МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

ГУМЕНЮК Ольга Василівна

УДК 618.3+612.017.1+615.37+616.61-002.3

КЛІНІКО-БІОХІМІЧНІ ПАРАМЕТРИ У ВАГІТНИХ З ХРОНІЧНИМ ПІЄЛОНЕФРИТОМ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Івано-Франківській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Гудивок Іван Іванович,

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Беседін Віктор Миколайович, Львівський державний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор Сенчук Анатолій Якович, медичний інститут Української асоціації народної медицини , завідувач кафедри акушерства та гінекології

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “21” вересня 2002 року о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 35.600.04 при Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького (79010, м. Львів, вул.Пекарська,69)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького (79000, м. Львів, вул. Січових стрільців, 6)

Автореферат розісланий “21” серпня 2002 року

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради,

кандидат медичних наук А.І.Попович

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Серед різноманітних захворювань у вагітних патологія нирок займає друге місце після захворювань серцево-судинної системи. В Україні за останні 10 років патологія нирок у вагітних зросла з 1,6% до 8,2% (Туманова Л.Є. і співавт., 1998). Чільне місце серед ниркових недуг належить хронічному пієлонефриту. Частота діагностованого пієлонефриту в різні терміни гестації досягає 48%, у роділь - 17% , у породіль - 35% (Пиріг Л.А., 1998).

Пієлонефрит призводить до серйозних ускладнень перебігу вагітності, родів, післяродового періоду і становить важливу проблему практичної медицини. Актуальність вивчення етіологічних факторів, патогенетичних механізмів розвитку даної патології пояснюється частотою й тяжкістю наслідуваних акушерських та перинатальних ускладнень (Ящукевич М.Е., 2001). Відомо, що рецидиви хронічного пієлонефриту, що виникають у третини вагітних, інколи по декілька разів упродовж вагітності, зумовлюють несприятливий вплив на стан плода і перебіг гестаційного процесу, зокрема сприяють перериванню вагітності та передчасним пологам (Коломійцева А.Г., Гордієнко О.В., 1992).

Наявність пієлонефриту у матері несприятливо впливає на функцію і структуру плаценти, призводить до порушення матково-плацентарного кровообігу внаслідок дистрофічних і запальних змін у плацентарній тканині, що спричинюють хронічну гіпоксію та затримку внутрішньоутробного розвитку плода (Варюшина Е.А. и соавт., 2000).

У зв’язку із функціональними особливостями будови організму жінок пієлонефрит є звичайним явищем під час вагітності. У літературі більшість авторів надають великого значення в етіопатогенезі хронічного пієлонефриту механічним, інфекційним, гормональним факторам, імунобіологічному фону з інфекційним компонентом і розвитком порушень уродинаміки сечових шляхів (Возіанов О.Ф. і співав., 1998; Jenkins D.M. et al., 1998).

У вивченні патогенезу основна роль відводиться функціональній здатності нирок, однак, не зважаючи на значні досягнення останніх років у вивченні етіопатогенезу, вдосконалення діагностики хронічного запального процесу нирок, на нинішній день остаточно не з’ясовані причини виникнення даної патології, а найбільш поширена імунологічна і нейрогуморальна теорії не дають вичерпного пояснення механізмів виникнення тих чи інших проявів захворювання (Возіанов О.Ф., Драннік Г.М., 1998).

Відомо, що стан імунного гомеостазу у вагітних із хронічним пієлонефритом має ряд ознак його дестабілізації. Отримані окремими авторами дані про зміни клітинного і гуморального імунітету мають суперечливий характер (Артамонов В.С. і співав., 1995; Дранник Г.Н. и соавт., 1998).

Унікальність вагітності як імунологічного феномену стала в останні роки предметом інтенсивного вивчення. Хронічному пієлонефриту властиво істотне пригнічення факторів імуніте-ту: зменшення активності лімфоцитів у відповідь на стимуляцію мітогеном, супресорна дія сироватки на аутологічні і аллогенні лімфоцити (Говалло В.И., 1987). Загострення хвороби супроводжується дисбалансом систем клітинного імунітету, особливо Т-лімфоцитів та імунорегуляторних клітин - Т-хелперів і Т-супресорів, окремих ланок гуморального імунітету, що залежить від клінічної форми та тривалості захворювання (Гресько І.В., Нейко Є.М., 1997). Проте питання зміни кількісного і якісного складу показників клітинного й гуморального імунітету під час вагітності, ускладненої пієлонефритом, недостатньо вивчене.

Аналізуючи дані літератури, присвячені методам комплексного лікування хронічного пієлонефриту у вагітних, відмічається їх протиріччя або відсутність досліджень, які пояснюють механізм впливу тих чи інших середників і засобів лікування. Враховуючи значну поширеність хронічного пієлонефриту в даний час серед вагітних, високу актуальність даного захворювання, доцільним є пошук нових лікарських середників для корекції проявів реактивно-запального синдрому із відсутнім негативним впливом на перебіг вагітності, пологів та внутрішньоутробний стан плода, які викликали б якомога менше побічних ефектів та використання яких було б економічно обґрунтованим.

Зв’язок роботи із науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт кафедри акушерства та гінекології медичного факультету Івано-Франківської державної медичної академії і є фрагментом комплексної теми “Розробити і впровадити в практику охорони здоров’я ефективні методи прогнозування ускладнень, їх діагностику, профілактику і лікування у вагітних з групи ризику (гестози вагітних, анемії, ризик внутрішньоутробного інфікування, пієлонефрит, вагіноз, багатоводдя) з метою зниження перинатальної і материнської смертності” (ВН 01.01/084.01).

Мета роботи: встановлення клінічних, біохімічних, імунологічних і гормональних змін в організмі вагітних, хворих на хронічний пієлонефрит, особливостей перебігу вагітності, пологів і внутрішньоутробний стан плода та розробка патогенетично обґрунтованих заходів медикаментозної корекції даного захворювання.

Завдання дослідження:

1. Провести клініко-лабораторне та інструментальне дослідження вагітних жінок, хворих на хронічний пієлонефрит, та визначити вплив його на перебіг вагітності та пологів.

2. Оцінити процеси перекисного окислення ліпідів та інтенсивність запального процесу у вагітних за умови наявності пієлонефриту.

3. Вивчити стан гуморального і клітинного імунітету, цитокіновий статус, гормональну функцію фетоплацентарного комплексу у вагітних, хворих на хронічний пієлонефрит.

4. Дослідити внутрішньоутробний стан плода у вагітних із хронічним пієлонефритом.

5. Оптимізувати терапію хронічного пієлонефриту вагітних шляхом включення препаратів гінкго і лівоміну.

Об’єкт дослідження – вагітні жінки різного періоду гестації, хворі на хронічний пієлонефрит.

Предмет дослідження – внутрішньоутробний стан плода; патологічні зміни при хронічному пієлонефриті у вагітних з боку імунної системи, гормонів фетоплацентарного комплексу, системи антиоксидантного захисту та шляхи їх медикаментозної корекції.

Методи дослідження. Клінічні методи (скарги, анамнез хвороби, анамнез життя, дані загального аналізу крові і сечі, результати УЗД нирок), основні показники імунограми І-го і ІІ-го рівнів (загальна кількість Т- лімфоцитів, їх субпопуляцій, В-лімфоцитів, рівні імуноглобулінів основних класів, титри циркулюючих імунних комплексів (ЦІК)); визначали концентрацію в крові деяких прозапальних і протизапальних цитокінів, їх спонтанну продукцію моноцитами/макрофагами в умовах in vitro; стан процесів перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту (малоновий діальдегід, активність церулоплазміну та насиченість трансферину залізом); величину ендогенної інтоксикації за рівнем середньомолекулярних пептидів, гормональний статус за рівнем прогестерону, плацентарного лактогену, естріолу та пролактину в крові.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше на основі комплексного обстеження вагітних встановлено взаємозв’язок і взаємозалежність між перебігом хронічного пієлонефриту та показниками цитокінового статусу, змінами в системі перекісного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту в організмі, а також внутрішньоутробним станом плода.

Пріоритетними є дані щодо величини спонтанної продукції моноцитами/макрофагами хворих на хронічний пієлонефрит вагітних жінок інтерлейкіну-1, інтерлейкіну-8 та інтерлейкіну-10 в умовах in vitro.

Доведена доцільність застосування коригуючої терапії з метою зниження дисбалансу імунної системи, гормонального статусу та інтенсивності запального процесу шляхом включення препаратів широкої біологічної дії – гінкго та лівоміну, які проявляють виразну клінічну ефективність, помітно зменшують кількість ускладнень під час вагітності, пологів, у післяпологовому періоді в організмі матері і новонароджених.

Практичне значення одержаних результатів. Вагітні жінки, хворі на хронічний пієлонефрит, повинні бути віднесені до групи підвищеного ризику з метою профілактики загострення даного захворювання та виникнення ускладнень під час вагітності і для спостереження за внутрішньоутробним станом плода.

Встановлено, що критеріями загострення хронічного пієлонефриту у вагітних, крім загальноприйнятих клініко-лабораторних і інструментальних параметрів, можуть слугувати наступні показники: вміст малонового діальдегіду в крові, активність церулоплазміну та насиченість трансферину залізом, тіоловий спектр крові, збільшення кількості середньомолекулярних пептидів, зміни з боку системи імунітету, цитокіновий дисбаланс, пригнічення гормонопродукуючої функції плаценти.

З метою комплексної корекції хронічного пієлонефриту доцільно доповнювати стандартну терапію пієлонефриту препаратами гінкго та лівомін.

Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в практику роботи Івано-Франківського обласного перинатального центру, міського пологового будинку міста Івано-Франківська, акушерського відділення Снятинської центральної районної лікарні, нефрологічного відділення Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, що підтверджують відповідні акти впроваджень.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є науковою працею здобувача. Автором особисто сформульовано мету і завдання дослідження, проведено аналіз літератури з даної проблеми, виконано патентно-інформаційний пошук. Обрано напрямок, об’єм і методи дослідження. Самостійно здійснено підбір груп хворих, проведено клінічні, біохімічні та імунологічні дослідження, статистичний аналіз результатів дослідження, зроблено висновки, практичні рекомендації та підготовлено матеріали до публікації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного дослідження доповідались та обговорювались на науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України (Київ-Ужгород, вересень, 1999 р.), Конгресі Асоціації акушерів-гінекологів України (Івано-Франківськ, вересень 2000 р.), Міжнародній науковій конференції молодих вчених і студентів (Мінськ, Республіка Бєларусь, 1999р.), республіканській науково-практичній конференції молодих вчених “Досягнення і перспективи розвитку терапії на порозі ХХІ століття” (Харків, жовтень 2000 р.). Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр акушерства і гінекології, факультетської терапії, госпітальної терапії №1 і 2 Івано-Франківської державної медичної академії (19 квітня 2002 р.).

Публікація результатів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, серед яких: 5 у фахових виданнях (в тому числі, одна – огляд літератури), рекомендованих ВАК України, 4 – у матеріалах конгресів, конференцій, з’їздів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 168 сторінках машинописного тексту. Її основна частина займає 129 сторінок. Робота складається із вступу, огляду літератури, 3-ох розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (загальна кількість – 236, із них 153 – кирилицею, 83 - латиною) та додатку; ілюстрована 29 таблицями та 17 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань обстежено 120 вагітних, хворих на хронічний пієлонефрит, із тривалістю хвороби 70,5 років та 30 жінок з фізіологічним перебігом вагітності. Середній вік обстежуваних становив 233,3 роки. З метою вивчення характеру впливу різних медикаментозних комплексів на перебіг хронічного пієлонефриту обстежені вагітні були поділені на 4 групи.

До складу І-ої групи увійшли 29 вагітних жінок, хворих на хронічний пієлонефрит, при лікуванні яких використана базова стандартна терапія, що включала антибактеріальні засоби із врахуванням результатів антибіотикограми та впливу на плід, спазмолітичні та гіпосенсибілізуючі препарати.

Пацієнтки ІІ-ої групи (32 вагітних) отримували, крім базової терапії, препарат гінкго (CtЇArzheimittel, Німеччина) по 40,0 мг всередину тричі на добу впродовж 14-16 днів.

Тридцяти вагітним, хворим на хронічний пієлонефрит, які формували ІІІ-ю групу, в комплексну терапію, крім базових ліків, включали лівомін (Сharak Pharmaceuticals, Індія) по 2 таблетки двічі на добу всередину впродовж 14-16 днів. До IV-ої групи увійшли 29 вагітних, хворих на хронічний пієлонефрит, комплекс лікувальних засобів у яких включав гінкго і лівомін (у вище вказаних дозах) та базову терапію.

З метою з’ясування певних патогенетичних механізмів загострення хронічного пієлонефриту у вагітних і імунологічних зрушень, що виникають в організмі матері і плода, ми, поряд із комплексним клінічним обстеженням, вказаним вагітним жінкам проводили інструментальні, біохімічні, бактеріологічні, імуноферментні та імунологічні дослідження.

Стан системи перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) оцінювали за рівнем в крові малонового діальдегіду (МДА). Показники системи антиоксидантного захисту (АОЗ) вивчали шляхом визначення активності церулоплазміну та насиченості трансферину сироватки крові залізом за методом Г.О. Бабенка (1968).

Дослідження вмісту сульфгідрильних груп (СГГ) у сироватці крові проводили, використовуючи метод А.С.Циперовича і А.Л.Лосевої (1970), який ґрунтується на окисленні СГГ в дисульфідні з наступним визначенням останніх титраційним методом.

Рівень статевих гормонів в сироватці крові (естріолу, пролактину, прогестерону та плацентарного лактогену) визначали методом імуноферментного аналізу, використовуючи імуноферментний набір “Estriol, Veda Lab” (Veda Lab, США), імуноферментну тест-систему для визначення плацентарного лактогену “Пл-ОКО-ТЕСТ” (Росія), набір реагентів “Стероид ИФА-прогестерон” та “ИФА-пролактин” (ЗАО “Алкор Био”, Росія).

Для більш глибокого розуміння явищ міжклітинної коопераціі в організмі вагітних із хронічним пієлонефритом вивчали спонтанну продукцію ряду цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-8, ІЛ-10) моноцитами/макрофагами в умовах in vitro. Моноцити із периферійної крові виділяли за методом H.Recalde (1984). Чистота суспензії моноцитів (89-98%) була підтверджена імунофлуорисцентним методом із використанням панелі моноклональних анти-CD14 антитіл; життєздатність клітин – тестом із трипановим синім (89-93%).

Титри цитокінів у сироватці крові та супернатанті культури моноцитів визначали методом ІФА на аналізаторі “Stat Fax 303 Plus” (США) за допомогою наборів реагентів “ProCon IL-1B”, “Accucyte Human IL-8” (Cytimmune Sciences Inc., США), “Biotrak IL-10 human ELISA system” (Amersham Pharmacia Biotech, Великобританія).

Дослідження імунного статусу в обстежених пацієнток та в групі контролю проводили шляхом вивчення загальної кількості Т- і В-лімфоцитів способом непрямого варіанту імунофлуорисцентного методу за допомогою моноклональних антитіл до CD3, CD4, CD8, CD19 (Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Кравецького, Україна); рівнів основних класів імуноглобулінів – методом радіальної імунодифузії в агарозному гелі за Mancini; концентрацію циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) – шляхом осадження їх розчином поліетиленгліколю (ПЕГ).

Ступінь ендогенної інтоксикації визначали за рівнем середньомолекулярних пептидів (СМП) в сироватці крові за методом Г.І. Габріеляна.

Статистичну обробку отриманих результатів дослідження проводили на IBM PC Pentium-ІІІ із використанням стандартного пакету програми “Statistica 5.0%”.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Всебічне обстеження хворих дозволило встановити основні клінічні прояви хвороби у обстежених вагітних: загальне нездужання (99,7%), біль у поперековій ділянці (96,67%), позитивний симптом Пастернацького (98,33%), болючий (40,0%) та почащений сечопуск (50,0%), набряки на обличчі (82,5%). У 26,67% обстежених вагітних відмічали в анамнезі наявність гострого пієлонефриту.

У половини хворих зареєстровано ознаки анемії, лейкоцитозу, прискорення ШОЕ, що свідчить про інтенсивність запального процесу в нирках та впливу його на синтез ними еритропоетину.

У 48,3% обстежених вагітних відзначалась гіпоізостенурія, а у 30% жінок – гіперстенурія, яка поєднувалась із значною протеїнурією, що є свідченням порушення фільтраційно-концентраційної функції нирок.

Тільки у 25% вагітних із хронічним пієлонефритом не виявлено протеїнурії. Поряд із цим, у 13,3% пацієнток показник протеїнурії перевищував 0,165 г/л, що, можливо, свідчить про приєднання гестозу та приховані прояви ниркової недостатності у цієї категорії вагітних.

При дослідженні цитологічного осаду сечі еритроцитурію виявлено у 40,8% випадків, лейкоцитурію ? у всіх обстежених жінок.

При бактеріологічному дослідженні сечі істинна бактеріурія (понад 100 тис. мікробних тіл в 1 мл сечі) виявлена у 32,6% вагітних, хворих на хронічний пієлонефрит, майже у половини (40%) ? низька бактеріурія (до 20 тис. мікробних тіл в 1 мл сечі) і у 33 (27,5%) вагітних ступінь бактеріурії був критичним (2105 мікробних тіл в 1 мл. сечі). Серед виділеної мікрофлори обстежених вагітних домінувала кишечна паличка (77,9%), стафілокок ? 9,4%, гриби Candida Ї 4,3%, ?ідше висівали стрептокок? 3,1% та ін. Мікробні асоціації виявлено у 5,3% вагітних, хворих на хронічний пієлонефрит.

При дослідженні чутливості до антибактеріальних препаратів найбільш висока чутливість мікрофлори відмічена до левоміцетину ? у 76,0% хворих, гентаміцину ? у 71,0% хворих; низька чутливість - до пеніциліну, стрептоміцину і цефазоліну.

Ультразвукове дослідження нирок засвідчило про збільшення розмірів нирок у 86,7% обстежених вагітних жінок. Розмиті контури нирок спостерігались у 46,7% обстежених вагітних. У 40,0% хворих відмічалось розширення чашечко-мискової системи. Майже у всіх обстежених вагітних (90,0%) було присутнє ехопідсилення рисунку паренхіми нирок.

Нами встановлено, що у вагітних жінок, що страждають на хронічний пієлонефрит, відмічаються порушення як клітинної, так і гуморальної ланок імунної відповіді. Це проявляється зменшенням загальної кількості Т-лімфоцитів (у 1,35 разів порівняно зі здоровими вагітними, р0,05) та В-лімфоцитів (у 1,45 рази, р0,01). Водночас у популяційному складі Т-клітин спостерігали певний дисбаланс у бік активізації супресорного компоненту на тлі зменшення кількості Т-хелперів (СD4+-клітини), що зумовлює зменшення імунорегуляторного індексу майже удвічі порівняно з контрольною групою (табл.1).

Таблиця 1

Показники клітинної ланки імунітету у практично здорових та хворих на хронічний пієлонефрит вагітних жінок у ІІ-ІІІ триместрах гестації (Мм)

Показники імунограми | Обстежені вагітні | P

Хворі, n=120 | Здорові, n=30

CD3+, %

CD4+, %

CD8+, %

CD4+/CD8+

CD19+, % | 32,002,13

21,001,12

26,310,83

0,80,18

11,80,08 | 43,490,18

37,241,32

23,180,32

1,620,02

17,20,04 | <0,05

<0,001

<0,05

<0,001

<0,001

Примітка: Р – вірогідність різниць між двома групами обстежених вагітних.

Супутній пієлонефрит спричиняв надмірну активацію гуморального імунітету, що проявлялось підвищеною концентрацією в крові хворих вагітних жінок Ig A, Ig G, Ig M та титрів циркулюючих імунних комплексів (табл.2).

Таблиця 2

Показники гуморального імунітету у хворих на хронічний пієлонефрит та у практично здорових вагітних жінок у ІІ-ІІІ триместрах гестації (Мм)

Показник імунограми | Обстежені вагітні | P

Хворі, n=120 | Здорові, n=30

Ig A, г/л

Ig G, г/л

Ig M, г/л

ЦІК, у.о. | 3,970,15

13,870,65

2,270,14

13,112,12 | 2,600,16

9,540,62

1,500,06

3,480,47 | <0,05

<0,05

<0,01

<0,001

Примітка: Р – вірогідність різниць між двома групами обстежених вагітних.

Виразне зменшення числа Т- та В-лімфоцитів, популяційний дисбаланс Т-клітин за умови наявності хронічного пієлонефриту є одним із чинників дестабілізуючого впливу хвороби на функціонування імунної системи. На нашу думку, цей факт можна пояснити виснаженням компенсаторних резервів імунітету внаслідок постійної антигенної стимуляції як антигенами плода, так і мікробними антигенами.

Підвищений вміст у крові вагітних жінок, хворих на хронічний пієлонефрит, імуноглобулінів А, М та G і титрів циркулюючих імунних комплексів свідчить про активний запальний процес та є одним із чинників надмірного пошкодження клітинних мембран внаслідок відкладання на їх поверхні комплексів “антиген-антитіло” (Дранник Г.Н., 2000).

При вивченні в крові рівнів прозапальних цитокінів відмічено зростання їх титрів за умови наявності хронічного пієлонефриту: інтерлейкіну-1 (ІЛ-1) - 58,992,76 пг/мл проти 48,647,63 пг/мл – у практично здорових вагітних (p>0,05), інтерлейкіну-8 (ІЛ-8) – відповідно 16,842,18 пг/мл та 8,731,38 пг/мл (p<0,01). Водночас вказана недуга спричинює дефіцит протизапального інтерлейкіну-10 (ІЛ-10), концентрація якого в сироватці крові хворих на хронічний пієлонефрит вагітних жінок майже вдвічі менша від аналогічного показника у практично здорових вагітних: 17,892,85 пг/мл проти 10,890,44 пг/мл (p<0,01).

З метою кращого розуміння патологічного процесу у вагітних, хворих на хронічний пієлонефрит, вивчали спонтанну продукцію цитокінів моноцитами/макрофагами в умовах in vitro. Величина спонтанної продукції ІЛ-1 моноцитами/макрофагами, виділених у хворих на хронічний пієлонефрит вагітних жінок, перевищувала такий показник у практично здорових вагітних у 1,67 разів (p<0,01), ІЛ-8 – у 1,38 разів (p<0,05). Поряд з цим показник спонтанної продукції ІЛ-10 моноцитами/макрофагами хворих на хронічний пієлонефрит вагітних жінок більш як у півтора рази менший від аналогічного в групі контролю (p<0,001).У хворих вагітних у період загострення хронічного пієлонефриту відзначено наростання ознак синдрому ендогенної інтоксикації, що проявлялося збільшенням пептидних СМП254, що у 2,13 раза перевищувало даний показник у практично здорових вагітних жінок (p<0,001). Водночас рівень СМП280 за умови наявності пієлонефриту зростав у 1,7 рази (p<0,001).

Хронічний пієлонефрит у вагітних активізує процеси пероксидації ліпідів, що проявляється збільшенням концентрації в сироватці крові малонового діальдегіду (МДА) у вказаної групи осіб у 5,7 разів: відповідно 115,703,10 нмоль/л та 20,101,14 нмоль/л (р<0,001). При вивченні поведінки металопротеїдів відмічено активацію системи антиоксидантного захисту у вагітних із хронічним пієлонефритом за рахунок зростання активності церулоплазміну в ІІ-ІІІ триместрах вагітності (p<0,001) та достовірне зниження насичення трансферину залізом (p<0,05). Дослідження тіолового спектру крові засвідчило зниження вмісту в крові загальних, залишкових та білкових сульфгідрильних груп порівняно зі здоровими вагітними (p<0,001) (табл.3).

Таблиця 3

Показники тіолового спектру крові у хворих на хронічний пієлонефрит та у практично здорових вагітних (М м)

Показники | Здорові (n=20) | Вагітні з ХП

(n=95) | p

Сульфгідрильні групи, од.

-

-

-

2,50.12

0,90,013

1,80,04 |

1,20,06

0.020,001

0,910,013 |

<0,001

<0,001

<0,001

Проведені нами дослідження гормонального статусу вагітних, хворих на пієлонефрит, виявили суттєві порушення секреції гормонів фетоплацентарного комплексу, вираженість яких залежала від терміну вагітності. Аналіз показників концентрації плацентарного лактогену в сироватці крові вагітних із хронічним пієлонефритом встановив, порівняно зі здоровими вагітними в І-му триместрі гестаційного процесу даний показник був меншим у 1,28 рази (р<0,001).

У ранні терміни гестації рівень естріолу в сироватці крові у вагітних із хронічним пієлонефритом був у 1,3 раза меншим від даного показника у жінок із фізіологічним перебігом гестаційного процесу (р<0,001). Разом з тим рівні прогестерону в крові при вагітності, ускладненої хронічним пієлонефритом, в І-му триместрі гестації виявились більшими від такого показника при фізіологічному перебігу вагітності: відповідно 42,60,17 нмоль/л та 40,30,48 нмоль/л (p<0,05).

Отримані результати вмісту пролактину в сироватці крові вагітних із хронічним пієлонефритом свідчать про достовірне його підвищення (p<0,05) порівняно з вагітними із фізіологічним перебігом гестаційного процесу: 618,414,18 мМО/л проти 537,293,93 мМО/л.

Рівень плацентарного лактогену в сироватці крові жінок із хронічним пієлонефритом у ІІ-му триместрі вагітності в1,21 раза був меншим, ніж у жінок із нормальним перебігом вагітності (р<0,05), а в ІІІ триместрі гестації концентрація плацентарного лактогену в сироватці крові жінок дослідної групи була на 36,6 нмоль/л менше, ніж у здорових вагітних (р<0,05).

У ІІ-му триместрі вагітності показник секреції естріолу у вагітних, хворих на хронічний пієлонефрит, достовірно не відрізнявся від даного показника у здорових вагітних (p>0,05). У ІІІ-му триместрі у вагітних, хворих на хронічний пієлонефрит, спостерігалося зниження рівня естріолу в сироватці крові на 43,3% порівняно з вагітними контрольної групи (p<0,001), що може вказувати на несприятливий вплив цієї недуги на фетоплацентарну систему та наднирники жінки. Крім того, починаючи з 20-го тижня вагітності, естріол утворюється в плаценті з попередників андрогенів, поступаючих, в основному (90%), від плоду і меншою мірою (10%) від матері, що може слугувати показником стану плода (Федорова М.В., 1986).

У ІІ-му триместрі відмічається тенденція до зниження концентрації прогестерону в сироватці крові вагітних із хронічним пієлонефритом на 47,3% порівняно зі здоровими вагітними (p<0,001). При збільшенні терміну вагітності у жінок дослідної групи відмічалось подальше зменшення рівня прогестерону в крові і в ІІІ-му триместрі гестації даний показник у дослідній і контрольній групах відповідно становив 139,62,41нмоль/л та 150,60,28 нмоль/л (p<0,05). Таке зниження рівня прогестерону у вагітних дозволяє зробити висновок про відсутність компенсаторних властивостей у системі синтезу гормону під впливом хронічного запального процесу.

Отримані дані про вміст пролактину в сироватці крові у вагітних дослідної групи дають підстави стверджувати, що в ІІ-ІІІ триместрах гестації під впливом хронічного пієлонефриту відбувається достовірне зниження даного гормону порівняно зі здоровими вагітними: відповідно в 1,4 та в 1,2 рази (p<0,01).

Вказані зміни гормонального статусу у вагітних жінок, хворих на хронічний пієлонефрит, ймовірно, обумовлені виснаженням фетоплацентарної системи під впливом наявного хронічного запального процесу.

Хронічний пієлонефрит як і будь-який інший запальний процес в організмі вагітної жінки несприятливо впливає на перебіг вагітності, пологів та утробний стан плода. Згідно з нашими даними, загроза переривання вагітності відмічалась у 51,6% жінок у ранніх термінах (І-ІІ триместри вагітності) та ранні гестози у 44,1% обстежених, тоді як у практично здорових вагітних було відзначено наявність раннього гестозу лише в одному випадку; загрози переривання вагітності в даній групі жінок не було відмічено в жодному випадку.

Найчастіше у вагітних із хронічним пієлонефритом виявляли гестоз ІІ-ІІІ ступенів тяжкості (42,1%), що проявлявся блюванням вагітних до 10-20 разів на добу і супроводжувався явищами зневоднення організму, вимагав проведення медикаментозної комплексної терапії. Лише у 19 обстежених хворих вагітних жінок були явища гестозу легкого ступеня. У контрольній групі обстежених тільки в одному випадку відмічали гестоз легкого ступеня. Друга половина вагітності при хронічному пієлонефриті супроводжувалась пізніми гестозами: водянкою вагітних - у 12,5% і прееклампсією вагітних - у 7,5% випадків. У вагітних жінок контрольної групи вищеперелічених ускладнень не спостерігали.

У 62,2% жінок із хронічним пієлонефритом відмічалось раннє або передчасне відходження навколоплідних вод, тоді як у практично здорових вагітних, які склали контрольну групу, дане ускладнення реєстрували лише в одному випадку. Передчасний і ранній розрив плідних оболонок частіше спостерігався у первородок (71,5%), а у повторнородячих обстежених жінок - в 6,3% випадках. У 56,5% обстежених вагітних із хронічним пієлонефритом відзначали аномалії родової діяльності, а саме: патологічний прелімінарний період, слабкість пологової діяльності, дискоординовану пологову діяльність. У другому періоді родів у 1,67% жінок із хронічним пієлонефритом (обидві повторнородячі) спостерігали передчасне відшарування нормально розташованої плаценти.

Після народження плоду в послідовому періоді у 10,8 % жінок із хронічним пієлонефритом спостерігали кровотечі. У 2 (1,67 %) вона була спричинена патологією відшарування плаценти. Гіпотонічна кровотеча мала місце у 4-х (3,3 %) випадках. У 7 (5,83 %) вагітних, які під час вагітності перенесли гострий пієлонефрит чи мало місце загострення хронічного,- була травма м’яких пологових шляхів. У вагітних контрольної групи патологічна кровотеча відзначалася лише у 4-х (2,6 %) обстежених, з них в одному випадку мала місце гіпотонічна кровотеча і в 3-х (2,0 %) – кровотеча, спричинена травмою м’яких пологових шляхів (розриви шийки матки І-ІІ ступенів).

У 11,6% обстежених вагітних із хронічним пієлонефритом спостерігались явища затримки внутрішньоутробного розвитку плодів. Для отримання вірогідної інформації про стан плода під час вагітності і родів у жінок із хронічним пієлонефритом проводили дослідження біофізичного профілю плода При цьому задовільний стан плода (8-12 балів) виявлено лише у 20 (16,6%) обстежених вагітних із хронічним пієлонефритом. Здебільшого у хворих дослідної групи (84-70,0%) спостерігали прояви початкових ознак гіпоксії плода – сумнівний стан плода (6-7 балів). На 4 бали оцінений стан плодів у 16 (13,4 %) вагітних із хронічним пієлонефритом, що характеризує виражене їх страждання і високий ризик перинатальних гіпоксичних ускладнень.

Таким чином, наявний хронічний пієлонефрит у вагітних призводить по порушення фізіологічного перебігу вагітності та чинить негативний вплив на утробний розвиток плода, що вимагає відповідної медикаментозної корекції.

Проведена курсова терапія гінкго та лівоміном разом із базовою терапією в цілому позитивно впливала на клінічний перебіг пієлонефриту: явища загального нездужання припинили турбувати 43% хворих ІІ-ї та 43,3% жінок ІІІ-ї обстеження вже на 2-3 день після розпочатого лікування. Найбільше позитивна динаміка загального нездужання проявилася у хворих, які додатково отримували комплекс гінкго та лівомін, де дані симптоми зникли вже на другий день після розпочатого лікування у 75,8% вагітних.

Динаміка зменшення болю голови також була найбільш виражена в IV-ій групі обстеження - у 89,6% хворих. Покращання апетиту найчастіше спостерігалося у вагітних, які використовували лівомін самостійно та його поєднання з гінкго – 86,6% та 100%. Біль у поперековій ділянці припинився у 56,2% хворих ІІ-ї групи, а в 24% випадків, став менш інтенсивним, без іррадіацій. У групі вагітних, які отримували базову терапію, ці цифри відповідно становили 41,3% і 32%. Призначення лівоміну також сприяло зменшенню частоти і гостроти проявів болю в попереку у 56,6% вагітних із хронічним пієлонефритом. Найбільший вплив на зниження інтенсивності больового синдрому мало поєднання гінкго та лівоміну в комплексі з базовою терапією. У даній групі обстежуваних вагітних біль у попереку зменшився у 100% випадках.

Особливо виражений регрес дизуричного синдрому виявлено при поєднаному застосуванні гінкго і лівоміну в комплексному лікуванні вагітних, хворих на хронічний пієлонефрит. Уже на 2-3 день припинився почащений та болючий сечопуск у всіх хворих, які приймали обидва препарати. У вагітних ІІ-ої та ІІІ-ої груп біль при сечопусканні і почащений сечопуск припинилися на 4-5 добу після початку лікування, а у обстежених І-ої групи дані симптоми утримувалися до 10 дня після початку лікування. Динаміка інтоксикаційного синдрому найвиразнішою була у вагітних, які в комплексному лікуванні використовували гінкго та лівомін. Температура тіла нормалізувалась у всіх вагітних цієї групи вже на 4-5 день після проведеного лікування, а у вагітних ІІ-ої, ІІІ-ої та І-ої груп температура тіла нормалізувалась відповідно на 8-9 день, 6-7 день та 9-10 день після початку лікування.

Симптом Пастернацького після проведеного лікування залишався позитивним у 26,6% вагітних ІІ-ої та ІІІ-ої груп обстеження, у 30,0% – І-ої групи і лише у 20,6% вагітних, які формували IV-у групу. Набряки на обличчі відмічалися у 34,3% обстежених ІІ-ої групи, у 30,0% вагітних ІІІ-ої групи, 44,8% – у обстежених вагітних із стандартним лікуванням хронічного пієлонефриту. При використанні у комплексному лікуванні гінкго та лівоміну цей симптом залишився лише у 20,6% випадків.

Позитивна динаміка суб’єктивних відчуттів при включенні в лікування хронічного пієлонефриту гінкго та лівоміну мала істотний вплив на активність запального процесу, що проявлялося стабілізацією показників периферичної крові вагітних із даною недугою. Найбільш стрімкою виявилась нормалізація показників числа лейкоцитів, величини ШОЕ та рівнів еритроцитів і гемоглобіну при комплексному використанні препаратів гінкго та лівомін.

Протеїнурія в усіх обстежених вагітних, які отримували разом із базовою терапією гінкго та лівомін, була відсутня. У вагітних І, ІІ та ІІІ груп обстеження протеїнурія складала відповідно: 0,033 - 0,066 г/л - у 27,5%, 12,5% та 8%. Рівень протеїнурії 0,099 - 0,165 г/л відмічали після проведеної терапії лише у вагітних, що отримували препарати базової терапії (6,8%), та у жінок, які в комплексному лікуванні отримували гінкго – 9,37%. У даних групах обстежуваних вагітних також було відмічено наявність протеїнурії >0,165 г/л - у 6,8% та у 3,12% випадках відповідно.

Нормалізація кількості лейкоцитів в сечі найбільш яскраво була виражена у вагітних, які поряд із ліками базової терапії отримували поєднання гінкго та лівоміну. Рівень бактеріурії в усіх досліджуваних групах після проведеного лікування був низьким і складав до 20 мікробних тіл в 1 мл сечі.

У всіх вагітних, які отримували лікувальний комплекс гінкго та лівомін, відмічалось збільшення денного та нічного діурезу згідно з аналізом сечі за Зимницьким. Таким чином, у вагітних, хворих на хронічний пієлонефрит, які отримували в комплексному лікуванні лівомін та його поєднання із гінкго, виявлено покращання функціонального стану нирок, зумовлене нормалізацією мікроциркуляції в нирках та уродинаміки верхніх сечових шляхів.

Поєднане використання препаратів гінкго та лівомін у комплексній корекції перебігу хронічного пієлонефриту вагітних чинило виразний імуномодулюючий ефект, що проявлялось у збільшенні загального числа Т-лімфоцитів (p<0,01) та В-лімфоцитів (p<0,01). Водночас вказані лікувальні засоби нормалізували популяційний склад Т-клітин, що проявлялося збільшенням кількості хелперних CD4+-клітин (від 20,161,22% до 38,701,24%; p<0,01) на тлі помірного зменшення CD8+-клітин (від 26,101,24% до 23,701,12%; p<0,05), вміст яких у крові після проведеного курсу лікування відповідав такому ж у практично здорових вагітних жінок.

При вивченні динаміки показників гуморальної ланки імунітету в процесі лікування вагітних жінок, хворих на хронічний пієлонефрит, відмітили, що найбільш значуще змінювались рівні основних класів імуноглобулінів у крові пацієнтів, які отримували в комплексному лікуванні недуги поєднання препаратів гінкго та лівоміну. Це проявлялося зменшенням концентрації Ig A (від 3,191,04 г/л до 2,910,04 г/л; р0,05), Ig G (від 13,361,12 г/л до 11,510,04 г/л; р0,01) та Ig M (від 2,131,01 г/л до 1,980,02 г/л; p<0,01). В той час, як додаткове вживання на тлі стандартної терапії хронічного пієлонефриту гінкго чи лівоміну достовірно на концентрацію ЦІК не впливало, поєднання цих препаратів чинило виражений пригнічуючий вплив на комплексоутворення: зменшення від. 13,281,20 у. О. до 8,921,02 у. О. (p<0,01). У кінцевому результаті це спричинює пригнічення аутоімунного та імунокомплексного компонентів у патогенезі хронічного пієлонефриту.

Препарати базової терапії видимого впливу на рівні цитокінів у сироватці крові обстежуваних вагітних не чинили, проте додаткове призначення препаратів гінкго, лівоміну чи їх поєднання нормалізувало наявний цитокіновий дисбаланс. Це проявлялося зменшенням титрів сироваткових ІЛ-1 (від 38,323,22 пг/мл до 32,133,37 пг/мл; p<0,01) та ІЛ-8 (від 13,061,67 до 9,971,60 пг/мл; p<0,05), які володіють виразним прозапальним ефектом, і збільшенням концентрації протизапального ІЛ-10 – від 14,650,89 пг/мл до 16,630,79 пг/мл (p<0,01). Дослідження впливу вказаних ліків на рівні прозапальних цитокінів у крові хворих на хронічний пієлонефрит вагітних жінок досі не проводилось і є пріоритетним. Ми вважаємо, що пригнічення утворення ІЛ-1 та ІЛ-8 має різнобічний механізм, проте одним із його основних компонентів є блокада 5-ліпоксигенази. Експериментальні дослідження, проведені у США із використанням впливу антиоксидантів (вітаміну Е) на продукцію прозапальних цитокінів поліморфноядерними клітинами периферійної крові, засвідчили факт кореляції між пригніченням ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти та зменшенням синтезу клітинами цих медіаторів міжклітинної взаємодії (Devaraj S., 1998).

Інтенсивність пероксидації ліпідів зазнавала істотних змін у вагітних з хронічним пієлонефритом, які одержували комплексну терапію з гінкго і лівоміном. В той час, як рівень малонового діальдегіду (МДА) в сироватці крові в процесі лікування у групі хворих, які отримували базову терапію хронічного пієлонефриту, практично не змінювався (р>0,05), при додатковому вживанні препаратів гінкго та лівоміну окремо чи загалом даний показник значно зменшився. Зокрема, у вагітних ІІ-ої групи – у 1,37 рази (p<0,01), у жінок ІІІ-ої групи – у 1,49 рази (p<0,01) та у вагітних, які отримували поєднання обох препаратів із ліками базової терапії – утричі (p<0,001), що свідчить, ймовірно, про потенціювання мембранопротекторного і протизапального ефектів препаратів, що вивчалися.

Під впливом поєднаного використання препаратів гінкго та лівомін відмічався позитивний вплив на активність антиоксидантних систем - активність церулоплазміну, та насиченість трансферину сироватки крові залізом та тіолових груп сироватки крові.

Після комплексного лікування вагітних із хронічним пієлонефритом відмічено зменшення синдрому ендогенної інтоксикації організму, що проявилось достовірним зниженням середньомолекулярних пептидів (СМП254) порівняно із групою вагітних жінок, які отримували виключно препарати базової терапії (р<0,001).

Рівень СМП280 після проведеного лікування у вагітних різних груп обстеження зменшився: у першій групі – у 1,08 рази (р<0,05); у другій групі – у 1,35 разів (р<0,001); у третій групі – 1,4 рази (р<0,001) та у вагітних четвертої групи – більш як в півтора рази (p<0,001).

З метою вивчення впливу гінкго та лівоміну на рівень концентрації гормонів фетоплацентарного комплексу визначено їх вміст після поєднаного застосування цих препаратів при лікуванні хронічного пієлонефриту у вагітних в ІІ – ІІІ триместрі гестації. Отримані результати свідчать про вірогідне (р<0,01) посилення синтезу плацентарного лактогену, естріолу, прогестерону та пролактину у вагітних із хронічним пієлонефритом під впливом поєднаного застосування гінкго та лівоміну, яке прирівнювалось до аналогічних показників у жінок із фізіологічним перебігом гестаційного процесу. Подібні зміни відбувались і при застосуванні монотерапії гінкго чи лівоміном у комплексній корекції хронічного пієлонефриту вагітних, проте вони були менш вираженими.

На противагу цьому, у вагітних, які для лікування хронічного пієлонефриту використовували виключно загальноприйняту базову терапію, показники гормонів фетоплацентарного комплексу незначно і недостовірно змінювались у процесі терапії (р>0,05).

У процесі динамічного спостереження за вагітними переконались, що перебіг вагітності та пологів у жінок із хронічним пієлонефритом, які в комплексній терапії приймали гінкго та лівомін, був більш сприятливим порівняно із вагітними, які отримували препарати базової терапії хронічного пієлонефриту. Приєднання пізнього гестозу в даній групі обстежених відзначалось лише в одному випадку за рахунок водянки вагітних. Явищ загрози переривання вагітності в IV-ій групі обстеження не було в жодному випадку, тоді, як у вагітних контрольної групи дане ускладнення відмічалось у 20,6%, у жінок ІІ-ої та ІІІ-ої груп – відповідно у 9,3% і 6,6% випадків.

Лише в одному випадку у IV-ій групі обстеження спостерігався патологічний прелімінарний період, а у вагітних І, ІІ та ІІІ груп – відповідно у 62,0%, 18,7% і 13,3% обстежених жінок. Несвоєчасний розрив плідних оболонок як ускладнення пологів у групі хворих на пієлонефрит вагітних, котрі отримували виключно стандартні препарати, спостерігалося у 13,7% випадків, у групі вагітних, яким додатково призначали гінкго, - у 13,3% випадках, у вагітних, які отримували лівомін, – у 10,0% жінок. На противагу цьому, дане ускладнення не відмічали в жодному випадку при поєднаному застосуванні обох препаратів.

Для лікованих вагітних четвертої групи не були характерними аномалії родової діяльності (слабкість, дискоординована родова діяльність) та передчасне відшарування нормально розміщеної плаценти. Третій період пологів у вагітних, які отримували гінкго та лівомін, перебігав без ускладнень.

Використання у комплексній корекції перебігу хронічного пієлонефриту у вагітних жінок препаратів гінкго та