Академія медичних наук України

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського

ГОГУНСЬКА ІННА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 616.248:616-036.6-08:615.835.5:577.17.001.5

ЕФЕКТИВНІСТЬ ІНГАЛЯЦІЙНИХ КОРТИКОСТЕРОЇДІВ У ЛІКУВАННІ ЗАГОСТРЕНЬ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ

14.01.27 — пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України.

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор Яшина Людмила Олександрівна, завідувач відділення діагностики, терапії і клінічної фармакології захворювань легень Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України

Офіційні опоненти:– |

доктор медичних наук, професор Мостовий Юрій Михайлович, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова–

доктор медичних наук, професор Петренко Василь Іванович, завідувач кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця

Провідна установа: |

Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра фтизіатрії та пульмонології.

Захист дисертації відбудеться 25.06.2002 р. о 14 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, Київ, узвіз Протасів Яр, 7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (Київ, узвіз Протасів Яр, 7).

Автореферат розісланий 22.05.2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Ж.Б. Бегоулева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. В останні роки у світі зростає захворюваність на бронхіальну астму (БА), яка досягла рівня епідемії: за даними міжнародних епідеміологічних досліджень поширеність БА в різних регіонах світу становить від 5 % до 15 %, що значною мірою пов’язано із забрудненням оточуючого середовища (Bauman A. et al., 1992; GINA, 1996; Фещенко Ю.И., 1997; 2000). За останні 10 років цей показник по місту Києву зростає щорічно на 5 – 8 %, а інвалідність збільшується в середньому на 2,5 % на рік (Ласиця О.І., 1998).

Не зважаючи на впровадження у практику сучасних принципів лікування БА, досягти повного контролю над хворобою не вдається — загострення відбуваються навіть на тлі адекватної базисної терапії через вірусні інфекції, вдихання пилу, пасивне паління (Яшина Л.О., 2000; Tarlo S., 2000).

На даний час глюкокортикоїди визнано основними засобами фармакотерапії БА (GINA, 1996; Наказ МОЗ України N 311). Найбільш поширеними методами лікування загострень БА є застосування системних глюкортикостероїдів (Chechani V., 1991; Yamada G., 1994). Більшість авторів наводять досить високу ефективність лікування загострень БА із застосовуванням системних кортикостероїдів 70 – 88 %, але вони також визнають їх негативний вплив на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову систему, здатність викликати остеопороз, а також обмеження їх застосування у хворих із цукровим діабетом, гіпертонічною хворобою, глаукомою, вагітних жінок і дітей (Yamada G., 1994; Cydulka R., 1998; Фещенко Ю.І., 2000). Застосування преднізолону короткими курсами протягом 7 – 10 днів також призводило до системних побічних ефектів, якщо загострення відбувалися декілька разів на рік (Cydulka R.K. et al., 1999).

Інгаляційні кортикостероїди не застосовували для лікування загострень БА, тому що вважали їх набагато менш ефективними, ніж системні. У деяких роботах встановлено, що ефективність інгаляційних кортикостероїдів у лікуванні загострень БА не відрізняється від плацебо (Rowe B. et al., 1992). З 90-х років, коли з’явились нові активні інгаляційні глюкокортикостероїди (будезонід і флютиказона пропіонат), їх почали застосовувати для лікування загострень БА (Фещенко Ю.І., 2000). Більшістю авторів була встановлена помірна ефективність інгаляційних кортикостероїдів при лікуванні загострень астми, яка коливалась у межах 50 – 70 % при застосуванні подвоєної дози (від дози базисної терапії) флютиказона пропіоната, і зростання ефективності лікування при додатковому приєднанні сальметерола на 10 – 15 % (Ind P.W. et al., 1998; Pauwels R.A. et al., 1998; et al., 1998).

Застосування інгаляційних кортикостероїдів у високих дозах гальмувалось через переконливі дані про системні побічні ефекти (Brus R., 1999; Wilson A.M., Lipworth B.J., 2000). В останні роки з’явились відомості про те, що системні ефекти інгаляційних кортикостероїдів прямо залежать від ступеня запалення слизової оболонки (Woolcock A.J., 1998). У хворих із загостренням астми бронхіальна прохідність ушкождена, тому препарат затримується на рівні бронхів, де проникає в клітини епітелію, пов’язується з глюкокортикоїдними рецепторами і метаболізується (Vignola A.M. et al., 1998). Ці відомості стали підґрунтям для

застосування інгаляційних кортикостероїдів у високих дозах у дітей з загостренням БА, але клінічних досліджень щодо вивчення їх ефективності і переносимості у дорослих, особливо у порівнянні із системними глюкокортикоїдами, нами не знайдено.

Важливим фактором є кошт лікування хворих на БА. В Україні фармакоекономіка БА є на стадіїї розробки, опубліковані поодинокі роботи, присвячені фармакоекономічним розрахункам лікування (Мостовий Ю.М., 2001). В той час численні роботи іноземних авторів з фармакоекономіки БА, не можуть бути прямо застосовані в Україні (Perera B.J.et al., 1996; Scholtz W. Et. Al., 1996). Це зумовлено різним спектром препаратів, що застосовуються при лікуванні БА, різним співвідношенням цін у різних країнах та значними відмінностями у функціонуванні системи відшкодування пацієнтам витрат на лікування. В той же час, немає сумнівів, що для більшості пацієнтів вартість лікування є одним із вирішальних факторів при виборі лікарем різних режимів терапії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконувалась згідно із затвердженими АМН України планами науково-дослідних робіт Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського як складова частина теми, яка виконувалась з 1999 по 2002 рік: “ Розробити новий метод лікування синдрому сонного апноє у хворих на хронічний обструктивний бронхіт і бронхіальну астму”, N держреєстрації 0199U000441.

Мета дослідження. Метою роботи було встановлення ефективності і переносимості інгаляційних кортикостероїдів у лікуванні загострень бронхіальної астми для проведення фармакотерапії в амбулаторних умовах.

Задачі дослідження:

1. Дослідити і порівняти ефективність інгаляційних кортикостероїдів будезоніда і флютиказона пропіоната в лікуванні загострень БА.

2. Установити ефективність різних доз будезоніда і флютиказона пропіоната для лікування легких і тяжких загострень БА у хворих, які ніколи не лікувались інгаляційними кортикостероїдами.

3. Визначити переносимість інгаляційних кортикостероїдів будезоніда і флютиказона пропіоната в лікуванні загострень БА у порівнянні із системними кортикостероїдами.

4. Установити вплив інгаляційної кортикостероїдної терапії на стан гіпофізарно-гіпоталамо-надниркової системи у порівнянні з традиційною терапією з використанням системних кортикостероїдів.

5. Вивчити динаміку показників якості життя у хворих із загостренням БА в процесі лікування із залученням інгаляційних кортикостероїдів.

6. Визначити фармакоекономічні показники (вартість лікування) інгаляційної

кортикостероїдної терапії загострень БА.

Об’єкт дослідження. Легкі і тяжкі загострення персистуючої бронхіальної

астми середнього ступеня тяжкості.

Предмет дослідження. Клінічні і функціональні (показники пікфлоуметрії,

функції зовнішнього дихання) прояви загострення БА, стан гіпофізарно-гіпоталамо-надниркової системи при застосуванні інгаляційних і системних кортикостероїдів у

хворих на БА (рівень кортизола крові), клінічні показники і стан функції зовнішнього дихання під впливом різних режимів кортикостероїдної терапії, динаміка показників якості життя у хворих із загостренням БА, фармакоекономічні показники лікування.

Методи дослідження. Клінічні, функціональні, лабораторні, анкетування за специфічним для хвороби опитувальником визначення якості життя, математичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що інгаляційні кортикостероїди флютиказона пропіонат і будезонід у високих дозах ефективні для лікування як легких, так і тяжких загострень БА.

Доведено, що інгаляційні кортикостероїди у високих дозах при їх застосуванні коротким курсом не пригічують рівень кортизола крові і не викликають системних серцево-судинних ефектів.

Запропонована схема лікування загострень БА в амбулаторних умовах із використанням інгаляційних кортикостероїдів через дозований аерозоль у хворих, які ніколи не лікувались ними в режимі базисної терапії.

Визначено, що за показниками якості життя ефективність флютиказона пропіоната перевищує будезонід.

Установлено, що вартість інгаляційної кортикостероїдної терапії загострень БА флютиказоном пропіонатом перевищує будезонід. Але різниця у вартості-ефективності цих препаратів зменшується, тому що флютиказона пропіонат суттєво покращує показники якості життя.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблена схема лікування загострень БА із застосуванням інгаляційних кортикостероїдів будезоніда і флютиказона пропіоната згідно тяжкості загострення у хворих, які раніше ніколи ними не лікувались.

Визначена вартість інгаляційної кортикостероїдної терапії загострень БА будезонідом і флютиказоном пропіонатом.

Особистий внесок здобувача. Дисертантові належить ідея дослідження, виконання всього обсягу клінічної роботи, проведення дослідження функції зовнішнього дихання, організація імуноферментного визначення кортизола крові (власний контроль за забором крові і направлення її на дослідження), анкетування хворих за опитувальником визначення якості життя (Asthma Quality of Life Questionnaire), обробка отриманих результатів із статистичним обчисленням, підготовка заявки на винахід, написання статей.

Співавторам публікацій професору Л.О. Яшиній і професору Н.Г. Горовенко належить консультативна допомога при проведенні наукових досліджень.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на Європейському конгресі з респіраторних хвороб (Берлін, 2001), на науково-практичних конференціях у м. Вінниці (2001), в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (Київ, 2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 3 статті у профільних періодичних виданнях, що рекомендовані ВАК України, отриманий патент України на винахід. Опубліковано 3 наукові роботи в тезах науково-практичної конференції і міжнародного конгресу.

Структура дисертації. Дисертація складається із вступу, шести розділів, обговорення результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Загальний обсяг дисертації становить 126 сторінок, в тому числі таблиць — на 4 сторінках, список використаних джерел — на 18 сторінках, який нараховує 173 найменувань, з них 32 — вітчизняних авторів, 151 — іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Клінічні дослідження щодо вивчення ефективності і безпечності інгаляційних кортикостероїдів виконувались у 90 хворих з персистуючою БА з легким і тяжким загостренням, які лікувались в міській лікарні N1, м. Мелітополь.

Основна група хворих, у яких проводилось лікування загострень БА інгаляційними кортикостероїдами за розробленою схемою, включала 60 пацієнтів. У хворих основної групи рандомізовано застосовувались 2 інгаляційних кортикостероїди — будезонід (1 група, основна — 30 осіб) і флютиказона пропіонат (2 група, основна — 30 осіб). Контролем ефективності їх лікування були 30 пацієнтів (3 група, контрольна), терапія яких проводилась із залученням системного кортикостероїда дексаметазона.

Дві основні і контрольна групи складалась з жінок (18 (60,0 %), 16 (53,3 %), 19 (63,3 %) відповідно) і чоловіків (12 (40,0 %), 14 (46,3 %), 11 (36,7 %)) молодого і середнього віку, переважали особи 20 – 44 років (23 (54,9 %), 24 (53,3 %), 26 (50,0 %) відповідно) серед інших вікових категорій.

Хворі 3-х груп мали встановлений діагноз БА середньої тяжкості і стаж хвороби не менше 2-х років: в 1-й групі — (3,2 1,1) років, в 2-й групі — (4,1 1,6) років, в 3-й групі — (3,5 1,5) років, що вірогідно не відрізнялось. Частота загострень становила відповідно (3,2 0,4), (3,5 0,8), (3,6 0,6) раза на рік, що також вірогідно не відрізнялось.

Загострення БА діагностувалось за симптомами БА, показниками пікфлоуметрії (ПОШвид) і функції зовнішнього дихання (ОФВ1). Легке загострення діагностувалось, якщо загальний астма-рахунок за симптомами і кількістю інгаляцій швидкодіючих ?2-агоністів не перевищував 15 балів, показники пікфлоуметрії знижувались на 30 – 40 % від кращого індивідуального значення і функції зовнішнього дихання — на 20 – 30 % від належного значення. Тяжке загострення діагностувалось при астма-рахунку більше 15 балів, зниженні показника пікфлоуметрії понад 40 % від кращого індивідуального значення, показників функції зовнішнього дихання більше, ніж на 30 % від належного значення (Stvinijans V.W. et al., 1998; Наказ МОЗ України N 311).

Показники функції зовнішнього дихання (ФЖЄЛ, ОФВ1, МОШ25, МОШ50, МОШ75), які коливалися від помірного зниження — 61,9 % – 74,3 % від кращого

індивідуального значення за ПОШвид до вираженого — 45, 1% – 57,9 % в 1-й основній групі (середнє значення — (60,1 3,9) %); від 70,4 % – 83,2 % до 47,1 –

59,9 % в 2-й основній групі (середнє значення — (61,6 5,5) %); від 62,3 % – 77,9 % до 49,0 % – 60,2 % у 3-й контрольній групі (середнє значення — (63,5 3,6) %), що

вірогідно не відрізнялось. Значення показника ОФВ1 було також зниженим від помірного рівня — 70,4 % – 81,2 % від належного значення до вираженого 57,6 % – 70,0 % в 1-й основній групі (середнє значення — (69,1 3,4) %); від 71,7 % – 81,5 % до 55,4 % – 69,8 % у 2-й основній групі (середнє значення — (68,2 2,6) %); та від 72, 6 % – 81,6 % до 57,4 – 70,8 % в 3-й контрольній групі (середнє значення — (67,8 3,7) %), що також вірогідно не відрізнялось.

В 1-й основній групі використовували інгаляційний кортикостероїд будезонід під торговою назвою БУДЕСОНІД ФОРТЕ (GlaxoSmithKline, Велика Британія) у дозах залежно від тяжкості загострення БА через дозований аерозоль (1200-1400 мкг — легке загострення, 1800-2000 мкг — тяжке загострення), добову дозу поділяли на 2 прийоми. В 2 основній групі використовували інгаляційний кортикостероїд флютиказона пропіонат під торговою назвою ФЛИКСОТИД (GlaxoSmithKline, Велика Британія (500-650 мкг — легке загострення, 1000-1200 мкг — тяжке загострення), який доставлявся через дозований аерозоль, добову дозу поділяли на 2 прийоми, якщо вона була 1000 мкг або вище. У контрольній групі проводили лікування системним кортикостероїдом дексаметазоном під назвою ДЕКСАМЕТАЗОН (“Хафслунд Никомед”, Австрія) (6-8 мг — легке загострення, 12-14 мг — тяжке загострення). Дексаметазон застосовували щоденно одноразово в добовій дозі внутрішньовенно.

Методика лікування загострення БА була розроблена дослідним шляхом і запатентована (Патент України N 42533 від 20.03.2001 “Спосіб лікування загострень бронхіальної астми”).

Паралельно з інгаляційними або системними кортикостероїдами у хворих за потребою застосовували 2-агоніст короткої дії сальбутамол під торговою назвою ВЕНТОЛІН (GlaxoSmithKline, Велика Британія).

У хворих основних груп інгаляційні кортикостероїди в наведених дозах при легкому загостренні застосовували протягом 7 днів, при тяжкому — 10 днів, після чого дози зменшували на 1/4 і лікували ще 4 тижні, після яких дозу зменшували в 2 рази до підтримуючої. У хворих контрольної групи дексаметазон в наведених дозах застосовували при легкому загостренні 5 днів, при тяжкому — 7 днів, після чого дозу знижували на 2 мг кожний день і приєднували інгаляційні кортикостероїди при легкому загостренні на 7-й день, при тяжкому — на 10-й день у дозі, яка застосовувалась у хворих основних груп, яка складала 1/4 від початкової дози.

Переносимість інгаляційної і системної кортикостероїдної терапії вивчалась у хворих 3-х груп. Порівнювалась частота клінічних проявів побічних реакцій від кортикостероїдної терапії та її вплив на гіпоталамо-гіпофізарно- надниркову систему шляхом визначення рівня кортизола крові до і після лікування.

Визначення якості життя проводили за специфічним для БА опитувальником якості життя, який розроблений E. Juniper — Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) (Juniper E. 1992). Нами отриманий дозвіл автора-розробника на

використання опитувальника в Україні й підтвердження ідентичності українського перекладу англійському варіанту.

Опитувальник аналізувався безпосередньо за підрахунком кількості балів, записаних у кожній з 4-х сфер якості життя (обмеження фізичної активності, симптоми астми, емоційна функція, вплив факторів оточуючого середовища) і результати наводилися як середній бал для кожної сфери, а також як загальний бал якості життя з коливаннями від 1 до 7 балів (Juniper E. еt al., 1992). Показники якості життя вивчались в 3-х групах хворих і порівнювались між собою.

Дані обстежень обчислювалися за методиками варіаційної статистики. Порівняння середніх значень та оцінка достовірності відмінностей вивчались за параметричним статистичним методом — t-критерієм Фішера-Стьюдента (Венчиков А.А., 1974; Лапач С.М. і співавт., 2000).

Результати досліджень та їх обговорення. В результаті проведеного лікування у хворих 3-х груп із загостренням БА відбувалась швидка виражена позитивна динаміка клінічних симптомів за загальним астма-рахунком (зменшення вираженості і частоти проявів симптомів), яка досягала максимальних значень на 7-10-й день при легкому загостренні і на 10-14-й день при тяжкому загостренні. Вірогідне зменшення симптомів відбувалось на кінець 1-го тижня лікування. При легкому загостренні загальний астма-рахунок за симптомами і споживанням 2-агоністів короткої дії зменшився в 1-й групі з (10,0 0,5) балів до (2,8 0,3) балів, в 2-й групі — з (15,0 0,6) балів до (1,0 0,1) балів, в 3-й групі — із (13,9 0,5) балів до (1,5 0,1) балів. Значення показників на кінець 1-го тижня в кожній групі вірогідно відрізнялись у порівнянні з вихідними значеннями (p < 0,05).

При тяжкому загостренні загальний астма-рахунок за симптомами і споживанням 2-агоністів короткої дії на кінець 1-го тижня зменшився в 1-й групі з (22,9 0,6) балів до (5,2 0,3) балів, в 2-й групі — з (20,6 0,7) балів до (2,1 0,1) балів, в 3-й групі — із (21,4 0,6) балів до (2,2 0,1) балів. Значення показників на кінець 1-го тижня в кожній групі вірогідно відрізнялись у порівнянні з вихідними значеннями (p < 0,05).

Ефективність лікування в групах за позитивною динамікою симптомів не відрізнялась і наприкінці 4-го тижня загальний астма-рахунок за симптомами складав у 1-й групі при легкому загостренні (0,8 0,1) бали, при тяжкому — (1,3 0,05) бали, в 2-й групі відповідно — (0,8 0,1) бали і (1,0 0,1) бали, в 3-й групі — (0,9 0,1) бали і (0,9 0,1) бали.

Однак зникнення симптомів БА відбувалось вірогідно швидше у хворих 2-ї і 3-ї груп, які лікувались із залученням флютиказона пропіоната й дексаметазона. У хворих 2-ї і 3-ї груп із легким загостренням зникнення симптомів відбувалось на 7-й день, із тяжким — на 10-й, тоді як у хворих 1-ї групи, зникнення симптомів відбувалось на 10-й і 14-й день відповідно, що вірогідно відрізнялось (р<0,05).

Динаміка симптомів протягом лікування показана на рисунках 1 – 2.

* — показники вірогідно відрізняються від показників хворих, які лікуються будезонідом

Рис.1 Динаміка симптомів у хворих з легким загостренням бронхіальної астми

* — показники вірогідно відрізняються від показників хворих, які лікуються будезонідом

Рис. 2. Динаміка симптомів під впливом лікування у хворих з тяжким загостренням бронхіальної астми

Терапія із застосуванням інгаляційних і системних глюкокортикоїдів сприяла вірогідному покращанню показників функції зовнішнього дихання ОФВ1 і ПОШвид.

Покращання показників функції зовнішнього дихання ОФВ1 і ПОШвид відмічалося на першому тижні лікування, досягаючи їх нормалізації на 3-й тиждень. У хворих 1-ї групи на кінець лікування ПОШвид досягло при легкому загостренні (92,2 3,8) % від кращого індивідуального значення, при тяжкому — (96,2 3,5) %, ОФВ1 відповідно — (92,5 4,6) % і (91,3 3,6) % від належного значення, у хворих 2-ї групи ПОШвид — (92,4 4,5) % і (92,4 4,5) %, ОФВ1 — (90,7 4,5) % і (91,7 3,5) %, у хворих 3-ї групи ПОШвид — (97,4 5,1) % і (95,2 3,8) %, ОФВ1 — (94,7 3,1) % і (96,2 4,1) %.

Наприкінці 1-го тижня відновилася чутливість до бронхолітиків і приріст значень ОФВ1 і ПОШвид після інгаляції сальбутамола при легкому загостренні у 1-й групі був (16,2 2,6) % і (16,2 2,4) %, в 2-й групі — (13,6 4,1) % і (16,0 3,4) %, в 3-й групі — (17,4 3,7) % і (17,3 5,1) %. 3 початку 3-го тижня у 1-й групі відбулося зменшення приросту значень ОФВ1 і ПОШвид після проби з бронхолітиком до (4,0 2,6) % і (7,2 4,1) % відповідно, в 2-й групі — (7,0 2,5) % і (4,1 2,1) %, в 3-й групі — (5,0 2,7) % і (2,2 1,1) %. Така ж позитивна динаміка відзначалася при моніторингу добової варіабельності ПОШвид. при проведенні пікфлоуметрії — вона зменшилась в 1-й групі з (21,3 3,1) % до лікування до (10,6 2,0) % через тиждень і до (7,6 1,1) % через 4 тижні; в 2-й групі — з (22,4 1,1) % до (10,3 2,1) % і (6,6 1,1) % відповідно і в 3-й групі — з (25,1 2,1) % до (8,2 2,1) % і до (8,1 1,2) % через 4 тижні.

Така ж закономірність виявлена і у хворих з тяжким загостренням. Наприкінці 1-го тижня відновилася чутливість до бронхолітиків і приріст значень ОФВ1 і ПОШвид після інгаляції сальбутамола у 1-й групі був (20,3 2,6) % і (18,2 2,4) %, в 2-й групі — (21,6 3,5) % і (18,0 3,6) %, в 3-й групі — (18,5 3,4) % і (14,3 4,2) %. 3 початку 3-го тижня у 1-й групі відбулося зменшення приросту значень ОФВ1 і ПОШвид після проби з бронхолітиком до (7,2 2,6) % і (6,2 4,1) % відповідно, в 2-й групі — (7,5 2,5) % і (6,1 2,4) %, в 3-й групі — (9,0 2,7) % і (7,2 3,1) %.

Підвищення ранкової ПОШвид у 3-х групах при лікуванні легких загострень відбувалось з 1-го дня, але в 2-й і 3-й групах покращання показника відбувалось більш швидкими темпами, і їх значення вірогідно відрізнялось від показників хворих 1-ї групи на 2-й, 3-й, 4-й, 5-й, 6-й, 7-й, 8-й дні лікування. Значення ранкової ПОШвид нормалізувалось (наближалось до кращого індивідуального значення) і стабілізувалось (не відзначалось подальшого покращання) у хворих 1-ї групи на 10-й день, у хворих 2-ї і 3-ї груп — на 7-й день лікування.

Така ж закономірність відзначалася і при лікуванні хворих з тяжким загостренням БА. Покращання показників вірогідно швидше відбувалося у хворих, які лікувались флютиказоном пропіонатом і дексаметазоном, з вірогідними відмінностями показників у хворих, яких лікували із залученням будезоніда, на 3-й, 4-й, 5-й, 6-й, 7-й, 8-й, 9-й, 10-й, 11-й і 12-й дні лікування. Значення ранкової ПОШвид нормалізувалось і стабілізувалось у хворих 1-ї групи на 14-й день, у

хворих 2-ї і 3-ї груп — на 10-й день лікування. Динаміка ПОШвид наведена на рис. 3 – 4.

* — значення показників вірогідно відрізняються в порівнянні з 1-ю групою.

Рис. 3 Динаміка ранкової ПОШвид у хворих з легким загостренням бронхіальної астми

* — значення показників вірогідно відрізняються в порівнянні з 1-ю групою.

Рис. 4 Динаміка ранкової ПОШвид у хворих з тяжким загостренням бронхіальної астми

Оцінюючи загальну ефективність лікування за такими показниками, як кількість днів і ночей, вільних від симптомів і застосування препаратів для ліквідації

симптомів астми, можна визначити вірогідну перевагу флютиказона пропіоната над будезонідом. Переваги флютиказона пропіоната явні з 2-го дня лікування легких і 3-го дня лікування тяжких загострень БА (за симптомами і підвищенням ранкової ПОШвид).

Таким чином, можна зробити висновки, що інгаляційні кортикостероїди будезонід і флютиказона пропіонат є ефективними препаратами для лікування як легких, так і тяжких загострень БА і дозволяють досягти нормалізації клінічного стану хворих і показників функції зовнішнього дихання у 100 % хворих на відміну від результатів досліджень Roorda R.J., Walhof C.M. (1998); Garrett J. Et al. (1998) які не отримали ефекту від інгаляційних кортикостероїдів при лікуванні загострень БА. У протилежність цим авторам Dahl R. Et al. (1993); Levy et al. (1996); Baker J. et al., 1998; Heinig A.H. et al. (1999) отримали досить високі результати лікування загострень БА з використанням інгаляційних кортикостероїдів, але ліквідації загострення вони досягли тільки у 70 – 88 % хворих. Таке розходження в ефективності інгаляційних кортикостероїдів у лікуванні загострень БА можна пояснити тим, що автори використовували недостатньо високі дози або менш активні препарати, ніж будезонід і флютиказона пропіонат, наприклад, бекламетазона діпропіонат (Brogden R.N., 1975). При застосуванні системних кортикостероїдів ліквідацію загострення досягають також у 88 – 100% хворих, але за даними Cydulka R., (1998) у загальній популяції існує приблизно 20 % хворих,

яким протипоказані системні стероїди через супутні захворювання або вагітність. Тобто, якщо порівнювати отримані нами результати лікування хворих з загостреннями БА із застосуванням інгаляційних кортикостероїдів, які можливо застосовувати у всіх хворих (100 %), із результатами лікування системними стероїдами, які застосовують у середньому тільки у 80 % хворих, то можна заключити, що нам удалося підвищити ефективність лікування на 20 %. Отриману нами високу ефективність інгаляційних кортикостероїдів у лікуванні загострень БА можна пояснити тим, що ми застосовували найактивніші кортикостероїди — будезонід і флютиказона пропіонат у високих дозах згідно ступеню порушення показників функції зовнішнього дихання у хворих із зворотною бронхообструкцією.

При вивченні переносимості кортикостероїдної терапії встановлено, що частота виникнення побічних реакцій була подібною у пацієнтів 3-х груп. Не було випадків виникнення неочікуваних побічних реакцій, які не наведені в інструкції до препаратів, а частота очікуваних побічних реакцій була низькою в 3-х групах — 6,6 %, 6,6 % і 3,3 % відповідно.

Під час лікування загострень БА як системними, так й інгаляційними кортикостероїдами не виявлено від'ємного впливу на серцево-судинну систему (за даними ЕКГ) або артеріальний тиск.

У всіх пацієнтів на початку лікування рівень кортизола крові був у межах нормальних значень, середній рівень його в 1-й групі був (420, 3 64,4) нмоль/л, в 2-й групі — (470,7 52,5) нмоль/л, в 3-й групі — (490,4 45,2) нмоль/л. Після лікування загострення БА із застосуванням високих доз інгаляційних

кортикостероїдів, або системних кортикостероїдів рівень кортизола крові зберігався в межах норми: 1-й групі був (408, 3 66,4) нмоль/л, в 2-й групі — (490,7 55,2) нмоль/л, в 3-й групі — (470,4 69,4) нмоль/л (Рис. 5).

Рис. 5. Рівень кортизола крові у хворих на початку і після лікування загострення бронхіальної астми

До лікування в 1-й групі було 6 пацієнтів, у яких рівень кортизола крові був на нижній межі нормальних значень, а після лікування — 5, що вірогідно не відрізнялось, p > 0,05. У 2-й групі було 7 пацієнтів, у яких рівень кортизола крові був на нижній межі нормальних значень, а після лікування — 5, що також вірогідно не відрізнялось. У третій групі ця кількість пацієнтів становила відповідно 8 і 7 осіб, що також вірогідно не відрізнялось, p > 0,05.

Ми не виявили пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи на відміну від Brus R. (1999); Wilson A.M., Lipworth B.J. (2000), тому що застосовували інгаляційні кортикостероїди у високих дозах коротким курсом. Побічні реакції спостерігали ті автори, які призначали інгаляційні кортикостероїди у високих дозах тривалий час, або декілька разів на рік. Отримані нами результати співпадають з даними Storms W.W. (1998); Jackson L.D. et al. (1999); Sorkness C. et al. (1999), які також застосовували інгаляційні кортикостероїди у високих дозах коротким курсом і не спостерігали системних побічних реакцій.

Частота місцевих побічних реакцій від інгаляційних кортикостероїдів у високих дозах будезоніда і флютиказона пропіоната, яка спостерігалась у наших хворих (6,6 %), не відрізняється від частоти побічних ефектів, яку спостерігали Williamson I.J. et al. (1995) — у 5 % хворих. Більш високу частоту наводять ті автори, які застосовували ці препарати у високих дозах тривалий час.

При оцінці якості життя на початку лікування середній загальний бал якості життя був різко знижений: у хворих 1-ї групи — (1,5 0,1) бали, 2-ї групи — (1,2 0,05) бали, 3-ї групи — (1,3 0,1) бали, що вірогідно не відрізнялось. Покращання, яке відзначалось в процесі лікування загострень БА, не обмежувалось покращанням показників функції зовнішнього дихання і симптомів астми. При контрольному вимірюванні в кінці лікування загострення БА у всіх хворих відзначалось вірогідне покращання якості життя, в порівнянні з вихідним значенням загального балу якості життя, так само як і з балами в окремих сферах.

В кожній групі покращання якості життя мало клінічне значення (приріст загального бала якості життя від вихідного значення — 0,5) як за загальним балом, так і в окремих сферах життя людини (Рис. 6).

При аналізі приросту балів якості життя при лікуванні різними препаратами (середнє відхилення балу від вихідного значення) установлено, що за загальним балом якості життя в 1-й групі відзначався приріст (2,3 0,03) балів, в 2-й групі (5,4

0,1) балів, в 3-й групі — (2,6 0,2) балів. У сфері фізичної активності в 1-й групі відзначався приріст (2,5 0,01) балів, в 2-й групі — (4,5 0,1) балів, в 3-й групі — (3,0 0,3) балів.

Рис. 6. Приріст балів якості життя від вихідного значення у пацієнтів у кінці лікування

Хворі відзначали значне розширення фізичної діяльності, як рутинної діяльності (ходьба, підйом по сходах, прибирання у квартирі), так і спорту. За симптомами астми приріст балів якості життя становив у 1-й групі (3,4 0,1)

балів, в 2-й групі — (5,5 0,1) балів, в 3-й групі — (3,5 0,2) балів. У сфері емоційної функції у 1-й групі відзначався приріст балів якості життя — (2,7 0,1)

балів, в 2-й групі — (6,1 0,2) балів, в 3-й групі — (2,4 0,1) балів. По усуненню впливу факторів оточуючого середовища приріст балів якості життя становив у 1-й

групі (2,2 0,05) балів, в 2-й групі — (5,8 0,1) балів, в 3-й групі — (1,5 0,01) балів. Більш виражене покращання якості життя за як за загальним балом, так і в

окремих сферах, було при застосуванні флютиказона пропіоната, ніж будезоніда і дексаметазона (р<0,05). Особливо виражений приріст балу якості життя при лікуванні флютиказона пропіонатом хворі відзначали в емоційній сфері, по усуненню впливу факторів оточуючого середовища (реакція на запахи, пил, забруднення повітря) і зменшенні обмеження фізичної активності, р<0,05.

Необхідно зазначити, що результати лікування за даними спірометрії у 3-х групах наприкінці лікування не відрізнялись, однак при оцінці якості життя за опитувальником QLQ ефективність флютиказона пропіоната була найвищою, тому що хворі сприймали лікування більш позитивно через швидку динаміку симптомів, відсутність необхідності користуватися ?2-агоністами короткої дії, більш виражене розширення фізичних можливостей, негативацію впливу факторів оточуючого середовища, що не відзначалось при лікуванні будезонідом і дексаметазоном. Усі ці фактори, особливо значне розширення фізичних можливостей і відсутність впливу факторів оточуючого середовища значно позитивно впливали на емоційну функцію людини, що проявилося в надзвичайно високому прирості балів саме в цій сфері якості життя у хворих, які лікувались флютиказона пропіонатом.

Таким чином, оцінюючи ефективність інгаляційних кортикостероїдів флютиказона пропіоната, будезоніда і системного кортикостероїда дексаметазона у лікуванні загострення БА, можна заключити, що 3 препарати фармакотерапії вірогідно поліпшують якість життя у всіх сферах життя людини. Найбільш ефективним препаратом в лікуванні загострень БА при оцінці якості життя пацієнтів є флютиказона пропіонат, який дозволяє покращити якість життя у всіх сферах, особливо в емоційній функції і по усуненню впливу факторів оточуючого середовища. Отримані нами результати по ефективності будезоніда і флютиказона пропіоната за показниками якості життя співпадають із даними van Schayck C.P. et al., (1995); Okamoto L.J. et. al. (1996), які також виявили, що флютиказона пропіонат переважає інші інгаляційні кортикостероїди (дексаметазона діпропіонат і будезонід) по впливу на якість життя.

Враховуючи те, що обидва інгаляційних кортикостероїда — будезонід і флютиказона пропіонат належать до високоактивних кортикостероїдних препаратів другого покоління і дозволяють ефективно лікувати загострення БА, виникає питання про те, скільки коштує терапія цими препаратами в Україні.

На лікування легкого загострення БА при використанні будезоніда витрачають 46 грн., флютиказона пропіоната — 216 грн., а тяжкого загострення — 92 грн. і 516 грн. відповідно. Таким чином, різниця у вартості лікування дуже відрізняється на користь будезоніда. Абсолютна вартість флютиказона пропіоната на курс лікування легкого загострення БА перевищує вартість будезоніда в 10 разів, а тяжкого — в 8 разів.

Але в медичній практиці використовують, як правило, поняття “вартість- ефективність”, тому що вартість БА, крім прямих витрат на лікування й обстеження, включає витрати, що не вимірюються і пов’язані із зниженням якості життя хворих,

а також непрямі витрати, що пов’язані з втратою працездатності і соціальними витратами. Тому більш об’єктивним критерієм оцінки вартості лікування є вартість

окремих показників ефективності, наприклад, вартість днів і ночей, вільних від симптомів, вартість балу якості життя, вартість площі під кривою ПОШвид.

При лікуванні легкого загострення БА з використанням флютиказона пропіоната на одного хворого припадало 24 дні, вільні від симптомів (360 днів на всіх хворих), а при використанні будезоніда — 20 днів (на всіх хворих 300 днів), що вірогідно відрізняється, p < 0,05. А при лікуванні тяжкого загострення — відповідно 20 днів (300 днів на всіх хворих) і 16 днів (240), що також вірогідно відрізняється, p < 0,05. Кількість ночей, вільних від симптомів, при лікуванні легкого загострення із застосуванням флютиказона пропіоната складала 27 днів на одного хворого (405 днів на всіх хворих), а будезоніда — 25 днів (375 днів на всіх хворих), що вірогідно відрізняється, p < 0,05; а при лікуванні тяжкого загострення — відповідно 25 днів (375 днів на всіх хворих) і 21 день (315 днів на всіх хворих), що також вірогідно відрізняється, p < 0,05. При лікуванні легкого загострення БА з використанням флютиказона пропіоната на одного хворого було 21 день, вільний від застосування бронхолітиків короткої дії (315 днів на всіх хворих), а при використанні будезоніда — 18 днів (на всіх хворих 270 днів), що вірогідно відрізняється, p < 0,05; а при лікуванні тяжкого загострення — відповідно 17 днів (255 днів на всіх хворих) і 11 днів (165 днів на всіх хворих), що також вірогідно відрізняється, p < 0,05.

Ми розрахували вартість приросту показників клінічного стану хворих і функції зовнішнього дихання, балу якості життя від вихідного значення при лікуванні будезонідом і флютиказоном пропіонатом. Число днів і ночей, вільних від симптомів астми і застосування сальбутамола, якість життя й площа під кривою ПОШвид і ОФВ1 були значно більшими при лікуванні як легкого, так і тяжкого загострення при використанні флютиказона пропіоната.

Аналіз показав, що різниця у вартості лікування, яка перерахована на показник ефективності, при застосуванні будезоніда й флютиказона пропіоната зменшується, особливо при лікуванні тяжких загострень (Рис. 7).

Як показали результати досліджень якості життя, більш виражене покращання якості життя як за загальним балом, так і в окремих сферах, було при застосуванні флютиказона пропіоната, ніж будезоніда. Особливо виражений приріст балу якості життя при лікуванні флютиказона пропіонатом хворі відзначали в емоційній сфері, по усуненню впливу факторів оточуючого середовища (реакція на запахи, пил, забруднення повітря) і зменшенні обмеження фізичної активності.

Для хворих це означає, що вони можуть вести більш активне й повноцінне життя, можуть вільно пересуватись в оточуючому середовищі, без страху, що виникне напад астми від контакту з неочікуваними подразниками. Усе це сприяє радісному сприйняттю життя, що не можна економічно виміряти.

Отримані нами дані по впливу флютиказона пропіоната і будезоніда на якість життя хворих на БА співпадають із даними Okamoto L.J. et. al. (1996), які при

застосуванні цих препаратів в режимі базисної терапії встановили, що флютиказона пропіонат більш ефективно впливає на якість життя, ніж будезонід.

Рис. 7 Загальна вартість і вартість-ефективність лікування легких і тяжких загострень бронхіальної астми

Таким чином, можна заключити, що лікування загострення БА будезонідом коштує дешевше, ніж флютиказона пропіонатом за загальною вартістю на курс лікування.

Результати нашого дослідження наближаються до даних закордонних авторів, які встановили, що вартість-ефективність флютиказона пропіоната не відрізняється від вартості будезоніда, або навіть значно менша, ніж вартість будезоніда (Barnes N.C. et al., 1999; Lundback B. et al., 2000). За результатами наших досліджень вартість флютиказона пропіоната все ж перевищує вартість будезоніда. Таке розходження результатів можна пояснити тим, що за кордоном переважно використовують сухопорошковий будезонід, а в Україні — дозований аерозоль, який коштує набагато менше, ніж сухопорошкова форма.

Отримані нами результати, дозволять лікарям в кожному конкретному випадку призначити ефективне і безпечне