Міністерство охорони здоровўя України

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика

Желіба Леся Миколаївна

УДК 616.853-08:615.213:616-053.2

ВІТАМІННЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ХВОРИХ ЕПІЛЕПСІЄЮ ДИТЯЧОГО ТА ЮНАЦЬКОГО ВІКУ ПРИ ЛІКУВАННІ ЇХ АНТИКОНВУЛЬСАНТАМИ

(14.01.15 – нервові хвороби)

Автореферат

дисертації на здобуття наукового

ступеня кандидата медичних наук

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому державному медичному університеті ім. М.І.Пирогова, МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Зозуля Іван Савович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, кафедра швидкої та невідкладної медичної допомоги, завідувач кафедри.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Руденко Анатолій Юхимович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, кафедра нервових хвороб, завідувач кафедри.

доктор медичних наук, професор Євтушенко Станіслав Константинович, Донецький державний медичний університет МОЗ України, кафедра дитячої і загальної неврології з курсом рефлексотерапії, завідувач кафедри.

Провідна установа: Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України (м.Харків)

Захист відбудеться 27.03.2002 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.613.01 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м.Київ, вул. Дорогожицька, 9, аудиторія №3).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (м.Київ, вул. Дорогожицька, 9)

Автореферат розісланий 25.02.2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

Усатенко О.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Епілепсія постійно привертає увагу дослідників насамперед широким розповсюдженням хвороби і потенційно можливими її негативними наслідками (Фундилер Р.И., 1967; Карлов В.А., 1987; Болдырев А.И., 1990; Волошин П.В. и соавт., 1993; Зозуля И.С. и соавт., 1997; Евтушенко С.К., 2000; Дубенко А.Є., 2001). На неї страждають в середньому 8-12 чоловік на 1000 населення; на жаль, 12-15% з них складають діти (Музичук Л.Э., 1999). Щорічно у світі реєструється від 20 до 120 на 100 000 випадків діагнозу епілепсії. Захворюваність у дітей в 4,5-5 разів вища, ніж у популяції (Мартинюк В.Ю., 1999).

В патогенетичних механізмах епілепсії одну з провідних ролей відіграють біохімічні зрушення в організмі, у першу чергу, з боку нейромедіаторних систем – глутамат- та ГАМК-ергічної (Maldrum B., 1981; Schechter P.J. et al., 1984; Поздеев В.К., 1983; Панченко Є.Н., 1996; Одинак М.М., Дыскин Д.Е., 1997; Темин П.А. и соавт., 1999), амінокислотного (Дамбинова С.А., Каменская М.А., 1996; Elmer E., Kokaia M., 1997), ферментного (Кириченко В.Д., 1989; Дубенко А.Е., 2001), електролітного (Карлов В.А., 1987; Хухо Ф., 1990) обмінів. В останній час велика увага приділяється вивченню енергетичного обміну у хворих на епілепсію (Погодаев К.И., 1986; Волошин П.В. и соавт., 1996; Крилова В.Ю., 1996; Дубенко А.Є., 1998). Встановлено значне пригнічення інтенсивності енергетичного обміну, яке справляє суттєвий вплив на перебіг епілептичного процесу.

Одним із доказів розладів енергетичного обміну при епілепсії є дослідження, в яких виявлені порушення вітамінного статусу у хворих. Такі роботи малочислені і проводилися, головним чином, в експериментах на тваринах (Крыжановский Г.Н., Шандра А.А., 1981; Крыжановский Г.Н. и соавт., 1982; Крыжановский Г.Н. и соавт., 1984) і в окремих клінічних дослідженнях (Воробьев С.П., 1972; Вальковский К.В., 1971; Вайнтруб М.Я., 1987). Увага дослідників до вивчення вітамінного стану хворих на епілепсію особливо посилилася в останні два десятиріччя у зв'язку з широким застосуванням нових антиконвульсантів (Вайнтруб М.Я., 1985; Susuki Y. et al., 1996; Kayemba Kay S.S. et al., 1997; Schwaninger M. et al., 1999). Серед великої кількості протисудомних препаратів найбільш широкого застосування набули карбамазепін та вальпроат натрію, які належать до препаратів першого вибору і часто застосовуються у вигляді монотерапії. Але, поряд з позитивною дією на перебіг хвороби, ці ліки викликають і небажані побічні дії (Sihneble H., Ernst J., 1998; Вайнтруб М.Я., 1999). Не виключено, що небажані побічні явища антиконвуль- сантної терапії, в певній мірі, залежать і від вітамінної забезпеченості хворих. Проте спеціальних комплексних досліджень, присвячених впливу карбамазепіну та вальпроату натрію на вітамінну забезпеченість у хворих на епілепсію в дитячому та юнацькому віці, не проводилося. Не вивченим залишається стан вітамінної забезпеченості хворих на епілепсію до призна- чення антиконвульсантної терапії та вплив останньої на вітамінний статус хворих в процесі лікування. Потребує поглибленого вивчення вітамінна за- безпеченість хворих на епілепсію в залежності від дози вживаного проти- судомного препарату, особливо його концентрації в плазмі крові, трива- лості лікування та клінічно зареєстрованих побічних дій. У виданих моно- графіях по епілепсії є лише загальні посилання на доцільність призначен- ня хворим під час протисудомної терапії також й вітамінів (Фундилер Р.И., 1967; Карлов В.А., 1990). Науково обґрунтованих рекомендацій щодо застосування вітамінотерапії в комплексному лікуванні хворих на епілеп- сію в дитячому та юнацькому віці в наявній літературі ми не знайшли. Виходячи з вище сказаного, темою нашого дослідження було обрано визначення вітамінної забезпеченості хворих на епілепсію дитячого та юнацького віку при лікуванні найбільш вживаними антиконвульсантами першого вибору – карбамазепіном та вальпроатом натрію.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана у відповідності з плановою науковою роботою кафедри нервових хвороб Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова “Клініко-епідеміологічна характеристика основних нервових хвороб в Подільському (Вінницька область) регіоні України” (№ держреєстрації 01010U4557).

Мета дослідження. Оцінити вітамінний статус дітей та підлітків, хворих на епілепсію, в процесі лікування карбамазепіном та вальпроатом натрію, обґрунтувати підхід та методи корекції вітамінного статусу для підвищення ефективності та безпечності протисудомної фармакотерапії.

Задачі дослідження.

1. Дати клініко-параклінічну характеристику хворих на епілепсію дитячого та юнацького віку, яким проводилася монотерапія препаратами карбамазепіну або вальпроату натрію в стаціонарних дитячих неврологічному, психоневрологічному та психіатричному відділеннях Вінницької обласної психоневрологічної лікарні ім. акад. О.І.Ющенка.

2. Оцінити стан вітамінної забезпеченості хворих на епілепсію в дитячому та юнацькому віці до початку антиконвульсантної терапії.

3. Встановити вплив карбамазепіну і його метаболітів на вітамінну забезпеченість хворих на епілепсію в залежності від дози вживаного препарату та його концентрації в плазмі крові, тривалості лікування, зареєстрованих побічних дій призначеного антиконвульсанту.

4. Встановити вплив вальпроату натрію на вітамінну забезпеченість хворих на епілепсію в залежності від дози вживаного препарату та його концентрації в плазмі крові, тривалості лікування, клінічно зареєстрованих побічних дій призначеного антиконвульсанту.

5. З метою з'ясування механізмів девітамінізуючої дії протисудомних препаратів дослідити в експериментах на щурах вплив антиконвульсантів на вітамінну забезпеченість тварин.

6. Дослідити корегуючий вплив вітамінотерапії на вітамінний статус дітей, хворих на епілепсію, при лікуванні їх карбамазепіном та вальпроатом натрію.

Об'єкт дослідження – хворі на епілепсію дитячого та юнацького віку, які лікувалися карбамазепіном або вальпроатом натрію.

Предмет дослідження – показники вітамінної забезпеченості хворих на епілепсію до призначення антиконвульсантної терапії, вплив препаратів карбамазепіну або вальпроату натрію на вітамінну забезпеченість хворих на епілепсію в залежності від вживаної дози препарату, його концентрації в плазмі крові, тривалості лікування та клінічно зареєстрованих побічних дій призначеного антиконвульсанту.

Методи дослідження. Клініко-неврологічне обстеження з викорис- танням параклінічних методів – ЕЕГ, РЕГ, ЕхоЕС, ЕКГ, при відповідних показах – аксіально-рентгенівське комп'ютерно-томографічне або ЯМР обстеження, лабораторні аналізи крові, сечі, серологічні реакції на токсо- плазмоз та ін. Біохімічне обстеження хворих по визначенню показників вітамінів в плазмі крові і сечі, концентрації карбамазепіну, його метаболіту карбамазепін-10,11-епоксиду, вальпроату натрію та гомоцистеїну в плазмі крові. Експериментальне дослідження на щурах з метою встановлення впливу антиконвульсантів на забезпеченість піддослідних тварин вітамінами та їх дії на функцію печінки.

Наукова новизна роботи. Вперше здійснено поглиблене комплексне вивчення вмісту широкого спектру вітамінів у хворих на епілепсію в дитячому та юнацькому віці при лікуванні їх карбамазепіном або вальпроатом натрію. Встановлено, що захворювання епілепсією вже само по собі супроводжується пригніченням вітамінного статусу хворих. Лікування антиконвульсантами карбамазепіном та вальпроатом натрію поглиблює вітамінний дефіцит хворих на епілепсію, особливо це стосується дії карбамазепіну. Виявлена залежність вітамінного дефіциту хворих на епілепсію від концентрації антиконвульсанту в плазмі крові, тривалості протисудомної терапії, побічної дії препарату. Експериментальні дослідження на щурах виявили негативний вплив антиконвульсантів на вітамінний статус піддослідних тварин. Встановлено значний кореляційний зв'язок між показниками забезпеченості щурів жиророзчинними вітамінами та рівнем цитохрому Р-450 в мікросомах печінки. Встановлена гепатотоксична дія вальпроату натрію та її залежність від вітамінної забезпеченості тварин. В роботі встановлена корегуюча дія декамевіту на вітамінний статус хворих на епілепсію при лікуванні їх карбамазепіном та вальпроатом натрію.

Практичне значення роботи. На підставі проведених досліджень здійснено наукове обґрунтування доцільності комплексного лікування епілепсії із застосуванням антиконвульсантів та вітамінів. Визначені покази до призначення вітамінів в залежності від концентрації антиконвульсанту в плазмі крові, тривалості лікування, клінічно зареєстрованих побічних дій препарату. Підтверджена необхідність та практична цінність періодичного визначення концентрації антиконвульсантів в плазмі крові хворих на епілепсію та визначення у них вітамінного статусу.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом проведено патентно-інформаційний пошук, визначено актуальність теми дослідження. Прове- дено обстеження неврологічного стану хворих, здійснено забір крові для біохімічних досліджень. Приймалася участь у виконанні експерименталь- них досліджень на щурах, а також виконанні біохімічних досліджень віта- мінного статусу хворих на епілепсію. У обстежених хворих самостійно проведено аналіз клініко-неврологічних, біохімічних досліджень та їх статистичну обробку. Самостійно здійснено текстове оформлення всіх розділів дисертації.

Апробація результатів роботи. Основні результати роботи повідом- лялися і обговорювалися на: Науково-практичній конференції з актуальних питань психіатрії та неврології, присвяченій 130-річчю з дня народження академіка О.І.Ющенка (1999); Науковій конференції молодих вчених Він- ницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова (1998; 2001); Науково-практичній конференції “Сучасні підходи до діагностики і лікування епілепсії”, Вінниця (2000); Міжобласній науково-практичній конференції психіатрів, Вінниця (2000); Пленумі правління науково-практичного товариства неврологів, психіатрів, наркологів України, Тернопіль (2001); Міжнародній науково-практичній конференції “Епілепсія – нові можливості діагностики та лікування”, Харків (2001). Обговорення дисертації відбулось на спільному засіданні кафедр нервових хвороб, психіатрії, біохімії, фармакології та соціальної гігієни Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова за участю лікарів клінічних неврологічних та психіатричних відділень Вінницької обласної психоневрологічної лікарні ім. О.І.Ющенка (листопад 2001 р.)

Публікації. По темі дисертації опубліковано 8 робіт, 5 з них – у фахових журналах, 3 – особистого авторства.

Структура і обсяг дисертації. Матеріал дисертаційної роботи викладено на 149 сторінках машинопису. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, додатку. Текст ілюстровано 4 рисунками, 64 таблицями. Список літератури містить 200 джерел (98 – вітчизняних та країн СНД, 102 – закордонних авторів).

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Клінічний матеріал склали дані, отримані при динамічному обстеженні 118 дітей та підлітків, що страждали на епілептичну хворобу чи епілептичний синдром і отримували протисудомну терапію карбамазепіном або вальпроатом натрію під час стаціонарного лікування та при катамнестичному спостереженні за ними тривалістю від 1 до 3 років. Серед обстежених хворих було 67 осіб чоловічої та 51 жіночої статі. Середній вік хворих складав 11,54±3,36 років і коливався в межах від 3 до 17 років включно. Дещо більше половини хворих (50,8%) були у віці 12-16 років. Середній вік початку захворювання складав 7,27±3,6 років. Середня тривалість хвороби до вступу в клініку складала 4,2±0,35 років і коливалася від кількох днів до 12 років. Переважна частина обстежених хворих (93 особи – 78,8%) страждали генералізованими епілептичними нападами, з них у 53 осіб (44,9%) вони були первинними і у 40 (33,9%) – вторинно-генералізованими. У 11 осіб (9,3%) спостерігалися поліморфні напади. Частота епілептичних нападів оцінювалась по Болдирєву А.І. (1984). Важкість епілептичних нападів визначалася по Челфонтській шкалі важкості епілептичних нападів (ЧШВЕН) і у переважної більшості обстежених склала 61-80 балів. Серед етіологічних факторів хвороби були: спадкова обтяженість (15,3%), ускладнені вагітність та пологи у матері (28,8%), черепно-мозкова травма, інфекції, інтоксикації (23,7%), причини хвороби не встановлені у 32,2% хворих. При детальному обстеженні неврологічного статусу у 69 осіб (58,5%) клінічних ознак вогнищевого ураження головного мозку не виявлено. У 49 пацієнтів (41,5%) спостерігалися різні прояви порушення неврологічних функцій, серед яких у 34,6% було виявлено ураження черепно-мозкових нервів, у 26,6% - пірамідної системи, у 12,2% - мозочкової системи, у 26,6% - розсіяна мікросимптоматика. Порушення психічних функцій спостерігалися у 88 осіб (74,6%) і проявлялися емоційно-вольовою нестійкістю (62,5%), інтелектуально-мнестичним зни- женням (51,1%), патохарактерологічними реакціями (18,2%). Інтелектуально-мнестичне зниження часто поєднувалось з емоційно вольовою нестійкістю. У 6 хворих мали місце дисфорії, які спостерігались у підлітків з тривалістю хвороби більше 5 років, з генералізованими судомними нападами, що погано корегувались лікуванням.

Усім 118 хворим проводилося електроенцефалографічне (ЕЕГ) обстеження, у 112 (94,9%) з них виявлені порушення біоелектричної активності кори головного мозку, які в більшості випадків (93 особи-78,82%) проявлялись дифузною епілептичною активністю у вигляді дизритмії, гіперсинхронізацією з пік-хвилями, поодинокими дельта- і тета-хвилями, комплексами гостра хвиля-повільна хвиля. У 40 (33,9%) хворих дифузні зміни ЕЕГ були симетричні і переважали при первинно-генералізованих нападах, у 53 (41,5%) обстежених вони мали асиметричний характер і були властиві для вторинно-генералізованих нападів. Реоенцефалографічне обстеження (РЕГ) проведено 48 хворим (40,7%). Зміни РЕГ показників відмічені у 26 пацієнтів. В каротидному басейні вони проявлялися зниженням тонусу судин, його нестійкістю. У вертебробазилярному басейні мало місце зниження кровонаповнення та підвищення тонусу судин, утруднення венозного відтоку.

Госпіталізація хворих була обумовлена необхідністю призначення або корекції протиепілептичного лікування. Групи препаратів та їх дози, які призначалися хворим, визначалися з урахуванням типу нападів, характеру перебігу хвороби, віку хворих. В залежності від призначеного лікування хворі були розподілені на дві основні групи. В першу основну групу (n=58) увійшли діти, які лікувались препаратами карбамазепіну (фінлепсін, тімоніл), другу основну групу (n=60) склали діти, що отримували препарати вальпроату натрію (орфірил, депакін). Контрольна група складалася із 40 дітей та підлітків, які не хворіли на епілепсію, не мали ознак вогнищевого ураження головного мозку та епілептичних нападів в анамнезі, лікувались в дитячому неврологічному відділенні з приводу вегетативної дистонії, енурезу.

Дослідження вітамінного статусу було проведено у 98 хворих на епілепсію (51 хворий лікувався карбамазепіном і 47 – вальпроатом натрію) та у 40 пацієнтів контрольної групи. Із хворих на епілепсію була виділена також ІІ контрольна група (32 пацієнта), яка до вступу на стаціонарне лікування не отримувала протисудомного лікування. Вітамінний статус у них визначався до призначення їм антиконвульсантів і в процесі подальшого лікування.

У всіх обстежених хворих на епілепсію клінічних проявів того, чи іншого виду авітамінозу не спостерігалось. Проте, як свідчать літературні дані (Подорожный П.Г. и др., 1977), гіповітамінозні стани і на доклінічно- му етапі можуть суттєво впливати на різні форми обміну речовин, особливо на ферментативні процеси та пов'язану з ними енергетичну трансформацію.

Оцінка забезпеченості вітамінами визначалася критеріями, запо- зиченими з літературних джерел (Островский Ю.М., 1979; Пятницкая И.Н.. и соавт., 1982; Спиричев В.Б., 1984; Тиц Н.У., 1986; Jacobson B., 1988; Makdani D. et al., 1996; Morrissey P.A., Sheehy P.J., 1999; Sanohez D.J., et al., 1999). Хворі по рівню забезпеченості вітамінами розподілялися по трьом категоріям: 1) з оптимальною забезпеченістю, 2) субнормальною (маргі- нальною) забезпеченістю, 3) дефіцитом забезпеченості. Досліджувався статус вітамінів: ретинолу (віт. А), тіаміну (віт. В1), рибофлавіну (віт. В2), піридоксину (віт. В6), ціанкоболаміну (віт. В12), холєкальциферолу (віт D3), аскорбінової кислоти (віт. С), токоферолу (віт. Е), ніацину (віт. РР). Для визначення вмісту вітамінів та їх показників застосовувались флуори- метричний, спектрофотометричний та інші прийняті при дослідженні вітамінів методи (Островский Ю.М., 1979; Прозоровская Н.Н. и соавт., 1986; Спиричев В.Б., 1984; Specker B.L. et al., 1988). Концентрація карбамазепіну та його метаболіту карбамазепін-10,11-епоксиду, вальпроа- ту натрію і гомоцистеїну в плазмі крові визначалися методом високо- ефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Для цього використовували хроматограф Мілліхром-4 з колонкою 2х75 мм, Нуклеосил 100-5С18. Експериментальні дослідження по визначенню впливу антиконвульсантів на забезпеченість щурів жиророзчинними та водорозчинними вітамінами проводилися на 40 щурах-самцях популяції Вістар у відповідності з вимо- гами експериментальної вітамінології (Ю.М.Островский, 1979). Гепато- токсичність вальпроату натрію при різній забезпеченості тварин рети- нолом, токоферолом та тіаміном досліджена на 57 щурах-самцях популяції Вістар. При цьому оцінювалася життєздатність гепатоцитів по поглинанню ними трипанового синього, виходом лактатдегідрогенази та падінням вмісту відновленого глутатіону в присутності вальпроату натрію (Кочетов А.Г., 1980; Asaoka K., Takabashi K., 1981). При експериментальних дослідженнях також застосовувалися флуориметричний та спектрофотометричний методи. Статистичне опрацювання отриманих результатів дослідження здійснювалося класичними методами біометрії (Гублер Е.В., 1978; Носов В.Н., 1990).

Всі біохімічні дослідження проводилися в біохімічній лабораторії науково-дослідного центру Вінницького державного медичного універси- тету ім. М.І.Пирогова, науковий керівник біохімічної лабораторії, доктор мед. наук, професор Пентюк О.О.

Результати власних досліджень та їх обговорення. В першій частині клінічно-біохімічного дослідження було проведено визначення вітамінної забезпеченості дітей та підлітків, що не хворіли на епілепсію, (І контрольна група) та хворих на епілепсію, які до вступу в лікарню не отримували протисудомного лікування (ІІ контрольна група). Зіставлення результатів обстеження хворих в обох групах свідчить, що у дітей та підлітків, хворих на епілепсію, ще до призначення їм протисудомної терапії спостерігається суттєве зниження забезпеченості жиророзчинними вітамінами: ретинолом, токоферолом. Спостерігалося також зниження забезпеченості вітамінами групи В: тіаміном, рибофлавіном, піридоксином. Збільшення виділення з сечею метиламонової кислоти та підвищення рівня гомоцистеїну в сироватці крові вказує на зниження рівня забезпеченості і ціанкобаламіном, проте не свідчить про його дефіцит. Рівень аскорбінової кислоти в сироватці крові хворих на епілепсію був меншим за дані контролю і свідчив про субнормальну забезпеченість дітей, хворих на епілепсію аскорбіновою кислотою.

Аналіз вітамінного статусу хворих на епілепсію, які не приймали протисудомної терапії, в залежності від їх віку показав, що у дитячому віці (3-7 років) забезпеченість тіаміном (по рівню ТДФ-ефекту) була у субнор- мальних межах, у старших вікових групах (13-17 років) вона досягала дефіциту. Рівень інших вітамінів в залежності від віку хворих суттєво не змінювався. Не було суттєвої різниці у вітамінному статусі хворих в залежності від їх статі, хоча у дівчаток спостерігався більш високий рівень гомоцистеїну, що може свідчити про гіршу забезпеченість при епілепсії жіночого організму піридоксином, ціанкобаламіном та фолієвою кисло- тою. Тривалість захворювання мала негативний вплив на статус вітамінів групи В і майже не впливала на статус інших вітамінів. Діти, у яких спостерігалися парціальні напади (прості або складні), мали гіршу забезпеченість жиророзчинними вітамінами, особливо токоферолом, ніж ті, у кого були діагностовані первинно-генералізовані напади. Частота нападів негативно впливала на забезпеченість хворих холєкальциферолом, токоферолом та аскорбіновою кислотою. Важкість епілептичних нападів, визначена за Челфонтською шкалою (ЧШВЕН) не корелювала з вітамін- ним статусом, що може свідчити про більшу соціальну значущість шкали, ніж про можливість її застосування для визначення впливу епілептичних епізодів на вітамінний статус хворих.

Таким чином, як свідчать отримані дані, у дітей, хворих на епілепсію, ще до призначення їм протисудомної терапії, спостерігається зниження рівня вітамінної забезпеченості, що може негативно впливати на інші метаболічні процеси в організмі, зокрема енергетичний обмін, порушення якого є одним із важливих чинників епілептогенезу (Дубенко А.Є., 2001).

Вплив карбамазепіну та його метаболіту крбамазепін–10,11-епоксиду на вітамінний статус хворих на епілепсію. Було досліджено вітамінну забезпеченість хворих в залежності від дози вживаного препарату та його концентрації в плазмі крові, тривалості лікування, клінічно зареєстрованих побічних дій. Призначення хворим препаратів карбамазепіну погіршувало вітамінну забезпеченість хворих в порівнянні з І та ІІ контрольними групами. В залежності від дози призначеного хворому препарату погіршувався статус жиророзчинних вітамінів – ретинолу, токоферолу та холєкальциферолу. При дозі карбамазепіну менше 10 мг/кг/добу рівень ретинолу зменшувався на 9,4%, токоферолу – на 18%, а при дозі більше 10 мг/кг/добу – на 16% та 24% (відповідно). Показники холєкальциферолу теж були меншими, ніж в групах контролю. Аналіз рівня індивідуальної забезпеченості жиророзчинними вітамінами дітей, хворих на епілепсію при лікуванні карбамазепіном в залежності від вживаної дози препарату виявив, що при дозі <10 мг/кг/добу лише 39,3% обстежених мали оптимальну забезпеченість ретинолом і 25% токоферолом. При дозі препарату >10 мг/кг/добу оптимальна забезпеченість ретинолом спостерігалась у 17,4% хворих, токоферолом – 4,3%, а дефіцит вказаних вітамінів виявлявся у 52,2% та 60,9% (відповідно).

Лікування карбамазепіном негативно впливало на забезпеченість хворих водорозчинними вітамінами – тіаміном, рибофлавіном, піридокси- ном, ціанкобаламіном, аскорбіновою кислотою та ніацином. Аналіз рівня індивідуальної забезпеченості хворих вказаними вітамінами показав, що при вживаній дозі карбамазепіну >10 мг/кг/добу дефіцит тіаміну та рибофлавіну був у 95,7% пацієнтів, піридоксину – 78,3%, аскорбінової кислоти – 74%, ніацину – 60,9%, ціанкобаламіну – 26%.

В більшій мірі, ніж доза вживаного препарату, на вітамінний статус хворих впливала плазматична концентрація антиконвульсанту. Проведе- ний кореляційний аналіз виявив прямий негативний зв'язок між плазмо- концентрацією карбамазепіну та вмістом вітамінів. Коефіцієнт кореляції склав для ретинолу r= -0,62; токоферолу – r= -0,64; холєкальци феролу – r= -0,67; аскорбінової кислоти – r= -0,60; тіаміну – r= -0,66; рибофлавіну – r= -0,65; піридоксину – r= -0,64 при р<0,05. Перевищення концентрації карбамазепіну в плазмі крові більше 10 мкг/мл знижувало рівень індивідуальної забезпеченості досліджуваними вітамінами до дефіцитного стану у всіх обстежених. Виключення склав лише ціанкобаламін, дефіцит якого був виявлений у 71,4% обстежених.

Важливу роль в протисудомній дії карбамазепіну відіграє його метаболіт – карбамазепін-10,11-епоксид, біотрансформація якого відбува- ється в печінці. При добовій дозі карбамазепіну у 600 мг, концентрація карбамазепін-10,11-епоксиду в плазмі крові зазвичай складає 1-5 мкг/мл. Карбамазепін-10,11-епоксид має протиепілептичну активність, яка дорів- нює 1/3 від активності карбамазепіну (Гусель В.А., 1988). Дослідження впливу карбамазепін-10,11-епоксиду на вітамінний статус хворих на епі- лепсію виявило його значну девітамінізуючу дію при концентрації більше 3 мкг/мл. Кореляція між концентрацією карбамазепін-10,11-епоксиду в плазмі крові та статусом вітамінів характеризувалась вираженим прямим негативним звўязком. Коефіцієнт кореляції склав: для ретинолу r= -0,64, токоферолу – r= -0,76, аскорбінової кислоти r= -0,74, тіаміну – r= -0,74, рибофлавіну – r= -0,74, піридоксину – r= -0,71, ніацину – r= -0,63 при р<0,05. Хворі, у яких концентрація карбамазепін-10,11-епоксиду в плазмі крові перевищувала 3 мкг/мл у 100% випадків мали дефіцит тіаміну, рибо- флавіну, піридоксину, ціанкобаламіну та в 92% випадків дефіцит ретино- лу, токоферолу, аскорбінової кислоти та ніацину.

Вважається, що однією з причин виникнення побічних дій при ліку- ванні карбамазепіном є дія його активного метаболіту карбамазепін-10,11-епоксиду (Гусель В.А., 1988). Побічні дії карбамазепіну були виявлені у 9 хворих, клінічно вони проявлялися сонливістю, апатією, головокружін- ням, зниженням концентрації уваги. У однієї хворої мали місце нейро- ендокринні розлади (дисменорея, надмірна вага тіла). Ще один хворий скаржився на диспептичні розлади. Середня плазматична концентрація карбамазепіну у цих хворих перевищувала 10 мкг/мл, а карбамазепін-10,11-епоксиду – 3 мкг/мл. Тобто побічні дії виявилися дозозалежними і супроводжувалися у більшості випадків дефіцитним рівнем забезпеченості хворих досліджуваними вітамінами.

Вплив фактору тривалості лікування на стан забезпеченості хворих дітей досліджуваними вітамінами був простежений в групі хворих з концентрацією карбамазепіну в плазмі крові 5-10 мкг/мл, як найбільш вживаною в лікувальній практиці. Вітамінний статус визначався у хворих з тривалістю лікування менше року, 1-5 років і більше 5 років. Встановлено, що тривалість лікування карбамазепіном також призводить до погіршення вітамінної забезпеченості хворих на епілепсію. Коефіцієнти кореляції вказують на прямий негативний зв'язок між тривалістю лікування та статусом вітамінів: для ретинолу r= -0,55, токоферолу – r= -0,59, аскорбі- нової кислоти r= -0,56, тіаміну – r= -0,50, рибофлавіну – r= -0,51, піри- доксину – r=-0,45 при р<0,05. В перший рік лікування вітамінний статус хворих змінювався мало, в період від 1 до 5 років лікування суттєве зниження спостерігалося з боку ретинолу, токоферолу, піридоксину, аскорбінової кислоти, рибофлавіну та тіаміну.

Вплив вальпроату натрію на вітамінний статус хворих на епілепсію. На відміну від препаратів карбамазепіну, призначення вальпроату натрію в меншій мірі впливало на рівень вітамінної забезпеченості хворих. Особливо це стосується жиророзчинних вітамінів – ретинолу та токоферолу. При вживаній дозі вальпроату натрію <15мг/кг дефіцит ретинолу був у 5,9% обстежених, токоферолу – дефіциту не було; збільшення дози препарату >15мг/кг викликало дефіцит ретинолу у 26,7%, токоферолу – 16,7% обстежених. Значно гіршою була забезпеченість водорозчинними вітамінами. При дозі вальпроату натрію >15мг/кг дефіцит аскорбінової кислоти був у 29,5%; тіаміну – 66,7%; рибофлавіну 60%; піридоксину – 36,6%; ніацину – 50%; ціанкобаламіну – 10% обстежених хворих.

Вітамінний статус дітей та підлітків, хворих на епілепсію, при лікуванні вальпроатом натрію досліджувався при трьох рівнях кон- центрації препарату в плазмі крові: менше 50мкг/мл; 50-100мкг/мл; та більше 100мкг/мл. Коефіцієнти кореляції між концентрацією вальпроату натрію в плазмі крові і вмістом вітамінів також свідчили про прямий негативний зв'язок, але значно менший ніж при лікуванні карбамазепіном. Для окремих вітамінів коефіцієнтами кореляції були: ретинолу r= -0,40; токоферолу r= -0,45; аскорбінової кислоти r= –0,38; тіаміну r= -0,57; рибофлавіну r= -0,64; нікотинової кислоти r= -0,54; піридоксину r= -0,44; при p<0,05. Аналіз індивідуальної забезпеченості хворих вітамінами в за- лежності від концентрації вальпроату натрію в плазмі крові показав, що кількість хворих з дефіцитним вітамінним станом менша, ніж при лікуван- ні карбамазепіном. Дефіцит забезпеченості вітамінами при концентрації вальпроату натрію в плазмі крові >100мкг/мл був по ретинолу, токоферо- лу, аскорбіновій кислоті у 50%; рибофлавну – 83,3%; ніацину – 67%; піри- доксину – 66,7%; ціанкобаламіну – 16,7% і лише тіаміну у 100% обстеже- них.

Клінічно виявлені побічні дії вальпроату натрію спостерігалися у 14 хворих, концентрація антиконвульсанту в плазмі крові у них перевищувала 90 мкг/мл. Вітамінна забезпеченість у цієї групи хворих в більшості випадків знижувалася до дефіцитного рівня: у 100% обстежених – тіаміну; 85,7% – рибофлавіну; 78,6% – піридоксину; 64,3% – ніацину; 57,1% – аскорбінової кислоти. З наведених даних випливає, що побічні дії валь- проату натрію вірогідно найбільш пов'язані з дефіцитом вітамінів групи В.

Тривалість лікування вальпроатом натрію також негативно впливала на забезпеченість хворих вітамінами. Рівень ретинолу і токоферолу хоча і залишався в межах норми, мав тенденцію до зниження. Статус холє- кальциферолу теж мав ознаки погіршення, серед його показників найбіль- шого впливу зазнавали рівень неорганічного фосфору в плазмі крові та коефіцієнт “кальцій х неорганічний фосфор”. З тривалістю лікування по- гіршувався і статус вітамінів групи В та аскорбінової кислоти. Коефіцієнти кореляції між тривалістю лікування вальпроатом натрію і вмістом віта- мінів теж свідчили про прямий негативний зв'язок, але значно менший, ніж при лікуванні карбамазепіном. При лікуванні вальпроатом натрію віта- мінний статус хворих впродовж 1 року лікування змінювався в незначній мірі, в період від 1 до 5 років спостерігалось більш суттєве його зниження, але не в такій мірі, як при лікуванні карбамазепіном.

Таким чином, виявлені порушення вітамінного статусу дітей та підлітків, хворих на епілепсію, свідчать, що хвороба вже сама по собі супроводжується певним зниженням вітамінної забезпеченості хворих. Призначення антиконвульсантної терапії, зокрема карбамазепіну або вальпроату натрію, призводить до суттєвого погіршення вітамінної забезпеченості, яке в більшій мірі проявляється при лікуванні карбамазе- піном. Встановлена також залежність вітамінного статусу хворих на епі- лепсію від дози вживаного препарату та його концентрації в плазмі крові, побічної дії антиконвульсанту, яка чітко корелює з дефіцитом вітамінів. Негативно впливає на вітамінну забезпеченість хворих і тривалість протисудомної терапії, що особливо помітно з 1 по 5 рік лікування. Тривале вживання антиконвульсантів підвищує концентрацію в плазмі крові гомоцистеїну, що крім девітамінізуючої дії, може сприяти ураженню і судинної системи (Schwaninger M. et al., 1999).

Експериментальне дослідження девітамінізуючої дії антикон- вульсантів. Механізм девітамінізуючої дії антиконвульсантів точно невідомий: одні дослідники пов'язують його з погіршенням всмоктування вітамінів, інші – з посиленням їх метаболізму, або порушенням транспорту (Jurima-Romet M. et al., 1996; Kishi T. Et al., 1997). Ось чому, для встановлення механізмів девітамінізуючої дії антиконвульсантів нами було проведено експериментальне дослідження впливу фенобарбіталу, фенітої- ну та карбамазепіну на мікронутрієнтний статус щурів. Двотижневе введення 40 щурам популяції Вістар фенобарбіталу, фенітоїну та карбама- зепіну викликало у них вірогідне зниження забезпеченості жиророзчин- ними вітамінами.

Під впливом фенобарбіталу рівень ретинолу в плазмі крові щурів знижувався у порівнянні з контрольними тваринами у 2,7, а в печінці – у 6,3 рази. Вплив фенітоїну та карбамазепіну на статус ретинолу також виявився суттєвим, хоча і меншим за величиною, вміст ретинолу в плазмі після введення фенітоїну зменшувався у 2,3 рази, карбамазепіну – у 2,25, а в печінці – у 4,7 та 4,4 рази (відповідно). Антиконвульсанти сприяли зменшенню забезпеченості щурів токоферолом. Його рівень в плазмі крові під впливом фенобарбіталу падав на 62%, фенітоїну – на 53,2%, а карбамазепіну – на 45,5%. Ці зміни супроводжувалися відповідною активацією перекисного гемолізу еритроцитів.

Під впливом антиконвульсантів спостерігалося погіршення статусу вітамінів групи В. У піддослідних тварин під впливом фенобарбіталу відбувалося зменшення екскреції тіаміну та рибофлавіну на 42,7% та 39,9% (відповідно). В дещо меншій мірі на ці вітаміни впливали фенітоїн та карбамазепін. Вони знижували виділення тіаміну з сечею на 26,5% і 21,3%, а рибофлавіну – на 28,6% і 19,7% (відповідно). Статус піридоксину під впливом фенобарбіталу погіршувався (на 48,3% падала екскреція 4-піридоксилової кислоти), в дещо меншій мірі на нього впливали фенітоїн та карбамазепін – виділення 4-піридоксилової кислоти знижувалось на 32,2% та 27,3% (відповідно). Під впливом антиконвульсантів у тварин погіршувався статус ціанкобаламіну та ніацину, найбільш негативно на них впливав фенобарбітал.

Введення фенобарбіталу викликало проліферацію мембран ендоплаз- матичного ретикулуму печінки, про що свідчить зростання вмісту мікро- сомального білка та фосфоліпідів. Вплив фенітоїну та карбамазепіну на ці показники виявився дещо меншим. З боку ферментних систем печінки спостерігалася індукція цитохрому Р-450 та підвищення ферментативної активності його ізоформ з боку фенобарбіталу, фенітоїну та карбамазепіну. Найбільш помітні зрушення викликав фенобарбітал – кількість цитохрому Р-450 зростала в 2,6 рази. Вплив фенітоїну та карбамазепіну на зазначені характеристики виявився меншим. Було також встановлено, що між показниками забезпеченості щурів жиророзчинними вітамінами та рів- нем цитохрому Р-450 в мікросомах печінки у щурів, які отримували анти- конвульсанти, мав місце значний кореляційний зв'язок. Найсильніший він був у групі тварин, що отримували фенобарбітал (r= -0,63), дещо меншим – у тварин, які отримували фенітоїн (r= -0,55) та карбамазепін (r= -0,49). Таким чином, отримані результати вказують на вагоме значення процесів індукції цитохрому Р-450 в механізмі девітамінізуючої дії антиконвуль- сантів, хоча, звичайно, не виключена також можливість інших шляхів впливу протисудомних препаратів на обмін вітамінів. Дослідження гепато- токсичної дії вальпроату натрію показали, що інкубація гепатоцитів з вальпроатом натрію викликала залежне від концентрації зростання числа гепатоцитів, що поглинули трипановий синій. Під впливом вальпроату натрію гепатоцити більш швидкими темпами втрачали відновлений глутатіон та лактатдегідрогеназу, що підтверджує наявність у вальпроату натрію гепатотоксичної дії. Найбільше гепатотоксична дія вальпроату натрію зростала в умовах дефіциту токоферолу. Додаткове введення якого, навпаки, зменшувало токсичну дію вальпроату натрію на гепатоцити. Дефіцит ретинолу також суттєво підвищував токсичність вальпроату натрію, хоча і в меншій мірі, ніж дефіцит токоферолу. Додаткове введення ретинолу зменшувало токсичність антиконвульсанту. На нашу думку, гепатопротекторна дія ретинолу та токоферолу пов'язана з їх мембрано- тропними та антиоксидантними властивостями. Тому зрозуміло, що дефіцит цих вітамінів зменшує, а додаткове їх введення підсилює, опір гепатоцитів токсичній дії дослідженого ксенобіотику. Не виключено, що ефект вітамінів А та Е реалізується через модулювання активності ізофер- ментів цитохрому Р-450 (Пентюк О.О. та співавт., 1995).

Виходячи із вище викладеного, є підстави вважати, що в клінічній практиці лікування епілепсії недостатність мікронутрієнтів, яка супровод- жує захворювання і поглиблюється дією антиконвульсантів, може бути усунена додатковим введенням вітамінів для зменшення негативного впливу лікарських засобів на печінку, що, в свою чергу, сприятиме покращенню ферментативного балансу в організмі.

Корегуюча дія декамевіту на вітамінний статус хворих на епілепсію. Корегуюча дія декамевіту на вітамінний статус хворих на епілепсію досліджувалась у 45 осіб (17 дівчаток та 28 хлопчиків), середній вік яких складав 11±0,5 і коливався в межах від 8 до 15 років. Хворі, яким призначався декамевіт, були розподілені на 2 групи: перша включала дітей, що лікувалися карбамазепіном у поєднанні з декамевітом (23 особи), до другої входили діти, які лікувалися вальпроатом натрію в поєднанні з декамевітом (22 особи). Групи порівняння склали хворі, лікування яких обмежувалося карбамазепіном (28 чоловік) або вальпроатом натрію (25 чоловік). Середня тривалість лікування досліджуваними антиконвульсантами складала 2±0,4 роки. Середні дози препаратів, які приймали хворі, дорівнювали: карбамазепіну – 9,13±0,97 мг/кг/добу, вальпроату натрію – 19,2±1,89 мг/кг/добу, а середня концентрація препаратів в плазмі крові складала відповідно 6,41±0,41 мкг/мл і 71,0±5,32 мкг/мл. Курс лікування декамевітом тривав 20 днів і розпочинався через 10 днів після корекції лікування антиконвульсантами. Декамевіт призначався хворим по 1 драже на день (зранку). Результати спостережень наведені в таблиці 1.

Таблиця 1.

Вітамінний статус хворих на епілепсію, лікованих карбамазепіном або вальпроатом натрію в поєднанні з декамевітом та без нього.

Вітаміни Показники Застосовані препарати

Карбама-зепін Карбама-зепін+ декамевіт Вальпроат натрію Вальпроат натрію+ декамевіт

Число спостережень n=28 n=23 n=25 n=22

А Ретинол, мкг/л 282± 7,52 341±12,8* 353±12,7 354±13,0

Е Токоферол, мг/л 4,54± 0,12 5,52±0,22* 6,56±0,29 6,78±0,23

D3 Кальцій, мкмоль/л 2,14± 0,06 2,20±0,05 2,39±0,12 2,40±0,08

Неорганічний фосфор, мкмоль/л 1,34± 0,04 1,40±0,04 1,51±0,05 1,58±0,04

Коефіцієнт “кальцій х неорганічний фосфор” 2,90± 0,15 3,49±0,14* 3,05±0,46 3,84±0,18

Екскреція оксипроліну, Мг/г креатиніну 61,3± 2,51 50,6±1,80* 36,6±1,87 33,1±1,44

В1 Тіамін сечі, мкг/г креатиніну 125± 3,71 148±6,25* 139±4,37 141±4,65

Транскетолаза, мкмоль/год/мл 11,2± 0,43 13,5±0,65* 13,8±0,56 14,0±0,55

ТДФ-ефект, % 23,2± 0,67 19,9±0,77* 20,5±1,23 19,8±1,29

В2 Рибофлавін сечі, мкг/г креатиніну 422± 13,9 524±23,6* 400±25,3 423±30,6

Глутатіонредуктаза еритроцитів, моль/год/мл 81,4± 2,59 99,5±4,22* 84,2±2,95 88,0±3,25

ФАД-ефект, % 24,1± 0,59 21,3±1,15* 21,1±1,30 22,9±1,49

В6 4-піридоксилова кислота, мкг/гкреатиніну 82,0± 2,71 100±4,33* 96,1±2,24 105±2,93**

Аспартатамінотрансфера-за еритроцитів, мкмоль/год/мл 14,2± 0,37 16,9±0,62* 17,2±0,43 18,5±0,49

ПАЛФ-ефект, % 94,9± 2,60 77,9±3,29* 78,2±2,91 67,0±2,91**

В12 Метилмалонова кислота, Мкг/г креатиніну 23,9± 0,52 19,2±0,44* 20,8±0,63 19,4±0,66

Вс Гомоцистеїн, мкмоль/л 13,9± 0,30 11,4±0,32* 11,8±0,27 11,2±0,22

С Аскорбінова кислота плазми крові, мкмоль/л 16,4± 0,43 19,8±0,84* 21,9±0,82 21,6±0,74

РР N-метилнікотинамід сечі, мкг/г креатиніну 925± 21,8 1120±27,9* 1024±42,3 1112±36,8

НАД + НАДФ крові мкг/мл 25,8± 0,54 31,3±0,83* 28,5±0,89 29,5±0,84

Примітка: 1. * – вірогідна відмінність між групами дітей, що отримували карбамазепін та карбамазепін+декамевіт, р<0,05

2. ** – вірогідна відмінність між групами дітей, що отримували вальпроат натрію та вальпроат натрію+декамевіт, р<0,05.

Отримані нами дані свідчать, що застосування декамевіту в комп- лексі з антиконвульсантами (карбамазепіном або вальпроатом натрію) позитивно впливає на мікронутрієнтний статус хворих на епілепсію. В першу чергу, покращувалася забезпеченість організму дітей ретинолом, ціанкобаламіном, фолацином та ніацином. В меншій мірі поліпшувався статус піридоксину та аскорбінової кислоти. Більш суттєвий вплив декаме- віту спостерігався у групі осіб, лікованих карбамазепіном, менший – вальпроатом натрію. Покращення вітамінного статусу сприяло позитивним змінам у загальному стані хворих. У всіх 45 осіб, яким проводилася комплексна терапія (антиконвульсант + декамевіт), спостерігалася пози- тивна динаміка захворювання. У 36 пацієнтів судомні напади зникли під час лікування в стаціонарі і були відсутні за даними катамнезу протягом 2-3,5 місяців, у 4 хворих зменшилася частота парціальних нападів і зникла їх вторинна генералізація. У хворих, які до початку прийому декамевіту скаржились на наявність сонливості та втомлюваності, спостерігалося зникнення згаданих скарг. Відмічені деякі позитивні зрушення в психічному стані хворих – зменшувалися порушення в емоційно-психічній сфері. На ЕЕГ зменшувалися прояви дизритмії, ставала значно меншою пароксизмальна активність, знижувався вольтаж повільних хвиль, рідше проявлялася схильність до гіперсинхронізації. Електрографічні феномени терапії мали односпрямований позитивний ефект, незалежно від виду антиконвульсанту.

Таким чином застосування декамевіту в комплексі з антиконвульсантами першого вибору карбамазепіном та вальпроатом натрію при лікуванні хворих на епілепсію