісним зменшенням рівня О-клітин (на 28,3 проти 7,3 % у І групі). При застосуванні настоянки ехінацеї у складі комплексної терапії спостерігалося достовірне зменшення кількості В-клітин, а також рівня імуноглобулінемії, причому сироватковий вміст імуноглобулінів класів А, M та G після лікування, на відміну від аналогічних показників у ІІ та І групах, досягнув меж норми.

Одночасне застосування настоянки ехінацеї пурпурової та “Фібрабету” дозволило практично повністю нормалізувати кількість Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій, малодиференційованих О-клітин, концентрацію імуноглобулінів, значно знизити рівень ЦІК. Такий імуномодулюючий ефект останньої схеми лікування можна пояснити детоксикаційними властивостями “Фібрабету” – обмеженням кількості токсичних продуктів в організмі хворих, яке сприяє адекватній реакції імунної системи у гострий період захворювання або його загострення. Одночасне застосування з ентеросорбентом настоянки ехінацеї пурпурової, яка має імунокоригуючі властивості, потенціює непрямий імуномодулюючий ефект “Фібрабету”.

У пацієнтів усіх груп в результаті проведеного лікування констатовано також позитивні зміни показників, які характеризували синдром мембранодеструктивних змін. Однак включення в лікувальний комплекс “Фібрабету” сприяло значнішому у порівнянні зі стандартним лікуванням зниженню інтенсивності процесів ПОЛ при одночасному підвищенні активності АОСЗ: в ІІ групі пацієнтів констатовано зменшення рівня МДА на 33,1 проти 14,8 % у пацієнтів, які отримували лише стандартну терапію; при цьому одночасно визначалося збільшення вмісту СОД відповідно на 24,5 і 15,5 %. Отримані нами результати підтверджуються експериментальними (Л.С.Фіра і співавт., 2000) та клінічними (Н.Я.Панчишин, 2001) даними про антиоксидний та мембраностабілізуючий ефект “Фібрабету”, який може бути зумовлений зв'язуванням та елімінацією токсинів, наявністю у його складі природніх антиоксидантів-біофлавоноїдів і, як наслідок – зменшення деструкції мембран.

Найбільшого зниження активності мембранодеструктивних процесів та підвищення активності АОСЗ у обстежених пацієнтів досягнуто при поєднаному застосуванні настоянки ехінацеї пурпурової та “Фібрабету”: вміст МДА та показник СОД досягли меж норми, рівень ЦП достовірно знизився на 40,8 %. Ці зміни можна трактувати як тенденцію до відновлення правильних співвідношень між рівнем процесів ПОЛ та активністю АОСЗ для нейтралізації токсичного впливу продуктів пероксидації на клітинні мембрани.

В цілому аналіз отриманих даних дозволив узагальнити, що застосування “Фібрабету” в поєднанні з настоянкою ехінацеї пурпурової в лікувальному комплексі пацієнтів з ХПН без порушення азотовидільної функції нирок супроводжувалося значним зменшенням загальноклінічних і лабораторних критеріїв активності патологічного процесу. Завдяки поєднаному застосуванню “Фібрабету” та настоянки ехінацеї пурпурової досягається ефективне зниження концентрації токсинів у середовищах організму, внаслідок чого усувається їх негативний вплив на клітинні мембрани і рецептори, стабілізується функціональна активність гуморальної та зменшується дефіцит клітинної ланки імунітету.

Таким чином, поєднання ентеросорбції та імуномодуляції в комплексному лікуванні хворих на ХПН без порушення азотовидільної функції нирок є патогенетично обгрунтованим, оскільки в його основі лежить вплив на такі важливі ланки патогенезу цього захворювання, як імунодефіцит і метаболічні зрушення. Стандартна терапія відносно мало впливає на ці ланки патогенезу ХПН, чим створюються передумови для рецидиву захворювання за дії будь-яких провокаційних факторів ендо- або екзогенного генезу.

Застосування запропонованого нами методу лікування ХПН з використанням “Фібрабету” та настоянки ехінацеї пурпурової в клініці, а також продовження такої терапії на етапі диспансерного спостереження дозволили підвищити сумарну ефективність лікування хворих вказаного профілю на стаціонарному етапі, а у подальшому – продовжити термін клінічної ремісії з 4-5 до 7-8 місяців, поліпшивши таким чином якість їх життя.

Отримані нами дані про важливу роль синдрому ендогенної інтоксикації та метаболічних зрушень у формуванні перебігу ХПН та необхідність їх корекції аргументували постановку і вирішення питання про розробку критеріїв для підбору виду терапії (стандартна терапія, її доповнення “Фібрабетом” та настоянкою ехінацеї пурпурової ізольовано та у поєднанні).

З цією метою шляхом застосування методу регресійного аналізу за Пірсоном нами проаналізовано зв'язки між декількома незалежними змінними (у нашому випадку – показниками, які характеризували синдроми ендогенної інтоксикації та мембранодеструктивних змін, стан імунної реактивності у вихідному стані) та залежною змінною (ефективністю лікування, вираженою в балах).

На основі обрахування лінійних кореляційних зв'язків початкових параметрів з урахуванням взаємного впливу однієї ознаки на іншу побудовано моделі залежності ефективності лікування хворих на ХПН від зазначених показників (регресорів) у їх кількісному та якісному вираженнях. Останні дають змогу на основі параметрів, які характеризують ступінь вираження синдрому ендогенної інтоксикації, а також статі, віку пацієнта та тривалості захворювання, обґрунтувати доцільність призначення хворим з активною фазою ХПН лише стандартної терапії, її доповнення “Фібрабетом”, настоянкою ехінацеї пурпурової ізольовано та у поєднанні вже на етапі поступлення в стаціонар. Ці моделі наступні:

а) для призначення стандартної терапії:

У = 3,46 + 0,54х1 – 0,12х2 – 0,11х3 + 1,27х4 – 0,19х5 + 1,32х6 – 0,71х7 – 1,03х8 – 0,03х9;

б) для призначення стандартної терапії в поєднанні з “Фібрабетом”:

У = 5,17 + 0,40х1 – 0,10х2 + 0,11х3 + 1,63х4 + 0,40х5 – 0,01х6 – 0,02х7 – 0,01х8 – 0,98х9;

в) для призначення стандартної терапії в поєднанні з настоянкою ехінацеї пурпурової:

У = -1,36х1 – 1,79х2 + 0,45х3 – 0,14х4 + 1,54х5 + 0,39х6 + 0,19х7 + 5,49х8 + 0,55х9;

г) для призначення стандартної терапії в поєднанні з “Фібрабетом” та настоянкою ехінацеї пурпурової:

У = -0,61х1 – 1,72х2 + 0,09х3 + 1,28х4 + 3,48х5 + 4,42х6 + 2,01х7 + 0,99х8 + 1,629,

де У – ефективність лікування;

х 1 – стать пацієнта (умовне позначення: чоловіки - 1; жінки - 0);

х 2 – вік пацієнта (до 44 років - 0; 45-59 років - 1; 60 років і більше - 2);

х 3 – тривалість захворювання (до 5 років - 0; 6-10 років - 1; понад 10 років - 2);

х 4 – кількість лейкоцитів у периферичній крові (до 8,0 х 109 л-1 - 0; понад 8,0 х 109 л-1 - 1);

х 5 – ШОЕ (до 15 мм/год - 0; 16-25 мм/год - 1; понад 25 мм/год - 2);

х 6 – лейкоцитарний індекс інтоксикації (до 1,0 - 0; понад 1,0 - 1);

х 7 – індекс зміщення лейкоцитів крові (до 2,2 - 0; понад 2,2 - 1);

х 8 – гематологічний показник інтоксикації (до 1,0 - 0; понад 1,0 - 1);

х 9 – ступінь інтоксикації клінічно (відсутня - 0; помірно виражена - 1; виражена – 2).

Конкретному пацієнту слід призначити той лікувальний комплекс, де прогнозований показник ефективності лікування (У) буде найбільшим.

Таким чином, кінцевий ефект лікування хворих на ХПН без порушення азотовидільної функції нирок залежить від вибору оптимально ефективного лікувального комплексу, дія якого спрямована на такі провідні ланки патогенезу хвороби, як імунна реактивність та метаболічні зрушення.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання, яке полягає у вивченні ролі синдрому ендогенної інтоксикації у патогенезі хронічного пієлонефриту без порушення азотовидільної функції нирок, корекції вказаного синдрому шляхом застосування в лікувальному комплексі біологічно активного додатка з властивостями ентеросорбента “Фібрабет” та рослинного імуномодулятора – настоянки ехінацеї пурпурової.

1. Активна фаза хронічного пієлонефриту без порушення азотовидільної функції нирок супроводжується розвитком синдромів токсемії, ендотоксикозу, мембранодеструктивних змін. Метаболічні зрушення поєднуються з дисбалансом клітинної та гуморальної ланок імунітету, який проявляється зменшенням популяцій CD3+, CD4+ та величини імунорегуляторного індексу, збільшенням кількості В-лімфоцитів з одночасним зростанням сироваткового рівня циркулюючих імунних комплексів, концентрації імуноглобулінів класів A, M, G. Ступінь метаболічних та імунних зрушень у хворих вказаного профілю прямо залежить від віку пацієнтів і тривалості захворювання.

2. Існує прямий кореляційний зв'язок між рівнем середніх молекул в еритроцитах та концентрацією малонового діальдегіду в сироватці крові, зворотній зв'язок – між кількістю середніх молекул в еритроцитах та загальною кількістю Т-лімфоцитів, теофілінрезистентних лімфоцитів в крові.

3. Стандартна терапія, позитивно впливаючи на клініко-лабораторні прояви хронічного пієлонефриту, не сприяє повній ліквідації синдромів ендогенної інтоксикації, мембранодеструктивних змін, нормалізації функціонального стану Т- і В- систем імунітету, чим створюються передумови для рецидиву патологічного процесу в нирках.

4. Включення в лікувальний комплекс “Фібрабету” та настоянки ехінацеї пурпурової підвищує клінічну ефективність лікування за рахунок суттєвого зменшення ступеня ендогенної інтоксикації, позитивного впливу на стан імунної реактивності, відновлення рівноваги між процесами пероксидації ліпідів та активністю антиоксидантної системи захисту.

5. Ступінь вираження синдромів токсемії і ендотоксикозу, а також тривалість захворювання, стать і вік пацієнтів можуть бути використані як критерії для вибору оптимально ефективного лікувального комплексу у хворих вказаного профілю на етапі стаціонарного лікування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Показники, які характеризують ступінь вираження ендотоксикозу (еритроцитарний, лейкоцитарний індекс інтоксикації, індекс зміщення лейкоцитів крові, гематологічний показник інтоксикації) та токсемії (середні молекули в крові та сечі) рекомендується використовувати для оцінки важкості перебігу хронічного пієлонефриту без порушення азотовидільної функції нирок, а їхню динаміку – для об'єктивізації ефективності лікування.

2. Для підвищення ефективності лікування хворих вказаного профілю в лікувальному комплексі доцільно використовувати біологічно активний додаток із властивостями ентеросорбента “Фібрабет” і настоянку ехінацеї пурпурової. “Фібрабет” вживають протягом 10 днів по 1 столовій ложці тричі на день за 30 хвилин до їжі, запиваючи склянкою теплої кип'яченої води. Ехінацею пурпурову призначають по 35 крапель 3 рази на день протягом 14 днів. На етапі реабілітації необхідно проводити зазначений курс протягом 10-14 днів 3-4 рази на рік.

3. Для вибору оптимального лікувального комплексу у хворих на етапі стаціонарного лікування доцільно використовувати розроблені і апробовані нами моделі прогнозування ефективності лікування з урахуванням окремих вихідних клініко-лабораторних параметрів, які характеризують ступінь інтоксикаційного синдрому, а також віку, статі пацієнтів та тривалості захворювання.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Дзига С.В. Клініко-імунологічні та метаболічні аспекти механізму дії ехінацеї пурпурової у хворих на хронічний пієлонефрит // Вісник