ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ

УНІВЕРСИТЕТ

ГРІДНЄВ ОЛЕКСІЙ ЄВГЕНІЙОВИЧ

УДК 616. 33/.342-085.33)-06:576.8.095

ВПЛИВ РІЗНОМАНІТНИХ ВАРІАНТІВ

АНТИГЕЛІКОБАКТЕРНОЇ ТЕРАПІЇ НА СКЛАД МІКРОФЛОРИ КИШЕЧНИКУ У ХВОРИХ НА

ВИРАЗКОВУ ХВОРОБУ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ

КИШКИ

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2002

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано на кафедрі госпітальної терапії і клінічної фармакології Харківського державного медичного університету МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Кравчун Павло Григорович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Хворостінка Володимир Миколайович, Харківський державний медичний університет, МОЗ України завідувач кафедри факультетської терапії;

доктор медичних наук, професор Звягінцева Тетяна Дмитрівна, Харківська медична академія післядипломної освіти, МОЗ України, завідувачка кафедри гастроентерології.

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія, МОЗ України, кафедра гастроентерології і терапії факультету післядипломної освіти

Захист відбудеться “23” січня 2003 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, проспект Леніна, 4.)

Автореферат розісланий “20” грудня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н., доцент __________________Овчаренко Л.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Виразкова хвороба займає одне з провідних місць у структурі захворюваності органів травлення. (Голубчиков М.В. 2000, Филиппов Ю.А. 2001) Визнання етіологічної ролі Helicobacter pylori (H. pylori) у патогенезі виразкової хвороби шлунку і дванадцятипалої кишки, хронічного гастриту, пухлин шлунку висунуло на перший план питання своєчасної діагностики і максимально ефективних схем для знищення гелікобактерної інфекції. (Бабак О.Я. 1997, Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. 1998, Tytgat G.N. 1997) Способи діагностики гелікобактерної інфекції добре розроблені і дозволяють виявити як безпосередньо бактерії, так і продукти їхньої життєдіяльності (Соловьёва Г.А. 1999, Фадеенко Г.Д. 2001, Atherton J.C. 1997, Cohen H., Lanie L. 1997). Питання ж антигелікобактерної терапії, незважаючи на активні розробки в цьому напрямку, залишаються до кінця не вирішеними (Маастрихтский Консенсус 2–2000). Це по-перше пов'язано з зростаючою стійкістю H. Pylori до антибактеріальних препаратів, яка робить необхідним збільшення кількості антибактеріальних препаратів, що одночасно застосовують або збільшення їхніх дозувань (Glupczvnski Y., Megraund F. et al. 1999, Veldhuyzen Van Zanten S. J. O. еt al. 2000). Одночасне призначення декількох антибактеріальних препаратів, у свою чергу, обумовлює необхідність вивчення їхнього впливу на мікробіоценоз товстої кишки.

Відомо, що мікробіоценоз кишечнику може бути порушений ще до початку антигелікобактерної терапії (Артёмова А.В. и соавт. 1999, Корнійчук О.П. та співав. 2000). Антибактеріальні препарати у складі схем антигелікобактерної терапії можуть як позитивно, так і негативно впливати на мікробіоценоз товстої кишки. А для нормального існування організму людини необхідне збереження нормального мікробного пейзажу кишечнику, тому що мікрофлора займає важливу екологічну нішу в організмі людини, є одним із значних показників гомеостазу і виконує ряд життєво-важливих функцій: захисну, синтетичну, травну, детоксикаційну та інші (Парфенов А.И. и соавт. 1998, Григорьев П.Я. и соавт. 1999, Blum et al. 1999, Харченко Н.В., Черненко В.В. 2000, Ардатская М. Д. и соавт. 2001). Порушення цих функцій може привести до різних захворювань, гіповітамінозів та інших негативних впливів. (Парфенов А.И. 1999, Дегтярева И.И. и соавт. 2000)

Дані літератури з цього питання суперечливі і роботи на цю тему нечисленні. Зараз не існує єдиної точки зору як саме антигелікобактерна терапія впливає на мікробіоценоз товстого кишечнику. Частина авторів відзначає позитивну дію антигелікобактерної терапії на мікробіоценоз товстого кишечнику (з відновленням до еубіозу) у більшої частини хворих, що мали його порушення, до початку лікування (Самедов Б.Х. и соавт. 1999, Верткин А.Л. и соавт. 2000), а у другої частини, порушення залишилася, хоч і мали виражену позитивну динаміку (Решетник Л.А. и соавт. 1999, Рябчук Ф.Н., Пирогова З.И. 1999). Інші автори відзначають посилення вже існуючих порушень мікробіоценозу кишечнику під впливом антигелікобактерної терапії (Безбородный С. Д. 1999, Верткин А.Л. и соавт. 2000, Урсова Н.И., Римарчук Г.В. 2000). Також немає однозначних рекомендацій що до запобіганню цих порушень та відновленню мікробної флори у випадку її негативних змін.

Таким чином, можна вважати актуальним вивчення характеру впливу стандартної антигелікобактерної терапії на стан мікрофлори кишечнику і розробку диференційованого підходу до призначення схем з урахуванням її ефективності і виявлених змін в мікробіоценозі кишечнику.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація на тему "Вплив різноманітних варіантів антигелікобактерної терапії на склад мікрофлори кишечнику у хворих виразковою хворобою дванадцятипалої кишки" виконана в рамках спільної науково-дослідної роботи "Розробити диференційовану терапію хвороб шлунка і дванадцятипалої кишки, асоційованих з різними штамами H. Pylori, на підставі вивчення їхніх мікробіологічних характеристик і особливостей клініко-морфологічних проявів зазначених захворювань" № державної реєстрації 0101U000132 кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології Харківського державного медичного університету і відділу гастроентерології Інституту Терапії Академії Медичних Наук України. Роль автора – вивчити вплив різноманітних варіантів антигелікобактерної терапії на склад мікрофлори кишечнику у хворих виразковою хворобою дванадцятипалої кишки

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – розробити диференційований підхід до використання антигелікобактерної терапії з урахуванням її ефективності та впливу на склад мікрофлори товстого кишечнику у хворих на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з Helicobacter pylori

Для досягнення мети були поставлені наступні задачі:

1. визначити характер мікробного пейзажу товстого кишечнику, частоту зустрічання його порушень, їхню залежність від статі та віку хворих, характеру деструкції слизової оболонки дванадцятипалої кишки у хворих на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з H. Pylori;

2. виявити наявність і ступінь впливу антигелікобактерної терапії на мікрофлору товстого кишечнику у хворих на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з H. Pylori;

3. провести порівняльний аналіз впливу різних варіантів антигелікобактерної терапії на мікрофлору товстого кишечнику у хворих на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з H. Pylori;

4. визначити наявність зв'язку між невдалою ерадикацією H. Pylori та збереженням порушень у мікробіоценозі товстого кишечнику після антигелікобактерної терапії і шляхи їхньої корекції у хворих на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з H. Pylori;

5. розробити шляхи диференційованого підходу до призначення різноманітних схем антигелікобактерної терапії у хворих неускладненою виразковою хворобою дванадцятипалої кишки, асоційованою з H. Pylori в залежності від виявлених порушень мікробного пейзажу товстої кишки.

Об'єкт дослідження: хворі на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з H. Pylori.

Предмет дослідження: стан мікробіоценозу товстого кишечнику.

Методи дослідження: фіброгастродуоденоскопія, визначення H. Pylori мікробіологічним, гістологічним, біохімічним, цитологічним і серологічним методами, дослідження калу на дисбактеріоз та інтрагастральна рН-метрія.

Наукова новизна роботи. Виявлено превалювання помірно виражених порушень в мікробному пейзажі товстого кишечнику у хворих на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки до початку антигелікобактерної терапії. Визначено, що легкі і помірно виражені порушення в мікробіоценозі товстого кишечнику у хворих на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки під впливом стандартної антигелікобактерної терапії та її альтернативних варіантів відновлюються до еубіозу. Виявлено, якщо до початку антигелікобактерної терапії був еубіоз, він зберігався і після закінчення її закінчення.

Вперше показана доцільність включення в схему комбінацій амоксициліну і фуразолідону або кларітроміцину при наявності в мікробіоценозі товстого кишечнику до початку лікування, клебсієли або протея відповідно, що дозволило досягти як високий рівень ерадикації, так і елімінацію клебсієли і протея.

Практичне значення отриманих результатів. Обґрунтовано необхідність дослідження мікробного пейзажу товстого кишечнику до призначення антигелікобактерної терапії у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з H. Pylori, які скаржаться на метеоризм та порушення стільця.

Визначено, що легкі та помірні порушення мікробіоценозу товстого кишечнику при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки, асоційованої з H. Pylori ліквідуються в результаті проведення стандартної антигелікобактерної терапії та її альтернативних варіантів.

Отримані дані дозволять використовувати диференційований підхід (з урахуванням порушень в мікробному пейзажі кишечнику) до вибору антибактеріальних препаратів що входять до складу схем антигелікобактерної терапії в комплексному лікуванні виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з H. Pylori і виражених порушень мікробного пейзажу товстого кишечнику.

Результати дисертаційної роботи були впроваджені в роботу гастроентерологічних та терапевтичних відділень Харківської обласної студентської лікарні, міської клінічної лікарні №2 м. Харків, міської лікарні №2 м. Тернопіль, центральної районної лікарні м. Мерефа, Інституту терапії АМН України, м. Харків

Особистий внесок здобувача. Особисто дисертант здійснював підбір тематичних хворих в умовах спеціалізованого гастроентерологічного відділення Інституту терапії АМН України. Забезпечував всебічне обстеження хворих, у тому числі опит, огляд, науковий аналіз результатів обстеження. Брав участь у проведенні ендоскопічних досліджень, особисто здійснював забір матеріалу (біоптату слизової оболонки шлунку) для уреазного, гістологічного, цитологічного і бактеріологічного досліджень а також для проведення бактеріологічного дослідження калу. Здійснив аналіз і узагальнення результатів дослідження, провів диференційоване лікування пацієнтів, сформулював усі положення, висновки і практичні рекомендації роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені та обговорені: на республіканській науково-практичній конференції молодих вчених "Достижения и перспективы развития терапии в канун 21 века", Харків, 2000; конференції молодих вчених ХДМУ "Медицина третього тисячоліття", Харків, 2001; республіканській науково-практичній конференції "Досягнення і перспективи розвитку в клініці внутрішніх хвороб", Харків, 2001; шестнадцатой итоговой годичной научной сессии по законченным и переходным этапам НИР "Новое в диагностике и лечении заболеваний внутренних органов", Харків, 2002, республіканській науково-практичній конференції “Гастроентерологія 21 століття. Теперішнє і майбутнє.”, Харків, 2002

Публікації результатів дослідження. За темою дисертації опубліковано 8 робіт, серед них 3 статті в фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 публікацій в матеріалах і тезах конференцій.

Структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Робота викладена на 134 сторінках. Використано 202 (135 - країн СНД, 67 - інших країн) літературних джерел (21 сторінка). Робота ілюстрована 14 таблицями і 4 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Методика проведення досліджень. В основу роботи покладені результати клініко-лабораторно-інструментальних досліджень 122 хворих на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з H. pylori, які за 1,5 місяця до обстеження не одержували антибактеріальної терапії з якого-небудь приводу. Серед обстежених було 74 чоловіка та 48 жінок у віці від 18 до 60 років. Хворі були поділені на дві групи: перша група – 91 хворий – була набрана методом випадкової вибірки; друга група – 31 хворий – відбирались особи, які до початку лікування мали в мікробному пейзажі товстого кишечнику клебсієлу чи протея більш 104 КУО.

Верифікацію нозологічної форми захворювання проводили за загальноприйнятими стандартними методиками на підставі клінічних проявів, даних інструментальних обстежень (ендоскопічне дослідження стравоходу, шлунку та дванадцятипалої кишки, рентгеноскопії шлунку і дванадцятипалої кишки) і виявлення H. Pylori (цитологічним, біохімічним, гістологічним, мікробіологічним та серологічним методами).

Дослідження кислотоутворюючої функції шлунку проводилося за допомогою інтрагастральної базальної рН – метрії.

Бактеріологічне дослідження мікрофлори товстого кишечнику досліджували в динаміці: до початку лікування та через 7 і 28 діб після його закінчення, за допомогою методу посіву калу на дисбактеріоз відповідно до методичних рекомендацій від 10.10.1986 року МОЗ УРСР. Кал гомогенізували у фізіологічному розчині і потім готували ряд послідовних десятикратних розведень 103, 105, 107, 108, 109. Посіви культивували при температурі 370 С. Ідентифікацію ентеробактерій і неферментуючих грам – негативних мікроорганізмів робили після мікроскопії колоній і визначення цитохромоксидазної активності відповідно до схем, викладеним у додатку №2 до наказу МЗ СРСР № 475 від 06.08.1989 р. Для оцінки ступеню порушень у мікробному пейзажі кишечнику, крім ідентифікації культур, робили їхній кількісний облік з перерахуванням на 1,0 г фекалій. З цією метою враховували число вирослих колоній на чашках, ріст у рідкому і напіврідкому живильному середовищах, кількість засіяних випорожнень і ступінь їхнього розведення.

Після всебічного обстеження усім хворим першої групи призначалася стандартна однотижнева антигелікобактерна терапія, відповідно щодо рекомендацій Маастрихтської угоди 2-2000 та її альтернативні варіанти, без урахування стану мікробіоценозу товстого кишечнику та відповідно варіанту терапії хворі були поділені на підгрупи: омепразол по 20 мг 2 рази на добу; амоксицилін по 1000 мг 2 рази на добу; кларитроміцин по 500 мг 2 рази на добу (підгрупа А) або доксициклін по 100 мг 2 рази на добу (підгрупа В) або метронідазол по 400 мг 3 рази на добу (підгрупа С) або фуразолідон по 200 мг 2 рази на добу (підгрупа Д).

Контроль ерадикації здійснювався через 4 тижні після закінчення курсу антигелікобактерної терапії.

Для обробки отриманих результатів використовували методи статистичного спостереження та варіаційної статистики (похідні величини відносні та середні, оцінка вірогідності за допомогою t критерія Ст'юдента). Обробка результатів проводилася на персональному комп'ютері за допомогою стандартного пакета статистичних програм.

Результати досліджень та їх обговорення. Серед обстежених було більше чоловіків, ніж жінок, що відповідає літературним даним, тобто в обох групах хворих статистично вірогідно (р<0,05) переважали особи чоловічої статі.

Найбільше часто виразкова хвороба була у хворих в віці 40 років і старше і з тривалістю захворювання 3 роки і більш, але розходження статистично не вірогідне (р>0,05).

Клінічна картина неускладненої виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційованої з H. Pylori характеризувалася наявністю болісного і диспептичного синдромів. Аналіз клінічних ознак, з погляду їхньої частоти, свідчить про те, що найбільш характерними ознаками для обох груп були: "голодний" біль (79,1±4,3% і 80,6±7,1%) з локалізацією в епігастральній ділянці (85,7±3,7% і 87,0±6,0%). Переважна більшість хворих обох груп локалізувала біль при пальпації в епігастральній ділянці (82,4±3,9% і 87,0±6,0% відповідно), причому у 56% хворих першої і у 41,9% другої групи було сполучення болісності в епігастрії і пілородоуденальній зоні. Диспептичні явища в обох групах з великою сталістю супроводжували болісний синдром: відрижка повітрям (57,1±5,2% і 64,5±8,6%), печія (49,5±5,2% і 48,4±8,9%), нудота (46,2±5,2% і 38,7±8,7%), метеоризм (39,6±5,1% і 61,3±8,7%) і порушення стільця (23,0±% і 29,0±8,1%). Явища метеоризму та різні порушення стільця в другій групі відзначалися вірогідно (р<0,05) частіше, ніж у хворих першої групи.

Найчастіше в обох групах мали місце одиничні виразкові поразки слизової оболонки передньої стінки цибулини дванадцятипалої кишки, у фібриновій фазі, розміром від 0,5 до 1,0 см. Більш половини хворих обох груп мали рубцово-виразкову деформацію цибулини дванадцятипалої кишки, що з'явилося підтвердженням даних анамнезу про тривалість виразкового процесу. Порушення моторики (рефлюкс – езофагіт, дуоденогастральний рефлюкс) верхніх відділів шлунково-кишкового тракту мали місце у двох третин хворих. Всі хворі були H. Pylori – позитивні.

У 19,8±4,2% хворих першої групи і 22,6±7,5% – другої групи мала місце супутня патологія органів травної системи – найбільш часто це був хронічний безкам'яний холецистит.

У 57,4% обстежених хворих обох груп статистично вірогідно (р<0,01) відзначалося підвищення кислотоутворюючої функції шлунку.

Для проведення аналізу видового і комплексного складу порушень мікрофлори товстого кишечнику, хворі першої групи, що їх мали, були поділені на три підгрупи в залежності від ступеню виразності цих порушень: в 1-шу підгрупу (легкі порушення) увійшли хворі з ізольованим зменшенням кількості біфідобактерій менш 107 КУО; в 2-гу підгрупу (помірні порушення) – хворі з ізольованою зміною кількісного і якісного складу кишкових паличок або в сполученні зі зменшенням кількості біфідобактерій менш 107 КУО; 3-тю підгрупу (виражені порушення) – склали хворі з ізольованою появою умовно-патогенної флори більш 104 КУО або в сполученні зі зменшенням кількості біфідобактерій менш 107 КУО і/або зі зміною кількісного і якісного складу кишкових паличок.

Проведені дослідження мікробіоценозу товстого кишечнику в даній групі до лікування показали, що у 76 хворих (83,5±3,9%) були порушення різного ступеню, які характеризувалися кількісними і якісними змінами складу мікрофлори товстої кишки і лише у 15 хворих (16,5±3,9%) порушень не було виявлено, тобто вони мали еубіоз.

Розподіл хворих першої групи, які мали порушення, по підгрупах був наступним: 1-шу підгрупу склали 21 (27,6±5,1%) хворий, 2-гу – 42 (55,3±5,7%), 3-тю – 13 (17,1±4,3%). До проведення антигелікобактерної терапії у обстежених хворих патогенної флори.

Необхідно відмітити, що скарги на метеоризм та порушення стільця статистично вірогідно (р<0,05) частіше пред'являли хворі третьої підгрупи, які мали виражені порушення мікробіоценозу товстого кишечнику.

Виявлені порушення в першу чергу характеризувалися якісними і кількісними змінами аеробного компоненту і дефіцитом анаеробного. Зміна аеробного компоненту, в основному, виявлялася в збільшенні більш 105 КУО кількості кишкових паличок зі слабкою ферментною активністю у 45 хворих (59,2±5,6%). Дефіцит анаеробного компоненту виявлявся в зменшенні менш 107 КУО кількості біфідобактерій – у 43 хворих (56,6±5,7%). Набагато рідше відзначалося збільшення більш 104 КУО кількості умовно-патогенних мікроорганізмів. З умовно-патогенних мікроорганізмів найбільше часто зустрічалася збільшена більш 104 КУО кількість клебсієли – у 8 (61,5±5,6%) хворих. Ізольовані порушення мікробіоценозу кишечнику були виявлені у 41 (53,9±5,7%) хворого, асоційовані – у 35 (46,1±5,7%).

У хворих першої групи нами була проаналізована можливість залежності виразності порушень у мікробному пейзажі кишечнику від статі та віку хворих, а також від характеру поразки слизової оболонки дванадцятипалої кишки. Аналіз даних показав, що виразність порушень не залежить від статі і віку хворих та що виразність деструктивного процесу в слизовій оболонці дванадцятипалої кишки не впливає на характер дисбіотичних порушень.

Таким чином, встановлено, що до початку лікування помірні порушення мали 55,3±5,7% хворих; другими по частоті були легкі порушення – 27,6±5,1% і тільки 17,1±4,3% хворих мали виражені порушення. Характерним з'явилася відсутність патогенної флори. Не відзначено статистично значимої залежності ступеню виразності порушень мікробіоценозу товстого кишечнику від статі, віку хворих та виразності деструктивного процесу в слизовій оболонці дванадцятипалої кишки.

Можна припустити, що порушення мікробного пейзажу кишечнику є наслідком персистенції гелікобактерної інфекції.

При дослідженні мікробного пейзажу товстого кишечнику через 7 діб після закінчення антигелікобактерної терапії кількість хворих, у яких був виявлений еубіоз (включаючи групу хворих, які мали еубіоз до лікування), збільшилася до 68 хворих (74,7±4,5%), порушення збереглися лише у 23 хворих (25,3±4,5%) (рис. 1). Патогенна флора також не виділена.

Рис. 1. Стан мікробіоценозу кишечнику до та після антигелікобактерної

терапії

Через 7 діб після антигелікобактерної терапії у 53 (69,7±5,3%) хворих першої групи була відзначена нормалізація початково порушеного мікробного пейзажу товстого кишечнику до еубіозу, що характеризувалося ростом облігатної флори (біфідобактерій, кишкової палички) і її якісною нормалізацією (зникнення гемолізуючих кишкових паличок і кишкових паличок зі слабкою ферментною активністю), а також спрощенням структури порушень – зменшенням кількості хворих що мали асоційовані порушення. У (28,9%) хворих у мікробному пейзажі збереглися порушення: у цих хворих зосталися дефіцит і якісні зміни облігатної мікрофлори товстого кишечнику, але в більшості з них порушення хоча і збереглися, але в них малася позитивна динаміка: спрощувалася структура, нормалізувалися показники облігатної мікрофлори, знижувалися титри умовно-патогенної флори.

Тобто через 7 діб після антигелікобактерної терапії початково порушений стан мікрофлори кишечнику статистично вірогідно (р<0,01) відновився до еубіозу у 53 хворих (69,7±5,3%), порушення збереглися (в рамках тієї ж підгрупи) – у 23 (30,3±5,3%).

Під впливом антигелікобактерної терапії у всіх хворих 1 підгрупи і у 32 (76,2±6,6%) – 2 підгрупи порушення мікробіоценозу товстого кишечнику відновилися до еубіозу. У 23 (30,3%) хворих – збереглися порушення мікробного пейзажу товстого кишечнику тієї ж підгрупи: у всіх (13) хворих 3 підгрупи і у 10 (23,8±6,6%) – 2 підгрупи. Асоційовані порушення збереглися лише у 6 хворих. У 15 хворих, які мали до антигелікобактерної терапії еубіоз, він зберігся (табл.1).

Дослідження мікробного пейзажу товстого кишечнику через 28 діб після закінчення антигелікобактерної терапії виявило подальше збільшення кількості хворих що мали еубіоз – 81 (89%), порушення мікробіоценозу збереглися лише у 10 хворих третьої підгрупи (11±3,3%) (рис.1). Патогенна флора, стафілокок також виділені не були.

Таблиця 1.

Розподіл хворих першої групи по підгрупах до і після

антигелікобактерної терапії

Підгрупи хворих Кількість хворих до антигелікобактерної терапії Кількість хворих через 7 діб після антигелікобактерної терапії Кількість хворих через 28 діб після антигелікобактерної терапії

Відновилися до еубіозу Зберегли ту ж підгрупу всього Відновилися до еубіозу зберегли ту ж підгрупу всього

1-ша 21 21 - 0 - - 0

2-га 42 32 10 10 10 - 0

3-тя 13 - 13 13 3 10 10

У 10 хворих помірні і у 3 хворих – виражені порушення мікробіоценозу товстого кишечнику відновилися до еубіозу. Збереглися тієї ж (третьої) підгрупи порушення мікробного пейзажу товстого кишечнику у 10 хворих. Асоційовані порушення збереглися лише у одного хворого.

Тобто через 28 діб після антигелікобактерної терапії: порушений мікробіоценоз товстого кишечнику відновився до еубіозу іще у 13 хворих (17,1±7,8).

Під впливом антигелікобактерної терапії через 28 діб після її закінчення у 86,8±3,9 % хворих, що початково мали порушення мікробіоценозу товстого кишечнику, відбулася статистично вірогідна нормалізація цих порушень (р<0,05); значно спростилася структура порушень, які збереглися – асоційовані порушення збереглися лише у 1 хворого (р<0,01) (рис. 2).

Рис. 2. Розподіл хворих з еубіозом до та після антигелікобактерної терапії, при лікуванні різними схемами

Таким чином, через 28 діб від закінчення курсу антигелікобактерної терапії у 86,8±3,9% хворих, які мали до лікування легкі та помірні порушення мікробного пейзажу товстого кишечнику, відбулася статистично вірогідна його нормалізація (р<0,01). Тобто хворих з легкими і помірними порушеннями мікробіоценозу кишечнику виявлено не було. У 10 (13,2%) хворих у мікробному пейзажі кишечнику збереглися дефіцит і якісні зміни облігатної мікрофлори та збільшена більш 104 КУО кількість умовно-патогенної мікрофлори. Однак в цих порушеннях була позитивна динаміка – зменшилися титри умовно-патогенної мікрофлори, порушення втратили асоційований характер. Також слід відзначити, що у хворих, які мали до початку лікування еубіоз, він зберігся після проведення антигелікобактерної терапії

Можна припустити, що антибактеріальні препарати, які входять до складу даної схеми антигелікобактерної терапії, не активні у відношенні цитробактеру, в наслідок чого і не відбулася його елімінація з організму. А можливо, збереження виражених змін у мікробіоценозі товстого кишечнику, зв'язано з не досягненням ерадикації H. Pylori, тобто з недостатньою активністю антибактеріального компоненту схеми у відношенні H. Pylori.

Проведені дослідження показали, що: 83,5±3,9% пацієнтів з неускладненою виразковою хворобою дванадцятипалої кишки, асоційованою з H. Pylori мали до початку лікування порушення мікробіоценозу товстого кишечнику і найбільш часто ці порушення виявлялися кількісною і якісною зміною аеробного в сполученні з кількісною зміною анаеробного компонентів облігатної мікрофлори; після проведення антигелікобактерної терапії через 7 діб порушення мікробіоценозу товстого кишечнику зберігалися в 30,3±5,3%, а через 28 діб у 13,2±3,9% хворих, які мали їх до початку лікування. Ці розходження в показниках статистично вірогідні (р<0,01), що є доказом відновлення початково порушеної мікробної рівноваги в товстому кишечнику в 86,8±3,9% випадків після проведення потрійної антигелікобактерної терапії; після проведення антигелікобактерної терапії кількісні порушення анаеробного і кількісно-якісні порушення аеробного компонентів облігатної мікрофлори товстого кишечнику не виявляються, а порушення зв'язані зі збільшенням кількості умовно-патогенної флори – незначно зменшуються, відзначається позитивна динаміка убік спрощення структури порушень; якщо у обстежених хворих до початку лікування спостерігався еубіоз, він зберігався і після проведення “потрійної” антигелікобактерної терапії.

Отримані нами результати дозволили припустити, що позитивна дія антигелікобактерної терапії на мікробіоценоз товстого кишечнику в більшій мірі залежить від антибактеріального компонента схем. Різні комбінації антибактеріальних препаратів, що входять до складу схем антигелікобактерної терапії, неоднаково впливають на мікрофлору кишечнику. Нами був проаналізований вплив кожної із використовуваних схем.

Підгрупу А склали 18 хворих: до проведення антигелікобактерної терапії 14 (77,8±10,0%) хворих мали порушення мікробного пейзажу кишечнику і 4 (22,2%) – еубіоз. При дослідженні мікробного пейзажу кишечнику через 7 діб після лікування кількість хворих, у яких був виявлений еубіоз статистично вірогідно (р<0,05) збільшилася до 11 (61,1%), порушення збереглися лише у 7 хворих (38,9±11,8%), тобто початково порушений стан мікрофлори кишечнику відновився до еубіозу у 7 хворих (50,0±13,4%), зберігся тієї ж підгрупи – у 7 (50,0±13,4%). Дослідження мікробного пейзажу товстого кишечнику через 28 діб після лікування виявило статистично вірогідне (р<0,05) подальше збільшення кількості хворих, які мали еубіоз – 13 (72,2±10,9%), порушення мікробіоценозу збереглися лише у 5 хворих (27,8±10,9%). Під впливом схеми А антигелікобактерної терапії через 28 діб після її закінчення відбулася нормалізація мікробного пейзажу товстого кишечнику у 64,3±12,8 % хворих які мали його порушення до лікування і зменшення кількості хворих у яких зосталися порушення мікробіоценозу до 35,7%. У 4 хворих як до, так і після антигелікобактерної терапії зберігався еубіоз.

Підгрупу В склали 12 хворих: до проведення антигелікобактерної терапії 11 (91,7±8,3%) хворих мали порушення мікробного пейзажу кишечнику і 1(8,3%) – еубіоз. При дослідженні мікробіоценозу кишечнику через 7 діб після лікування кількість хворих, у яких був виявлений еубіоз, статистично вірогідно (р<0,05) збільшилася до 8 (66,7%), порушення збереглися лише у 4 хворих (33,3±14,2%), тобто початково порушений стан мікрофлори кишечнику відновився до еубіозу у 7 хворих (63,6±14,5%), збереглися порушення тієї ж підгрупи – у 4 (36,4±14,5%). Дослідження мікробіоценозу товстого кишечнику через 28 діб після лікування виявило подальше статистично вірогідне (р<0,01) збільшення кількості хворих, які мали еубіоз – 11 (91,7±8,3%), порушення збереглися лише у 1 хворого (8,3%). Під впливом схеми В через 28 діб після її закінчення відбулася статистично вірогідна нормалізація мікробного пейзажу кишечнику у 90,9±8,7 % хворих, які мали його порушення до початку лікування і зменшення до 9,1% кількості хворих, у яких зосталися порушення мікробіоценозу, (р<0,01). У 1 хворого як до, так і після антигелікобактерної терапії зберігався еубіоз.

Підгрупу С склали 24 хворих: до проведення антигелікобактерної терапії 21 (87,5±6,8%) хворих мали порушення мікробного пейзажу кишечнику і 3 (12,5%) – еубіоз. При дослідженні мікрофлори товстого кишечнику через 7 діб після лікування кількість хворих, у яких був виявлений еубіоз, статистично вірогідно (р<0,05) збільшилася до 21 (87,5%), її порушення збереглися лише у 3 хворих (12,5±6,8%), тобто початково порушений стан мікрофлори кишечнику статистично вірогідно відновився до еубіозу у 18 хворих (85,7%), зберігся тієї ж підгрупи – у 3 (14,3%), р< 0,01. Дослідження мікробіоценозу товстого кишечнику через 28 діб після лікування виявило подальше збільшення кількості хворих, які мали еубіоз – 22 (91,7±5,8%), його порушення збереглися лише у 2 хворих (8,3%). Під впливом схеми С через 28 діб після її закінчення відбулася статистично вірогідна (р<0,01) нормалізація мікробного пейзажу кишечнику у 90,5±6,5 % хворих, які мали його порушення до початку лікування і зменшення до 9,5% кількості хворих у яких зосталися порушення мікробіоценозу після лікування. У 3 хворих як до, так і після антигелікобактерної терапії зберігався еубіоз.

Підгрупу Д склали 37 хворих: до проведення антигелікобактерної терапії 30 (81±6,4%) хворих мали порушення мікробного пейзажу кишечнику і 7(19%) – еубіоз. При дослідженні стану мікрофлори товстого кишечнику через 7 діб після лікування кількість хворих, у яких був виявлений еубіоз, збільшилася до 28 (75,7%), порушення збереглися лише у 9 хворих (24,3±7,0%), тобто початково порушений стан мікрофлори кишечнику статистично вірогідно відновився до еубіозу у 21 хворого (70,0±8,4%), зберігся тієї ж підгрупи – у 9 (30,0±8,4%), р < 0,01. Дослідження стану мікрофлори товстого кишечнику через 28 діб після лікування виявило подальше збільшення кількості хворих, які мали еубіоз – 35 (94,6±3,7%), порушення збереглися лише у 2 хворих (5,4±3,7%). Отже, через 28 діб після застосування схеми Д початково порушений стан мікрофлори кишечнику відновився до еубіозу іще у 7 хворих, відбулася статистично вірогідна нормалізація (р<0,01) мікробного пейзажу кишечнику у 93,3±4,6 % хворих, які початково мали його порушення і зменшення кількості хворих до 6,7%, у яких зосталися порушення мікробіоценозу кишечнику після лікування. У 7 хворих як до, так і після антигелікобактерної терапії зберігався еубіоз.

Проведення потрійної антигелікобактерної терапії незалежно від застосовуваної схеми (розходження між ними статистично не вірогідні – р>0,05) однаково впливає на початково порушений мікробіоценоз товстого кишечнику у хворих неускладненою виразковою хворобою дванадцятипалої кишки, асоційованої з H. руlоrі.

Під її впливом у більшої частини хворих порушення відновлюються до еубіозу і лише у невеликої частини хворих зберігаються (рис. 2), при наявності до початку лікування еубіозу – стан мікробіоценозу кишечнику не погіршується, а якщо ж у мікробному пейзажі товстого кишечнику до лікування мало місце збільшення кількості умовно-патогенної мікрофлори, порушення здебільшого зберігалися, хоча в них спостерігалася позитивна динаміка.

Це вказує на необхідність диференційованого призначення антибактеріальних препаратів вхідних до складу схем антигелікобактерної терапії (по їх активності у відношенні виявленої умовно-патогенної флори).

Пацієнтам другої групи призначали антибактеріальні препарати, у складі схем антигелікобактерної терапії, з урахуванням виявлених порушень. Їхню комбінацію складали таким чином, щоб вони обоє були активні не тільки у відношенні H. Pylori, а й у відношенні виявленої умовно-патогенної мікрофлори товстого кишечнику: при наявності клебсієли призначали на протязі 7 діб омепразол по 20 мг 2 рази на добу, амоксицилін по 1000 мг 2 рази на добу і фуразолідон по 200 мг 2 рази на добу, при наявності протея – замість фурозолідону призначали кларитроміцин по 500 мг 2 рази на добу.

Порушення мікробіоценозу товстого кишечнику до лікування були представлені наявністю клебсієли у кількості більш 105 КУО у 19 (61,3±8,8%) хворих та протея у кількості більш 105 КУО у 12 (38,7±8,8%) хворих. До лікування ізольовані порушення виявлені у 8 (25,8±7,9%) хворих, асоційовані – у 23 (74,2±7,9%).

Через 7 діб після антигелікобактерної терапії в початково порушеному мікробіоценозі товстого кишечнику відбулася нормалізація облигатной мікрофлори у 67,7±8,5% хворих; у 24 (77,4±7,6%) хворих відбулося зменшення кількості умовно-патогенної мікрофлори (клебсієли і протея) на 1-2 порядки, з них у 58,3% зменшення кількості умовно-патогенної мікрофлори здійснилося до меж нормальних показників. Також спростилася структура порушень – у 17 (73,9%) хворих вони стали ізольованими.

Через 28 діб після лікування у 28 (90,3%) хворих початково порушений мікробіоценоз товстого кишечнику статистично вірогідно (р<0,05) відновився до еубіозу, порушення збереглися лише у 3 (9,7%). У всіх хворих нормалізувалися показники облігатної мікрофлори товстого кишечнику і всі порушення стали ізольованими.

Таким чином, диференційований підхід до призначення комбінації антибактеріальних препаратів у складі схем антигелікобактерної терапії у хворих неускладненою виразковою хворобою дванадцятипалої кишки, асоційованою з H. Pylori з порушенням мікробіоценозу товстого кишечнику, за рахунок збільшення кількості умовно-патогенної мікрофлори (клебсієли і протея), дозволяє впливати як на H. Pylori, так і на виділену умовно-патогенну мікрофлору. Це приводить до елімінації з макроорганізму не тільки H. Pylori, а і клебсієли і протея, що підтверджує необхідність і доцільність диференційованого застосування антибактеріальних препаратів у складі схем антигелікобактерної терапії у хворих з вираженими порушеннями в мікробіоценозі товстого кишечнику.

Проведене дослідження дозволяє зробити наступні висновки: для диференційованого призначення антибактеріального компонента схеми, з урахуванням виділеної умовно-патогенної мікрофлори, необхідне дослідження мікробного пейзажу кишечнику до початку лікування. Корекція порушень мікробіоценозу кишечнику може бути досягнута диференційованим підходом до призначення антибактеріальних препаратів що входять до складу схем антигелікобактерної терапії. Вибір комбінації антибактеріальних препаратів вхідних до складу схем антигелікобактерної терапії необхідно проводити з урахуванням її активності до виділеної умовно-патогенної мікрофлори при наявності в посіві клебсієли більш 104 КУО ізольовано та у сполученнях з зменшенням кількості біфідобактерій та/або збільшенням кількості кишкових паличок зі слабкою активністю у схеми антигелікобактерної терапії рекомендується включати амоксицилін і фуразолідон. При присутності протея в кількості більш 104 КОЕ ізольовано або в сполученні з зменшенням кількості біфідобактерій та/або збільшенням кількості кишкових паличок зі слабкою активністю – амоксицилін і кларитроміцин;

Аналіз динаміки клінічних проявів під впливом антигелікобактерної терапії показав, що після закінчення курсу антигелікобактерної терапії у хворих обох груп спостерігалася позитивна динаміка основних клінічних синдромів: у всіх хворих болісний синдром був купірован. У 86 (94,5%) хворих першої групи та у 90,3% другої купірован диспептичний синдром (відрижка, печія, нудота, блювота, метеоризм, нормалізувався стілець).

При проведенні контрольної фіброгастродуоденоскопії було відзначено, що у всіх хворих обох груп наступило рубцювання виразкових дефектів.

У першій групі ерадикація досягнута у 77 хворих (84,6±3,8%). В другій групі ерадикація досягнута у 28 хворих (90,3±5,3%). Для визначення характеру взаємозв'язку між ступенем ерадикації і виразності порушень мікробіоценозу товстого кишечнику в хворих першої та другої груп, у яких не була досягнута ерадикація, було проведене зіставлення характеру порушень мікробного пейзажу товстого кишечнику. В першій групі ерадикація не була досягнута у 14 хворих. З них – 7 (50,0%) хворих через 28 діб після закінчення антигелікобактерної терапії мали виражені порушення в мікробному пейзажі товстого кишечнику. В другій групі ерадикація не була досягнута у 3 хворих (9,7%), у них через 28 діб продовжували виділятися клебсієла (2) та протей (1) у кількості більш 104 КУО, тобто були виражені порушення.

Порушення ж зв'язані з появою умовно-патогенної мікрофлори вимагають диференційованого підходу до призначення "антибактеріального компонента" схеми – з урахуванням активності антибактеріальних препаратів не тільки у відношенні H. Pylori, але й у відношенні виділеної умовно-патогенної мікрофлори.

ВИСНОВКИ

1. Диференційований підхід до використання антигелікобактерної терапії з урахуванням її ефективності і впливу на склад мікрофлори товстого кишечнику при неускладненій формі виразкової хвороби дванадцятипалої кишки приводить до нормалізації мікробіоценозу у хворих, які мали до початку лікування його виражені порушення

2. Порушення мікробного пейзажу товстого кишечнику різного ступеня виразності мають 83,5% обстежених хворих на неускладнену форму виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційовану з H. Pylori. Ці порушення не залежать від статі і віку пацієнтів та від виразності деструкції (ерозія або виразка) слизової оболонки дванадцятипалої кишки.

3. Серед хворих, які мали порушення мікробного пейзажу кишечнику, більш чим у половині випадків зустрічалися помірно виражені порушення (55,3±5,7%), які виявляються зміною кількісного і якісного складу кишкових паличок ізольовано чи в сполученні зі зменшенням менш 107 КУО кількості біфідобактерій. Майже у третини хворих мали місце легкі порушення – 27,6±5,1%, що виражаються в ізольованому зменшенні менш 107 КУО кількості біфідобактерій. У 17,1±5,1% були виражені порушення, що виявляються в наявності умовно-патогенної мікрофлори більш 104 КУО (клебсієли, протея, цітробактера, ентеробактера).

4. У обстежених хворих на неускладнену форму виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, асоційовану з H. Pylori стандартна антигелікобактерна терапія та її альтерантивні варіанти, незалежно від використовуваної схеми, сприяла відновленню легких та помірних порушень, які були до початку лікування, до еубіозу, а виражені порушення – зберігалися і після лікування.

5. У хворих з дисбактеріозом у яких використання схем антигелікобактерної терапії та ії альтернативних варіантів не приводить до ера дикції Н.pylori порушення в мікробному пейзажі товстого кишечнику, як правило, зберігаються.

6. У хворих, які не мають до початку лікування порушень в мікробіоценозі товстого кишечнику, використання стандартної антигелікобактерної терапії та її альтернативних варіантів (із застосовуваних нами схем), не приводить до їх розвитку.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАПЦІЇ

1. Хворим на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційованої з H. Pylori, які мають скарги на метеоризм та різні порушення стільця до початку антигелікобактерної терапії рекомендується проведення бактеріологічного дослідження калу на дисбактеріоз.

2. Виражені порушення мікробіоценозу зв'язані зі збільшенням умовно-патогенної мікрофлори (клебсієли і протею), вимагають диференційованого підходу до призначення антибактеріального компонента схеми з урахуванням активності антибактеріальних препаратів не тільки у відношенні H. Pylori, але й у відношенні виділеної умовно-патогенної мікрофлори.

3. В схеми антигелікобактерної терапії доцільно включати омепразол 20 мг 2 рази в день, амоксицилін 1000 мг 2 рази в день і фуразолідон 200 мг 2 рази в день при наявності в посіві клебсієли у кількості більш 104 колоній-утворюючих одиниць ізольовано або в сполученнях зі зменшенням менш 107 колоній-утворюючих одиниць кількості біфідобактерій і/або зі збільшенням більш 105 колоній-утворюючих одиниць кількості кишкових паличок зі слабкою ферментною активністю.

4. При присутності протея більш у кількості 104 КУО ізольовано чи в сполученні з зменшенням менш 107 колоній-утворюючих одиниць кількості біфідобактерій і/або зі збільшенням більш 105 колоній-утворюючих одиниць кількості кишкових паличок зі слабкою