Інститут урології АМН України

ФЕДОРУК Олександр Степанович

УДК 616.61 – 008.64. – 092 – 07 - 08

Патогенетичне обгрунтування удосконалення шляхів попередження, діагностики та лікування синдрому гострої ниркової недостатності у хворих урологічного профілю

14.01.06 - урологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Буковинській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Гоженко Анатолій Іванович

Одеський державний медичний університет,

завідувач кафедри загальної та клінічної патологічної фізіології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук

Черненко Василь Васильович

Інститут урології АМН України,

Головний науковий співробітник відділу сечокам'яної хвороби

доктор медичних наук

ЩЕРБАК Олександр Юрійович

Київська медична академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, доцент кафедри урології

доктор медичних наук, професор

Колесник Микола Олексійович

Інститут нефрології АМН України

Провідна установа – Івано-Франківська державна медична академія, МОЗ України (м. Івано-Франківськ).

Захист відбудеться 21.01.2003 року о 13 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.615.01 в Інституті урології АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9-а.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту урології АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9-а.

Автореферат розісланий 20.12.2002 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук М.І.Бойко

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. У сучасній клінічній медицині проблема ГНН залишається одною з найбільш актуальних. Це обумовлено тим, що ГНН ускладнює перебіг багатьох захворювань (О.В.Люлько, 1982; О.Ф.Возіанов, 1988-2002; Б.І.Шулутко, 1993; Л.А.Пиріг, 1995; С.І.Рябов, Ю.В.Наточин, 1997; И.Е.Тареева, 1999; М.О.Колесник, І.І.Лапчинська, 1999; Burke T.J., Schrier R.W., 2000; R.L.Lins, 2001; A.Jorres, U.Frei, 2001). Незважаючи на те, що цій проблемі приділяється значна увага, а використання засобів попередження ГНН в урологічних хворих є постійним компонентом лікувальної тактики, в літературі постійно публікуються дані щодо виникнення ГНН у цієї категорії хворих. Можна стверджувати, що ГНН є частим ускладненням перебігу найбільш розповсюджених урологічних хвороб (пієлонефрит, сечокам'яна хвороба, пухлини сечостатевої системи, травми нирок та сечовидільних шляхів), урологічних методів досліджень та операцій (О.Ф.Возіанов, 1986-2002; В.С.Дзюрак, 1989; І.О.Дудар, 1999-2001; О.С.Гарміш, 1999; М.О.Дудар, 1999; О.В.Люлько, Л.Р.Шостакович-Корецька, В.С.Котляров та ін., 1999; М.О.Колесник, І.І.Лапчинська, 2001; A.Pacitti, 2000).

Поряд з цим, перебіг ГНН характеризується значною важкістю, внаслідок чого летальність складає від 10-15% у випадках преренальної ГНН до 100% при поліорганній недостатності (П.С.Серняк, О.Ф.Возіанов, 1988; М.О.Колесник, 1995-2001; А.С.Ермолов, С.Г.Мусселиус, 2000; K.Hachim et al., 2001). Висока летальність значною мірою обумовлена тим, що патогенез розвитку ГНН цілком не вивчено, що значно ускладнює діагностику, лікування та її профілактику (А.Ю.Николаев, Ю.С.Милованов, 1997-1999; H.Rabb, 2001). Суттєвою є недостатність уявлень про початкові стадії захворювання, їх сутність та клінічні прояви, внаслідок чого у більшості хворих встановлюється діагноз ГНН та починається лікування в олігоануричному періоді, що значно зменшує лікувальні можливості.

Етіологічна різноманітність і відносно стандартний перебіг ГНН урологічного та неурологічного профілю свідчіть про здебільшого типовий характер патогенезу з наявністю спільних закономірностей і механізмів розвитку цього синдрому (П.С.Серняк, О.Ф. Возианов та співавт., 1988; В.И.Наумова, 1991; Л.А.Пиріг, 1992-1999; А.И.Гоженко, 1989-2001; K.Yao et al., 2001; S.Spoto et al., 2001). Однак у патогенезі попередження, діагностики та лікування ГНН чимало невирішених питань, а це обумовлює необхідність проведення їх детального аналізу, що дозволило би розширити уявлення про етіологію і класифікацію ГНН, визначити на сьогоднішній день ефективність традиційної лікувальної тактики ГНН, виявити основні напрямки для удосконалення патогенетичної терапії цього синдрому.

У клінічній практиці загальноприйнятим є використання етіологічного лікування (П.І.Пивоваров та співавт., 1996; А.М.Шутов та співавт., 1996; Н.А.Лопаткин, 1999). Між тим, не зважаючи на різноманітність засобів, які використовуються для лікування ГНН, ефективність лікування недостатня, про що свідчить висока летальність. Сучасні схеми лікування базуються, здебільшого, на корекції системних порушень, які мають хоча і дуже важливе значення, але частіше є вторинними, а використання патогенетичних, нирково спрямованих засобів, як правило, носить емпіричний характер або спрямоване на поодинокі специфічні механізми розвитку ГНН (С.І.Рябов, 1997; A.T.Nguyen et al., 2001).

В останні роки для лікування ГНН в експерименті і клініці запропоновано багато лікарських препаратів: антиоксиданти (М.В.Биленко, 1978-1997; Ю.Є.Роговий, 2000), блокатори ренін-ангіотензинової системи (А.І.Гоженко, 1986-2001; A.Mahhas, 2001), блокатори кальцієвих каналів (Ф.І.Дзгоева та співавт., 1996; A.L.Leahy et al., 2001), препарати, що покращують реологію крові (Б.И.Шулутко, 1993; A.M.Sheridan, J.V.Bonventre, 2001), антикоагулянти за типом гепарину (Е.С.Золотокрылина, 1996), інгібітори протеолітичних ферментів (Н.Б.Сидоренкова, 2000), простагландини ПГЕ2 та ПГI2 (М.С.Павловский, 1994; M.Jerkic et al., 2001), метаболіти енергетичного обміну (Н.Д.Воробьева та співавт., 1998), урокіназа, блокатори синтезу лейкотриєнів (О.Л.Кухарчук, 1994-2001). Між тим, у широкій клінічній практиці всі наведені лікарські препарати широкого використання не знайшли у зв'язку з тим, що ці речовини, як правило, пропонувались для лікування окремих видів ГНН, у тому числі здебільшого в експериментах, а також без урахування періодів, важкості перебігу, конкретизації показань до їх використання, вивчення можливості комбінації з іншими препаратами. Це зумовлює необхідність розробки загальних патогенетичних принципів терапії ГНН, в першу чергу, щодо зменшення пошкоджень паренхіми нирок.

Виникнення нових підходів до попередження та лікування ГНН вимагають оптимізації з позиції їх використання при ГНН у залежності від етіології, періодів розвитку синдрому та провідних ланок патогенезу. Згідно з вищенаведеним, подальша розробка ефективних у клініці схем діагностики, лікування та попередження ГНН повинна базуватись на глибокому клініко-патогенетичному аналізі. Згідно з цим була сформульована мета і завдання дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в рамках наукової теми центру науково-медичних досліджень Буковинської державної медичної академії: “Вивчити деякі загальні закономірності пошкодження нирок при радіаційних, інфекційних, імунних і токсичних нефропатіях з аналізом механізмів гломеруло-тубуло-інтерстиціальної дезінтеграції для розробки патогенетичних способів корекції порушень водно-сольового гомеостазу на різних етапах розвитку ниркової недостатності” (№ держреєстрації 01950015644) та наукової теми кафедри анестезіології, реаніматології та урології Буковинської державної медичної академії “Оптимізація методів діагностики та лікування гострої ниркової недостатності при урологічній патології” (№ держреєстрації 0100V005006). Автор являється відповідальним виконавцем вищезазначеної теми.

Мета і завдання дослідження. На основі аналізу клінічного перебігу і механізмів формування ГНН у хворих урологічного профілю та результатів експериментального моделювання розробити патогенетично обгрунтовані методи її попередження, діагностики та лікування.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:

1. Вивчити клінічні особливості, динаміку порушень екскреторної, волюмо-, іоно-, осморегулюючої та кислотовидільної функцій нирок за наявності ГНН у хворих урологічного профілю.

2. Встановити складові еволюції клінічного перебігу, провідні механізми патогенезу ГНН та визначити критерії їх діагностики у хворих урологічного профілю.

3. Порівняти клінічні особливості, патогенез і перебіг ГНН у хворих урологічного та неурологічного профілю.

4. З'ясувати ниркові механізми реалізації прогресування ГНН.

5. Визначити роль порушень системи регуляції агрегатного стану крові, процесів перекисного окиснення ліпідів, протеолізу, фібринолізу в механізмах прогресування ГНН.

6. Вивчити вплив антиоксидантів (токоферолу ацетату та ліпіну) на перебіг експериментальної ішемічної та нефротоксичної ГНН.

7. Дослідити вплив предукталу, аргініну гідрохлориду та сорбілакту на функціональний стан нирок на моделях експериментальної ГНН за умов монотерапії та при комбінованому використанні.

8. Обгрунтувати принципи та засоби корекції порушень функції нирок для попередження та лікування ГНН на експериментальних моделях та у хворих.

Об'єкт дослідження: ГНН у хворих урологічного та неурологічного профілю; експериментальна ГНН.

Предмет дослідження: патогенетичні механізми розвитку, попередження, діагностики та лікування ГНН у хворих урологічного та неурологічного профілю і в експерименті у щурів.

Методи дослідження: загальноклінічні (артеріальний тиск, частота пульсу, температура тіла, діурез); функціональні (клубочкова фільтрація, канальцева реабсорбція води, натрію та осмотично активних речовин); біохімічні (концентрація сечовини, білірубіну, глюкози, загального білка, креатиніну в плазмі і в сечі, білка в сечі, дієнових кон'югатів та малонового альдегіду в плазмі крові, активність каталази, супероксиддисмутази в плазмі); хімічні (концентрація титрованих кислот, аміаку в сечі, кальцію, хлору в плазмі); фізичні (концентрація натрію, калію та осмотично активних речовин у сечі та плазмі, щільність і концентрація активних іонів водню в сечі); гістологічні (забарвлення гістологічних препаратів нирок гематоксилін-еозином), гістохімічні (забарвлення за Слінченком та за Мікель-Кальво), гістоензимохімічні (активність сукцинатдегідрогенази, лужної та кислої фосфатази в нирках) та коагулометричні (протромбіновий індекс, час рекальцифікації, толерантність плазми до гепарину, концентрація фібриногену А, показники тромбоеластограми).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі клініко-лабораторних досліджень патогенетично обгрунтована функціональна класифікація ГНН, що включає періодизацію захворювання, стадії пошкодження паренхіми нирок та ступінь порушення гомеостатичних функцій нирок (екскреторної, волюмо-, іоно-, осморегулюючої та кислотовидільної). Вперше показані взаємозв'язки та обумовленість патогенетичних явищ у динаміці ГНН у хворих урологічного та неурологічного профілю. Вперше на основі клінічних даних висловлено припущення та проведено підтвердження в клініко-лабораторних та експериментальних дослідженнях щодо провідного механізму виникнення та розвитку ГНН – пошкодження паренхіми і, особливо, канальців нирок при урологічних і неурологічних захворюваннях. Вперше показано, що залежно від ступеня порушення транспорту натрію ниркова компенсація включає: активацію транспорту натрію у дистальному відділі нефрону в прихованому періоді, зменшення завантаження нефрону натрієм у початковому періоді, олігурії та анурії. Вперше встановлена принципова відмінність періоду вторинної олігурії від первинної; показано, що вторинна

олігурія має місце на фоні зменшення здатності нирок концентрувати сечу.

Вперше висунуте та обгрунтоване положення про те, що падіння клубочкової фільтрації є проявом внутрішньониркового спазму судин, який носить принципово захисний характер відносно гомеостазування натрієвого обміну та, відповідно, позаклітинного та внутрішньосудинного об'ємів. При цьому ретенційна азотемія є вторинним патогенетичним наслідком цього механізму.

Вперше показано можливість поодинокого впливу на стан кровообігу в нирках при введенні сорбілакту та аргініну гідрохлориду, описані особливості їх дії при ГНН в експерименті, виявлені негативні прояви такої дії – зростання ниркових втрат натрію на фоні відновлення клубочкової фільтрації. Доведено, що їх зменшення досягається при використанні мембранопротекторів (токоферолу ацетат, ліпін) і енергопротекторів (предуктал). Обгрунтована доцільність сумісного використання засобів збільшення ниркового кровообігу та нормалізації метаболізму нирок при експериментальній ГНН. Вперше показано, що одноразове введення сорбілакту, токоферолу ацетату та предукталу підвищує клубочкову фільтрацію та відновлює інтенсивність канальцевої реабсорбції у хворих в олігуричному періоді ГНН. Створена клініко-патогенетична модель виникнення та розвитку ГНН.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені пропозиції щодо удосконалення класифікації ГНН, яка повинна включати періоди: прихований, початковий, олігурію, анурію, поліурію та реституцію. Запропоновано у перебігу ГНН виділяти стадію зворотних та незворотних пошкоджень нирок з віднесенням до останньої періоду вторинної олігурії. Виділені фази компенсації, субкомпенсації та декомпенсації гомеостатичних функцій нирок при ГНН. Вперше запропоновані критерії оцінки ступеня та характеру пошкодження нирок: стандартизована за кліренсом креатиніну екскреція натрію та білка; коефіцієнт ступеня зростання концентрації креатиніну в плазмі крові як показник інтенсивності зменшення клубочкової фільтрації; коефіцієнт ступеня зниження щільності сечі як показник важкості пошкодження канальцевих процесів реабсорбції; коефіцієнт співвідношення концентрації креатиніну в плазмі крові і щільності сечі для визначення ступеня важкості судинно-канальцевих порушень. Запропонована базова схема патогенетичної терапії ГНН, яка включає комбінацію препаратів, що впливають на стан ниркового кровообігу (сорбілакт, аргінін гідрохлорид), мають мембранопротекторну дію (токоферолу ацетат, ліпін) та енергопротекторну дію (предуктал).

Впровадження результатів досліджень. Результати роботи впроваджені в науковий та навчальний процеси на кафедрах анестезіології, реаніматології та урології, патологічної фізіології та нормальної фізіології Буковинської державної медичної академії; на кафедрі загальної та клінічної патологічної фізіології Одеського державного медичного університету; в медичну практику в відділеннях Хмельницької міської лікарні, Волинської, Чернівецької та Одеської обласних лікарень, лікарні швидкої медичної допомоги м. Чернівці, Одеської міської лікарні №11.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримання наукових результатів є основним і полягає у визначенні напрямку, об'єму і методів дослідження; розробці програми дослідження; формулюванні завдань та постановці мети дослідження; проведенні та аналізі результатів клінічних, лабораторних досліджень; проведенні функціональних, біохімічних, морфологічних, досліджень; статистичному аналізі, узагальненні та публікації результатів; написанні і оформленні дисертації; формулюванні висновків, практичних рекомендацій та забезпеченні їх впровадження в медичну практику.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися і обговорювалися на Всеукраїнській науковій конференції “Фундаментальні механізми розвитку патологічних процесів” (Дніпропетровськ, 1992), науково-практичній конференції “Современные аспекты фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (Одеса, 1993), IY Всеросійській науковій конференції “Фармакология водно-солевого обмена” (Чебоксари, 1993), Українській науково-практичній конференції “Актуальные проблемы медицины транспорта” (Одесса, 1993), симпозіумі з міжнародною участю “Хірургічні проблеми і екологія” (Чернівці, 1995), ІY Конгресі ВУЛТ (Одеса, 1996), науковій конференції “Актуальні питання хірургії” (Чернівці, 1997), Y Конгресі ВУЛТ (Ужгород, 1998), науково-практичній конференції “Актуальні питання травматології та ортопедії” (Чернівці, 1998), ХY з'їзді Українського фізіологічного товариства (Чернівці, 1998), II міжнародному науковому симпозіумі “Екологічні проблеми в хірургії та інших галузях медицини” (Чернівці, 1998), на пленумах наукового товариства патофізіологів України (Чернівці, 1998; Одеса, 2002), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Хірургія захворювань печінки, жовчних протоків та підшлункової залози” (Одеса, 1999), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Проблеми поєднаної патології в хірургії” (Чернівці, 1999), III Національному конгресі патофізіологів України з міжнародною участю (Одеса, 2000), III Національному конгресі анестезіологів (Одеса, 2000), УІ з'їзді ВУЛТ (Чернівці, 2001), на 78-81 наукових конференціях Буковинської державної медичної академії (Чернівці, 1998-2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 55 наукових робіт, у тому числі 28 статей у наукових журналах (з них 7 одноосібних), 17 робіт у збірниках конференцій, з'їздів, пленумів. Отримано 7 патентів України і 3 позитивних рішення на видачу патенту.

Cтруктура та обсяг дисертації. Дисертація включає вступ, огляд літератури, опис матеріалів та методів дослідження, 7 розділів результатів власних досліджень, обговорення отриманих даних, висновки, практичні рекомендації, список використаної літератури, який включає 610 джерел, 14 актів впроваджень результатів досліджень. Загальний обсяг дисертації – 585 сторінок. Текст викладений на 296 сторінках машинопису, рукопис містить 198 рисунків, 346 таблиць, 51 фотографію мікропрепаратів гістологічного, гістохімічного, гістоензимохімічного дослідження нирок.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставленої мети та сформульованих завдань нами проведені клініко-експериментальні дослідження, які складались із 3 блоків. У клінічній частині проведений ретроспективний аналіз клініки та лабораторних показників у 398 хворих з ГНН урологічного та неурологічного профілю. Для виявлення характеру та механізму порушення функції нирок і змін, які спостерігаються в системних показниках, проведені клініко-лабораторні дослідження у 149 хворих з ГНН у різні її періоди. Для обґрунтування оптимальних режимів і принципів лікування ГНН проведені експерименти на 202 щурах. Результати, отримані в експериментах, дозволили обґрунтувати принципово новий підхід до формування лікувального комплексу, який був апробований у 31 хворого в олігуричному періоді ГНН. Таким чином, загальні дослідження включали вивчення клінічного перебігу у 578 хворих з ГНН урологічного та неурологічного профілю.

Проаналізовано 398 випадків ГНН різної етіології у хворих. Вивчали динаміку загальноклінічних показників, біохімічних показників плазми крові: концентрації сечовини, креатиніну, білірубіну, цукру, загального білка; натрію, калію, кальцію та хлору плазми крові; протромбінового індексу, часу рекальцифікації, толерантності плазми до гепарину, фібриногену А та показників загального аналізу сечі (щільності сечі, концентрації білка та цукру в сечі, кількості лейкоцитів, еритроцитів) у різні періоди ГНН. У 149 хворих з ознаками ГНН різної етіології вивчали функціональний стан нирок, процеси клубочково-канальцевого балансу в співставленні з активністю процесів ПОЛ, фібринолізу, протеолізу в плазмі крові та станом згортальної системи крові в різні періоди ГНН. Вибір для вивчення цих систем та показників був зумовлений тим, що в літературі їм відводиться важлива роль у патогенезі ГНН. У дослідах на 202 білих нелінійних щурах-самцях вагою 120-180 г вивчені функціональний стан нирок при різних формах експериментальної ГНН (ішемічна, гіпоксична, нефротоксична форми) у поєднанні із процесами ПОЛ, тканинного фібринолізу, протеолізу та результатами морфологічних і гістоензимохімічних досліджень нирок. У 31 хворого проведена клінічна апробація експериментально розробленого лікувального комплексу (сорбілакт, предуктал, токоферолу ацетат) при ГНН різної етіології.

Функціональний стан нирок у хворих вивчався за умов спонтанного добового та індукованого (при клінічній апробації) діурезу, а у щурів – за умов індукованого водного діурезу за 2 години. Евтаназію тварин здійснювали під легкою ефірною анестезією методом декапітації. Функціональний стан нирок оцінювали за параметрами кліренс-методу (А.І.Гоженко, 1991). Клубочкову фільтрацію визначали за кліренсом ендогенного креатиніну (Сcr), визначали параметри канальцевих процесів. Результати розраховували на 100 г маси тіла і на 100 мкл клубочкового фільтрату при експериментальних дослідженнях і на 1 кг маси тіла і на 100 мл клубочкового фільтрату у хворих. У пробах сечі концентрацію креатиніну визначали за В.Б.Фоліним (1972), у плазмі крові - за А.К.Мерзоном (1970), концентрацію білка в сечі - за А.І.Міхеєвою та І.А.Богодаровою (1969), іонів натрію і калію в плазмі крові, сечі - методом фотометрії полум'я, осмолярність плазми крові та сечі - кріоскопічним методом.

В експериментах і у 149 хворих з ГНН досліджували вміст продуктів ПОЛ і активність ферментів антиоксидантних систем у плазмі крові та у нирках. Рівень дієнових кон'югатів визначали за методом В.Б.Гаврилова, М.Ї.Мішкорудної (1983), малонового альдегіду – за методом І.Д.Стальної, Т.Г.Гаришвілі (1977), активність супероксиддисмутази - за методом С.Чеварі та співавт. (1985), глютатіонпероксидази - за методом І.Ф.Мещишена (1987), каталази – за М.А.Королюк та співавт. (1988), концентрацію молекул середньої маси в плазмі крові – за методом В.Б.Гаврилова та співавт. (1999). Вміст бiлка в гомогенатах визначали за методом Лоурi (1979), фібринолітичну та протеолітичну активність крові та сечі – за методом О.Л.Кухарчука (1995). Ферментативний фібриноліз визначали як різницю між показниками сумарної та неферментативної активності. Тромбоеластографію проводили за стандартною методикою на апараті АГКМ1-01. Для морфологічного підтвердження пошкодження нирок при ГНН проводили гістологічні дослідження на парафінових зрізах нирок товщиною 5-7 мкм при забарвленні гематоксиліном і еозином, а також із допомогою гістохімічних методик: PAS-реакції (Schmidt U., Horster M., 1977), забарвлення на кислі та основні білки - за Мікель-Кальво (1979); на фібрин - за Н.З.Слінченком (1985). Гістоензимохімічно виявляли лужну, кислу фосфатазу та сукцинатдегідрогеназу у нирках (Лойда З., Госсрау Р., Шиблер Т., 1982).

З лікувальною метою при ГНН використовували фармакотерапевтичні препарати: антиоксиданти – токоферолу ацетат і ліпін, енергопротектор – предуктал (Servier, Франція), донатор ендогенного оксиду азоту в експериментах – L-аргінін гідрохлорид (Clintec, Німеччина), новий гіперосмолярний інфузійний препарат – сорбілакт (Україна). У 31 хворого з ГНН урологічного і неурологічного профілю проведено вивчення ефективності включення в комплексну терапію олігуричного періоду ГНН інфузії сорбілакту (200 мл в/в), вживання предукталу (60 мг) та введення токоферолу ацетату (30% 2мл в/м). Предуктал і сорбілакт вводили за 2 години до введення сорбілакту. В контрольних дослідженнях (до введення препаратів) замість 200 мл сорбілакту вводили 200 мл 5% розчину глюкози і проводили порівняння впливу на функціональний стан нирок введення сорбілакту, предукталу та токоферолу ацетату з дією на функціональний стан нирок інфузії 5% глюкози.

Характеристика експериментів. В експериментах на 202 щурах-самцях моделювали ішемічну ГНН лігіруванням ниркової артерії на 1 год з реперфузією впродовж 48 год, гіпоксичну ГНН за власною методикою (підшкірне введення нітриту натрію 75 мг/кг маси щура одноразово) та нефротоксичну ГНН (підшкірне введення сулеми 5 мг/кг одноразово).

Токоферолу ацетат (10% ін'єкційний масляний розчин) вводили внутрішньоочеревинно (в/о) двічі в дозі 50 мг/кг ваги щура за 24 і 2 год до введення нітриту натрію. Предуктал вводили в/о в дозі 5 мг/кг. Досліди у всіх групах проводили через 24 години після введення сулеми (1 група), що відповідає олігуричній стадії ГНН за умов гіпонатрієвого раціону харчування (А.І.Гоженко, 1987). У 2 групі предуктал вводили одноразово одночасно з сулемою, у 3 групі предуктал вводили двічі – через 12 і 24 години після введення сулеми, у 4 групі предуктал вводили разом із сорбілактом через 12 і 24 год. З лікувальною та профілактичною метою при сулемовій ГНН використовували гіперосмолярний інфузійний препарат сорбілакт. Функцію нирок у всіх дослідних групах вивчали через 24 години після введення сулеми (1 група). У 2 групі щурів, одночасно із введенням сулеми, в/о одноразово вводили сорбілакт в дозі 5 мл/кг. У 3 групі щурів сорбілакт вводили в/о в дозі 5 мл/кг через 12 та 24 години після введення сулеми. У 4 групі вводили сорбілакт через 12 і 24 год і предуктал через 24 год після введення сулеми. Контролем у дослідах були інтактні щури. Для стимуляції субстратом продукції оксиду азоту в організмі щурів при сулемовій ГНН вводили аргініну гідрохлорид в дозі 300 мг/кг ваги щура в/о (2 група). У 3 групі аргінін вводили разом із предукталом, а в 4 групі – разом з сорбілактом. Ліпін вводили щурам в дозі 50 мг/кг маси тіла щура в/о 2 рази на добу, через 12 і 24 год після введення сулеми, або через 24 і 48 год після 1-годинної ішемії нирок. Весь цифровий матеріал статистично оброблений методами параметричної статистики, включаючи кореляційний та дисперсійний методи аналізу за допомогою програм “Statgrafics”, “Biostat” та “Excel 7.0”.

Основні результати дослідження.

Ретроспективно по 20 групах, розділених за нозологічним принципом, проаналізовано 398 випадків ГНН у хворих. Усі хворі були розподілені на дві групи: 1 група – хворі урологічного профілю (сечокам'яна хвороба, пієлонефрит, постренальна ГНН пухлинного генезу); до 2 групи (групи порівняння) увійшли хворі з перитонітом, лептоспірозом, панкреатитом, нефритами, системними захворюваннями, раком органів шлунково-кишечного тракту, постгеморагічним шоком, цирозом печінки, шоками різної етіології, захворюваннями серця, головного мозку, легень, гнійними захворюваннями, ішемічним інсультом, цукровим діабетом та гострими отруєннями. Окрему групу склали хворі, які одужали після ГНН різної етіології. Із 398 хворих загинуло 312 і одужало 86 хворих.

Періодизацію ГНН встановлювали залежно від змін діурезу, виділяючи початковий період, олігурію, анурію і поліурію. Однак при аналізі змін діурезу та концентрації креатиніну в плазмі крові при ГНН внаслідок багатьох захворювань (у нашому аналізі при 17 нозологіях), після поліурії або, рідше, після анурії ми спостерігали у хворих другий період олігурії, який характеризувався типовим діурезом (до 500 мл за добу), подальшим зростанням концентрації креатиніну в плазмі і супроводжувався поважченням загального стану хворих, зростанням інтоксикації і абсолютною летальністю. Цей період ми визначили як період вторинної олігурії.

Аналіз клінічного перебігу та лабораторних показників у хворих урологічного профілю дозволив дійти висновку, що ГНН у цієї категорії хворих залишається важким ускладненням із високою летальністю. Окрім того, клінічний перебіг ГНН в урологічних хворих відрізнявся від інших нозологій. У хворих на гострий пієлонефрит початковий період був тривалим і спостерігався у всіх пацієнтів (10,11±2,69 доби), олігурія зафіксована у переважної більшості хворих - 87,5% (сечокам'яна хвороба – 62,5%, постренальна ГНН – 78,8%), анурія - лише у 20% (сечокам'яна хвороба – 48,3%, постренальна ГНН – 21%), поліурія - близько половини (сечокам'яна хвороба – 44,8%, постренальна ГНН – 39%), вторинна олігурія – у 25% хворих (сечокам'яна хвороба – 37,9%), тоді як у перебігу ГНН при сечокам'яній хворобі і при постренальних ГНН початковий період взагалі не спостерігався. Не спостерігали при постренальній ГНН і вторинної олігурії. При ГНН внаслідок пієлонефриту зафіксовано найбільш короткотривалі періоди олігурії, анурії, поліурії та вторинної олігурії серед інших груп урологічної ГНН. При постренальній ГНН – найбільш тривалий період олігурії та поліурії, але найкоротший період анурії. Вторинна олігурія була найдовшою при сечокам'яній хворобі. Величини діурезу в періоді поліурії у хворих з гострим пієлонефритом були суттєво меншими, ніж при постренальній ГНН. При постренальній ГНН і на фоні пієлонефриту спостерігались більш виражена анемія та лейкоцитоз у крові. ГНН при гострому пієлонефриті практично не супроводжувалась порушенням функції печінки, тоді як при постренальній ГНН і при сечокам'яній хворобі ниркова недостатність мала помірний печінково-нирковий характер. Практично всі періоди ГНН при пієлонефриті супроводжувались гіперглікемією, а при постренальній ГНН у періоді поліурії зафіксовані максимальні серед інших урологічних ГНН порушення іонного гомеостазу плазми крові. При всіх видах ГНН урологічного профілю спостерігались порушення з боку згортальної системи крові, які в періодах олігурії, анурії та вторинної олігурії характеризувались гіперкоагуляторними зрушеннями, а при поліурії – гіпокоагуляцією. Гіпостенурія була більше виражена при постренальній ГНН (у цій групі спостерігали максимальну поліурію), але протеїнурія була найбільшою при ГНН внаслідок гострого пієлонефриту. Характерною особливістю ГНН урологічного профілю було те, що в жодного хворого, що одужав, не спостерігали період вторинної олігурії. Слід підкреслити, що найвища летальність зафіксована при ГНН внаслідок пієлонефриту - 90% (при сечокам'яній хворобі – 79%, при постренальній ГНН – 81%), а основною причиною смерті хворих встановлено бактеріотоксичний шок і серцево-судинна недостатність. При патогістологічному дослідженні в переважній кількості випадків зафіксовано вогнищевий або тотальний канальцевий некроз. У всіх хворих з ГНН урологічного профілю, які загинули, спостерігалась поліорганна недостатність, найбільш часто з ураженням серцево-судинної системи та печінково-нирковою недостатністю.

Особливо слід зазначити, що в періоді поліурії і при вторинній олігурії при ГНН внаслідок урологічної патології загинуло більшість хворих, що може бути обумовлено зростаючим пошкодженням нирок внаслідок дії первинного етіологічного фактору та вторинно ішемічних пошкоджень, які додатково зменшують компенсаторні можливості нирок. Це підтверджується тим, що у хворих з постренальною ГНН і внаслідок сечокам'яної хвороби період поліурії досить тривалий і характеризується високою летальністю. Таким чином, перебіг ГНН при гострому пієлонефриті суттєво не відрізнявся від перебігу ГНН у хворих неурологічного профілю, а для постренальної ГНН пухлинного генезу і внаслідок сечокам'яної хвороби була характерна відсутність початкового періоду. В подальшому розвитку ГНН урологічного і неурологічного профілю має спільні клінічні ознаки, що дозволяє припустити однотипність патогенетичних механізмів її прогресування та спонукало нас провести загальний аналіз усіх форм ГНН.

Серед усіх 398 хворих початковий період зафіксовано в перебігу ГНН у 338 хворих, олігурія – у 272, анурія – у 134, поліурія – у 192. Вторинна олігурія спостерігалась лише у 107 хворих, які загинули всі. Аналіз перебігу ГНН у хворих, які загинули, показав, що у 83% хворих в перебігу ГНН спостерігався початковий період, у 72% - період первинної олігурії, у 39% - анурія, у 40% - поліурія і у 34% - період вторинної олігурії. Лише 4% хворих загинуло в початковому періоді, 24% - у періоді олігурії, 17% - у періоді анурії, 20% – у періоді поліурії і найбільша кількість (34%) – у періоді вторинної олігурії. Наведені дані свідчать про те, що більше половини хворих загинуло після періоду анурії, тобто у той час, коли спостерігається відновлення функції нирок. Слід відзначити, що лише 22% хворих одужало, при чому у 92% хворих був початковий період, у 56% розвивалась олігурія, у 78% - поліурія і лише в 15% випадків зафіксована анурія, але у жодного хворого, з тих що одужали, не спостерігали вторинної олігурії.

Всі види ГНН ми розподілили на дві форми: олігоануричну (ОГНН) і неолігуричну (НГНН), в перебігу якої не спостерігаються періоди олігурії та анурії. У більшості хворих (86%) ГНН мала олігоануричний характер і лише у 14% - неолігуричний характер. Ми вважаємо, що навіть при відсутності олігурії і у разі швидкого підвищення концентрації креатиніну в плазмі більше ніж вдвічі та при наявності інших проявів патології нирок слід виділяти неолігуричну форму ГНН. Якщо у випадках ОГНН 81% хворих загинув, а одужало лише 19%, то при НГНН кількість тих, що одужали, значно більша (56%). У перебігу НГНН у хворих зафіксували наявність лише 2 періодів – початкового (у 98% хворих) і поліуричного (у 58% хворих). Загинуло 25 хворих з НГНН: 48% в початковому періоді і 52% в періоді поліурії. У жодному з цих випадків ГНН не була причиною смерті хворих. Таким чином, НГНН має більш сприятливий перебіг для хворих, характеризується значно меншою летальністю, ніж ОГНН, частіше розвивається у чоловіків середнього віку і в 42% випадків має у своєму перебігу лише початковий період. Основними проявами неолігуричної ГНН були швидке підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, протеїнурія і порушення концентраційної функції нирок.

Аналіз патоморфологічних змін нирок хворих, які загинули, показав, що найбільш часто спостерігаються виражені дистрофічні зміни паренхіми нирок, шокові нирки, гострий канальцевий некроз, гострий вогнищевий канальцевий некроз, венозне повнокров'я нирок, множинні дрібновогнищеві крововиливи в паренхіму нирок, ціанотична індурація нирок, тобто в більшості випадків ГНН супроводжується пошкодженням епітелію ниркових канальців. Некроз паренхіми частіше зустрічався в групах хворих з септичними захворюваннями (перитоніт, гострий пієлонефрит, гострий панкреатит та інших). Найбільш частими причинами смерті хворих був бактеріотоксичний шок (22,1%), саме ГНН (14,7%), гостра серцево-судинна недостатність, кардіогенний шок (13,5%), гостра печінкова недостатність (8,7%), набряк головного мозку (7,5%), постгеморагічний шок (7,2%), гостра печінково-ниркова недостатність (5,8%). У більшості випадків ГНН була компонентом поліорганної недостатності і найчастіше супроводжувалась серцево-судинною і печінковою недостатністю. Ознаки печінкової недостатності зареєстрували практично у всіх групах, за винятком хворих з цукровим діабетом, захворюваннями головного мозку та з ішемічним інсультом. При цирозі печінки, лептоспірозі, гнійних захворюваннях, панкреатиті печінкова недостатність була найбільш важкою.

У більшості хворих (85%) спостерігали початковий період з характерними порушеннями функції нирок, які передують олігурії. Головним з них було збільшення концентрації креатиніну в плазмі крові (в 2 і більше разів відносно контролю), що є прямим наслідком падіння клубочкової фільтрації (табл. ). Виявлено зменшення щільності сечі і прогресивно зростаюча протеїнурія, але діурез не відрізнявся від контролю (1422,86±36,97), або недостовірно зменшувався. Тривалість цього періоду коливалась від 1-2 до 15 діб і була найменшою при шоковій ГНН та при гострих отруєннях і найбільшою в групі хворих з ГНН внаслідок цирозу печінки і при раку органів ШКТ. У 68% хворих початковий період переходив у період олігурії, яка тривала від 1-2 діб (при цукровому діабеті, перитоніті, цирозі печінки) до 9 діб (при постренальній ГНН). Середня тривалість олігурії становила 3-5 діб. У цей період зростали гіперкреатинінемія, протеїнурія, лейкоцитурія, еритроцитурія, зменшувалась щільність сечі. Найбільш важко цей період протікав у групах з перитонітом, нефритами, захворюваннями серця, лептоспірозом.

Анурія розвивалась у 34% хворих, тривала в середньому 2 – 7 діб і була відсутня лише у групах хворих з ішемічним інсультом, захворюваннями головного мозку та у хворих з ГНН внаслідок раку ШКТ. Меншою анурія була при цирозі печінки та перитоніті, а найбільш тривалою при сечокам'яній хворобі і лептоспірозі. У цьому періоді закономірно гіперазотемія досягала максимальних цифр, а стан хворих значно погіршувався, але на фоні максимальної ретенційної гіперазотемії при анурії загинуло лише 17% хворих - найменше серед усіх інших основних періодів.

Таблиця 1

Порівняльна характеристика змін концентрації креатиніну в плазмі крові в різні періоди ГНН урологічного та неурологічного профілю (x ± Sx)

Група хворих Початковий період, мкмоль/л Період олігурії, мкмоль/л Період анурії, мкмоль/л Період полі-урії, мкмоль/л Період вторин-ної олігурії, мкмоль/л

Пієлонефрит (n=32) 232,28±82,20 505,87±95,7 723,83±53,9 419,96±91,4 764,76±92,20

Постренальна ГНН (n=33) - 659,43±110,90 734,84±121,60 253,30±49,10 -

Сечокам'яна хвороба (n=29) - 468,80±82,28 679,62±114,93 351,93±33,61 510,20±107,57

Нефрити (n=17) 96,76±12,99 520,11±85,91 755,84±125,21 359,80±64,46 789,21±138,09

Панкреатит (n=15) 246,63±74,45 414,03±87,17 603,86±86,54 525,33±110,92 514,67±93,68

Лептоспіроз (n=25) 244,31±35,74 515,82±49,29 705,58±57,56 614,62±101,29 766,20±59,35

Системні захворювання (n=12) 150,32±32,31 461,31±142,84 443,43±95,16 323,80±33,62 322,0±62,08

Цукровий діабет (n=27) 190,5±22,04 403,65±56,39 647,19±54,06 294,94±36,49 453,52±84,77

Гострі отруєння (n=41) 150,95±15,68 471,73±90,89 756,11±123,33 270,32±65,23 639,50±122,36

Постгеморагічний шок (n=10) 141,43±18,10 328,83±50,87 532,74±102,21 379,76±68,07 580,63±82,08

Гнійні захворювання (n=16) 174,48±25,35 384,06±60,30 431,13±80,25 327,83±56,19 336,20±42,30

Перитоніт (n=18) 103,91±20,50 259,46±33,80 433,40±120,68 231,67±34,96 504,11±46,13

Рак ШКТ (n=8) 237,42±65,00 377,83±47,21 - 347,24±74,77 -

Рак ШКТ з перитонітом (n=9) 91,29±9,36 252,63±36,10 - 227,83±48,46 377,67±37,31

Цироз печінки (n=16) 208,18±39,26 251,18±57,34 426,00±108,26 319,41±96,68 398,16±24,20

Шоки різної етіології (n=10) 201,02±27,87 319,56±56,98 585,32±92,87 479,13±84,61 773,01±108,37

Захворювання серця (n=26) 292,50±59,18 238,63±81,93 309,25±28,47 306,25±39,27 329,10±31,08

Захвор. головного мозку (n=20) 204,71±21,51 259,20±46,66 - 215,83±22,67 326,00±83,51

Ішемічний інсульт (n=15) 174,51±35,08 312,51±70,92 - 129,42±28,04 -

Захворювання легень (n=19) 147,71±28,21 268,53±35,55 683,70±180,09 192,44±32,47 597,90±109,20

Хворі, що одужали (n=30) 186,84±26,34 358,55±45,66 681,22±101,58 229,95±31,42 -

Поліурія спостерігалась у 48% хворих з середньою тривалістю від 5 до 12 діб. Найдовшою поліурія була при постренальній ГНН, а найменшою - при ішемічному інсульті, раку ШКТ і захворюваннях серця (в більшості у преренальних випадках). Відновлення діурезу при поліурії виникало частково внаслідок зростання клубочкової фільтрації, яке було більше виражене при захворюваннях серця, головного мозку, легень, при ішемічному інсульті і значно меншим при панкреатиті, пієлонефриті і в групі з ГНН внаслідок шоків різної етіології. Поряд з цим зменшувалась щільність сечі, а втрати білка з сечею в цьому періоді були максимальними, що свідчило про пошкодження канальців. При поліурії загинуло 20%.

У 27% хворих після поліурії або анурії (у більшості хворих після поліурії) діурез знову знижувався до рівня менше 500 мл за добу, зростала інтоксикації, різко погіршувався стан хворих, що супроводжувалось прогресуванням гіперазотемії і абсолютною летальністю (табл. 2).

Цей період був порівняно короткотривалим – від 1 до 4 діб (найкоротший при захворюваннях легень, постгеморагічному шоку і найдовший – при сечокам'яній хворобі і нефритах) і отримав назву періоду вторинної олігурії. Найбільш часто вторинну олігурію спостерігали при перитоніті, пієлонефриті, сечокам'яній хворобі, при ГНН внаслідок шоків, при лептоспірозі. При преренальних формах не було жодного випадку вторинної олігурії. Особливо характерним було зменшення діурезу, зростання концентрації креатиніну в плазмі та протеїнурії і значне зниження щільності сечі, що принципово відрізняло цей період від первинної олігурії. Розвиток вторинної олігурії можливо пояснити подальшим пошкодженням канальцевого епітелію з причини реперфузійної активації ПОЛ при поліурії з вторинним падінням клубочкової фільтрації за механізмом тубулогломерулярного зворотного зв'язку. Таким чином, в перебігу ГНН треба виділяти наступні періоди: початковий, олігуричний, ануричний, період відновлення діурезу і період вторинної олігурії. Оскільки більшість хворих (54%) загинула в періодах після анурії, можна стверджувати, що відновлення діурезу ще не свідчить про одужання хворого і вимагає активізації лікувальних заходів щодо ренопротекції та корекції гомеостазу.

Таблиця 2

Порівняльна характеристика тривалості вторинної олігурії та змін деяких показників функціонального стану нирок при ГНН урологічного та неурологічного профілю (x ± Sx)

Група хворих Тривалість періоду, доби Діурез, мл/24 год Конц. креати-ніну в плазмі, кмоль/л Конц. білка в сечі, г/л Щільність сечі, од. Систол. артеріаль. тиск, мм.рт.ст.

Пієлонефрит 3,13±0,58 227,50±55,61 764,76±92,20 2,29±0,53 1007,00±1,13 90,62± 6,29

Постренальна ГНН не спостерігали

Сечокам'яна хвороба 4,71±1,13 190,00±40,18 510,20±107,57 1,79±0,55 1009,67±4,32 97,86±10,79

Панкреатит 3,22±0,85 352,28±72,49 514,67±93,68 0,25±0,15 1009,00±0,82 104,44±10,94

Нефрити 3,53±0,57 297,14±51,94 789,21±138,09 1,21±0,34 1008,57±1,86 143,57±21,84

Лептоспіроз 2,09±0,25 298,18±49,00 766,20±59,35 1,73±0,51 1007,25±0,95 119,09±6,97

Системні захворюв. 1,60±0,24 374,0±70,19 322,00±62,08 1,54±0,47 1007,00±2,11 118,00±13,56

Цукровий діабет 2,25±0,25 208,75±32,03 453,52±84,77 0,29±0,05 1010,70±0,85 135,00±23,97

Гострі отруєння 1,75±0,75 387,50±65,74 639,50±122,36 0,05±0,01 1007,30±1,25 140,00±8,16

Постгеморагічний шок 1,25±0,16 431,25±29,79 580,63±82,08 0,85±0,20 1012,33±2,40 120,63±11,04

Гнійні захворювання 1,67±0,33 358,33±45,49 336,20±42,30 0,64±0,13 1007,00±2,48 100,83±3,27

Перитоніт 1,31±0,21 292,50±48,21 504,11±46,13 0,38±0,08 1007,00±2,71 87,50±6,12

Рак ШКТ не спостерігали

Рак ШКТ з перитонітом 1,33±0,21 366,67±49,44 377,67±37,31 0,28±0,03 1006,00±1,08 112,50±13,89

Цироз печінки 1,40±0,40 340,00±43,01 398,16±24,20 0,35±0,12 1007,00±0,95 103,00±6,63

Шоки різної етіології 2,50±0,71 278,75±57,61 773,01±108,37 0,36±0,11 1008,40±0,81 114,38±10,38

Захворювання серця 1,60±0,40 340,00±81,24 329,10±31,08 0,99±0,11 1007,70±3,64 100,00±7,75

Захвор. головного мозку 1,33±0,33 203,33±31,80 326,00±83,51 0,34±0,11 1010,00±0,58 63,33±3,33

Ішемічний інсульт не спостерігали

Захворювання легень 0,90±0,10 264,00±77,76 597,90±109,20 0,58±0,12 1007,40±1,50 92,00±6,63

Хворі, що одужали не спостерігали

Для з'ясування особливостей патогенезу ГНН у різних періодах проаналізовано функціональний стан нирок (табл. 3) у поєднанні з аналізом активності процесів ПОЛ, фібринолізу, протеолізу та агрегатного стану у 149 хворих в різні періоди ГНН (окрім періоду анурії). Постульовано, що основним патогенетичним моментом, що зумовлює показники гіперазотемії і важкість ГНН, є характер пошкодження канальців і ступінь порушення канальцевих процесів. Згідно з відомими принципами функціонування нефронів проаналізовано стан основного ниркового процесу – транспорту натрію. Встановлено, що у всіх випадках ГНН, загальна екскреція натрію суттєво не відрізнялась від контрольних показників. Однак при розрахунку кліренсу натрію, його відносної реабсорбції і особливо стандартизованої екскреції зареєстровано прогресуюче зростання екскреції натрію діючими нефронами, яке досягало максимуму в періоді олігурії. Це дозволило дійти висновку, що провідним патогенетичним механізмом розвитку ГНН є пошкодження ниркових канальців із зменшенням їх