КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ

ОСВІТИ ім. П.Л.ШУПИКА

КОРНІЦЬКА ГАННА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 618.177-053.7/.84:612.621.9

ІНДУКЦІЯ ОВУЛЯЦІЇ У ПАЦІЄНТОК З БЕЗПЛІДДЯМ ПОЄДНАНОГО ГЕНЕЗУ У ПРОГРАМАХ ДОПОМІЖНИХ РЕПРОДУКТИВНИХ ТЕХНОЛОГІЙ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор

Вовк Іраїда Борисівна, інститут ПАГ АМН України, керівник відділення планування сім’ї

та статевого розвитку дітей і підлітків

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор,

член-корес-пон-дент НАН та АМН України, РАМН
Тимошенко Леонід Васильович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології

доктор медичних наук, професор,

член-кореспондент НАН та АМН України Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 1

Провідна установа: | Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра акушерства і гінекології , м. Дніпропетровськ

Захист дисертації відбудеться 29.01.2003 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий 27.12.2002 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент |

Романенко Т.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Aктуальність теми. Питання сучасної діагностики та ефективного лікування безплідного шлюбу є актуальною проблемою сучасної гінекології (Пшеничникова Т.Я., 1991; Грищенко В.И., 1995; Іванюта Л.І.,1995; Запорожан В.Н.,1998; Porter R, 1994; Fridman R., 1995; Fleming R. 1996;). Частота безплідних шлюбів, за даними різних авторів, становить від 10 до 20% (Корнацька А.Г., 1998; Богатирьова Р.В., 1999).

Допоміжні репродуктивні технології є одними з провідних у лікуванні безплід-ного шлюбу і за їх допомогою у світі народилося більш 15 000 дітей. Численні публікації, присвячені технічним аспектам екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) (Здановский В.М. и соавт., 1990; Чайка В.К., 2000; Achner R. et all, 1995) дають безцінний матеріал для глибоких наукових досліджень і є стимулом до нових науково-технічних розробок (Кулаков В.И. и соавт., 1997). Ефективність лікування безплідності за допомогою сучасних репродуктивних технологій досягла в кращих центрах світу 30-40% у розрахунку на одну спробу, що набагато перевищує ефективність у циклах після спроб відновлення природної фертильності людини (Леонов Б.В. и соавт., 1997; Вelaisch-Allart J. et all., 1994; Smitz J., 1992).

Дотепер залишаються відкритими питання, які стосуються підвищення результативності лікування в циклі ЕКЗ, що в значній мірі залежить від виразності оваріальної відповіді на проведену терапію гонадотропінами. Крім того, відсутній диференційований підхід до призначення тієї чи іншої схеми оваріальної індукції в залежності від форм безплідності та їхнього сполучення, недостатньо розроблені схеми пригнічення гонадотрофів гіпофіза з використанням більш доступних і добре вивчених фармакологічних препаратів, а також критерії ультрасонографічного моніторингу при різному ступені виразності оваріальної відповіді.

Зважаючи на все вищевикладене, удосконалення технології діагностики і лікування пацієнток програми ЕКЗ буде сприяти відновленню утраченої фертильної функції у жінок із поєднаними формами безплідності.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана згідно плану науково-дослідних робіт інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України і є фрагментом теми “Науково обґрунтувати та розробити нові підходи до збереження репродуктивного здоров'я сім`ї при інфекціях, що передаються статевим шляхом” (№ держреєстрації 0199U000313).

Мета роботи: Підвищити ефективність лікування поєднаних форм безплідності у пацієнток програми екстракорпорального запліднення шляхом оптимізації схем індукції овуляції.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості клінічного перебігу поєднаних форм безплідності у пацієнток програми ЕКЗ.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об'єкт дослідження: стан репродуктивного здоров'я жінок, які проходили лікування методом ЕКЗ.

Предмет дослідження: гормональний статус і фолікулогенез яєчників у жінок, що страждають на поєднані форми безплідності.

Методи дослідження: клініко-лабораторні, ендокринологічні, ультрасоно-графічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на підставі даних, отриманих при лікуванні жінок з безплідністю методом екстракорпорального запліднення, удосконалені ультрасонографічні критерії анатомо-функціонального стану яєчників і ендометрію. Оптимізовані критерії оваріального резерву у відповідь на екзогенне введення скринінг-дози фолікулостимулюючого гормону. Вивчені і розроблені механізми профілактики передчасного піка лютеінізуючого гормону при застосуванні короткого і довгого протоколів оваріальної індукції у жінок із поєднаними формами безплідності. Розроблено принципово новий протокол подвійної супресії гонадотрофів гіпофізу з застосуванням комбінованих оральних контрацептивів і агоніста гонадотропін-релізінг гормону для пацієнтів з очікуваним високим ступенем оваріальної відповіді.

Практичне значення і впровадження отриманих результатів. Розроблені для практичного застосування в системі охорони здоров'я та апробовані тести, що визначають оваріальний резерв для пацієнток, що потребують лікування методом екстракорпорального запліднення. Розроблена і впроваджена в практику схема оваріальної індукції для пацієнток з передбачуваним високим ступенем оваріальної відповіді, застосування якої дає можливість провести профілактику синдрому гіперстимуляції яєчників у циклі, попередньому лікувальному, а також знижує ступінь оваріальної відповіді з високого, котрий реєструвався раніше, до нормальних показників. Впроваджено в практику охорони здоров'я додаткові критерії гормонального контролю в динаміці стимуляції в залежності від ступеня виразності оваріальної відповіді, що дає можливість проводити диференційоване призначення протоколів індукції овуляції. Вироблено підходи до призначення різних схем індукції овуляції, в залежності від наявності патології в репродуктивній системі, що підвищує результативність лікування методом екстракорпорального запліднення.

Особистий внесок здобувача. Самостійно проводилося клінічне обстеження пацієнток програми екстракорпорального запліднення в 1997-2001 році із застосуванням інтравагінальної ультрасонографії. Проводився аналіз анамнестичних даних, клінічних, ендокринологічних досліджень, а також маніпуляції, зв'язані з проведенням циклу лікування, такі як: моніторинг фолікулогенеза, пункція фолікулів і аспірація ооцитів за допомогою трансвагінальної ультрасонографії. Проведена статистична обробка, аналіз і узагальнення отриманих результатів. Розроблена і клінічно апробована схема оваріальної індукції з застосуванням методу подвійної супресії гонадотрофів гіпофізу, яка дозволила домогтися ефективного поліпшення результатів лікування у пацієнток з передбачуваним високим ступенем оваріальної відповіді. Проведено визначення функціонального стану репродуктивної системи і формування параметрів оваріального резерву, що були зіставлені з якістю оваріальної відповіді і клінічно апробовані в лікувальному циклі.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були представлені на: ХI з'їзді Асоціації акушерів-гінекологів України “Репродуктивне здоров'я населення України: проблеми і шляхи їх вирішення” (м. Київ, 2001), на науково-практичній конференції “Актуальні питання перинатології” (м. Чернівці, 2001).

Публікації. У відповідності з темою дисертації опубліковано 6 наукових праць, 5 із них у фахових виданнях, затверджених переліком ВАК України і 1 тези.

Обсяг та структура дисертації. Обсяг основного тексту дисертації становить – 138 сторінок машинописного тексту. Дисертація ілюстрована 14 малюнками і 23 таблицями. Робота складається з вступу, 5 розділів (огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів), висновків, списку використаних літературних джерел (81 публікацій вітчизняних і 123 закордонних авторів), який займає 20 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Нами було обстежено 287 жінок репродуктивного віку, які були пацієнтками клініки лікування безплідності “Ісіда-Ай-Ві-Еф” і мали потребу в лікуванні безплідності методом ЕКЗ і переносу ембріонів (ПЕ). Основну групу з поєднаним генезом безплідності склали 212 жінок. У групу порівняння ввійшли 75 пацієнток з абсолютною трубною безплідністю без порушень овуляції.

Визначення рівнів гормонів (ФСГ, ЛГ, естрадіолу, прогестерону і загального тестостерону) проводилося в динаміці на 3, 14 і 21 день менструального циклу за допомогою оптичного аналізатора фірми “Wallac” і комерційних “китів” фірми “DELFIA”. Оцінка базальної концентрації гормонів проводилася вранці на 3-й день попереднього стимуляції менструального циклу у жінок із збереженою оваріально-менструальною функцією, і в один із днів циклу у жінок з аменореєю. У ході наукового дослідження проводилася ультрасонографічна оцінка фоліку-ляр-ного апарата яєчників і стану ендометрію за допомогою трансвагінального датчика, апаратом “Toshiba-Caposee” (Японія), у режимі реального часу, з частотою 7,5 Мгц. Ультразвуковий моніторинг росту фолікулів і ендометрію проводився з 8-го дня прийому МГЛ і з 3-го дня, якщо були дані про надмірну відповідь яєчників у попередніх циклах. Ступінь десенситизації гонадотрофів гіпофіза визначалася на 14-17 день застосування препаратів – агоністів гонадотропін-релізінг-гормона за допомогою трансвагінального УЗ-дос-лідження: у яєчниках не виявлялися фолікули більше 10 мм у діаметрі, товщина ендометрію була менше 4 мм.

Протокол контрольованої гіперстимуляції яєчників (КГЯ) з подвійною супресією гонадотрофів гіпофіза був застосований у 73 пацієнток основної групи з очікуваним підвищеним ступенем оваріальної відповіді. Комбіновані монофазні оральні контрацептиви (етінілестрадіол 0,03 мг, дезогестрел 0,15 мг “Organon”) пацієнтки одержували з першого дня менструального циклу протягом 25 днів. Бусерелін (Супрефакт, “Hoechst”, Germany) призначався з 21 дня менструального циклу, щодня, підшкірно в дозі 0,5 мг, введення його накладалося на останні
5 днів прийому комбінованих оральних контрацептивів. Гонадотропну стимуляцію /Humegon, “Organon” чи Metradin “Serono”/ починали з 3-го дня менструального циклу в дозі 150-300 МО в/м; у цей час дозу бусереліну зменшували до 0,25 мг/добу і продовжували вводити до дня введення триггерної дози хоріонічного гонадотропіну (ХГ). Проводився контроль концентрації естрадіолу та ультразвуковий моніторинг розвитку фолікулів, починаючи з 8-го дня циклу. В подальшому, добова доза гонадотропінів була обумовлена швидкістю росту фолікулів і підвищенням концентрації естрадіолу в периферичній крові. Призначення однократної триггерної дози ХГ (від 5 000 до 10 000 ОД) проводилось у випадку, коли два чи більше фолікулів досягли 18 мм у діаметрі. Аспірація ооцитів проводилася під ультрасонографічним контролем з використанням вагінального датчика з адаптером і пункційних голок розміром
G 18, фірми “Wallac”, через 34,5-35 годин після введення ХГ. Всі ооцити запліднювалися рухливою спермою, обробленою за спеціальною методикою . Ембріотрансфер проводився через 72 години після аспірації ооцитів. Усі пацієнтки, яким був проведений ембріотрансфер, одержували терапію, спрямовану на підтримку лютеінової фази, починаючи з дня аспірації яйцеклітин. З цією метою використовували масляний розчин прогестерона чи песарії з мікронізованим прогестероном (Utrogestan, “Laboratories Besins Iscovesco”, France) протягом двох тижнів, доти, поки тест на вагітність був негативним. У випадку позитивного тесту на вагітність з наступною візуалізацією плідного яйця, препарати прогестерона призначали до 10-12 тижневого терміну вагітності.

У наукове дослідження з вивчення ефективності використання короткої і довгої схеми КГЯ було включено 87 пацієнток основної групи, які у рандомі-зованій послідовності включалися в лікувальний цикл по одному з протоколів (44 з них було проведено лікування по короткому протоколу, 43 – по довгому).

При використанні довгого протоколу пацієнти одержували бусереліна ацетат (Suprefact; Hoest UK Ltd.) щодня, підшкірно, протягом 12-17 днів, почина-ю-чи з 5-7 дня до передбачуваного дня початку менструального циклу. Після менструації і досягнення стану десентизації гіпофіза (Е2 < 0.175 нмоль/л), контро-льо-вана гіперстимуляція яєчників починалася з щоденного введення 150-450 ОД гонадотропінів одночасно з уведенням супрефакта до моменту призначення триггерної дози ХГ- 10 000 ОД. Визначення рівня естрадіолу (Е2) у плазмі крові та ультрасонографічне дослідження яєчників проводилося з 8-го дня введення МГЛ.

Коротким протоколом оваріальної індукції було передбачено введення агоністів гонадотропінів (Suprefact, “Hoest”), починаючи з 2-го дня менструального циклу, один раз на добу, підшкірно в дозі 0,5 мл, протягом 4-х днів, потім у дозі 0,3 мл до дня призначення ХГ. Початок уведення МГЛ чи ФСГ приходиться на наступний після введення супрефакта день. Підтримуюча доза ФСГ залежала від індивідуальної оваріальної відповіді. Моніторинг рівня гормонів і росту фолікулів проводився за стандартною методикою. В обох групах проводився забір крові для дослідження в день ХГ, в отриманих зразках сиро-ват-ки крові визначали концентрацію естрадіолу. Оптимальна тривалість стимуляції склала 10-15 днів. При досягненні домінантним фолікулом 18 мм у діаметрі і рівня естрадіолу в сироватці крові не менше 0,7 нмоль/л, із розрахунку на один фолікул розміром більше 15 мм у діаметрі, вводилася овуляторна доза ХГ.

Для прогнозування оваріальної відповіді у 52 пацієнток основної групи був використаний “ЕФОРТ” (екзогенновведений фолікулостимулюючий гормон -оваріальний резерв тест) протокол. Згідно протоколу, введення 300 ОД очищеного ФСГ внутришньом’язово проводилося з 3-го дня менструального циклу о 9 годині ранку, однократно. Для аналізу результатів “ЕФОРТ”-тесту оцінювалася концентрація естрадіолу в плазмі крові до введення ФСГ і через 24 години (?E2) і проводилося визначення базального рівня ФСГ у плазмі крові.

В усіх випадках проведених досліджень фіксувалися стимуляційні характеристики (кількість запліднень – загальна і на один цикл). Отримані в результаті досліджень дані обробляли методом варіаційної статистики з використанням статистичних програм для персонального комп'ютера IBM PC/AT (Statistica for Windows 5,0; MS Excel 97). При цьому розраховували середню арифметичну (М), середнє квадратичне відхилення (), стандартну помилку середньої арифметичної (m). Вірогідність розходжень між окремими групами досліджень визначали за критеріями Стьюдента.

Аналіз отриманих даних показав, що всі жінки знаходилися в репродуктивному віці і склад пацієнток за віком був однорідним в обох групах. Переважну кількість пацієнток в основній групі і групі порівняння склали жінки у віці від 26 до 35 років, що в середньому склало 27,5+3,4 роки. Первинна безплідність відзначалася в 65,4% жінок основної групи і 20,1% групи порівняння , вторинна – у 34,6% і 79,9% відповідно. Найчастіше зустрічалися жінки з періодом безплідності від 6 до 10 років (46,4% – в основній групі і 45,5% – у групі порівняння). Аналіз генеративної функції обстежених жінок показав, що 139 (48,4%) пацієнток мали вагітності, з них 73 (34,4%) – в основній і 59 (78,6%) – у групі порівняння. В основній групі переважали пацієнтки із поєднаним генезом безплідності, переважну частину яких складали хворі з поєднанням трубно-перитонеального фактора з ановуляцією – 79 ( 37,2 %).

Підвищена чутливість до гонадотропної терапії в попередніх циклах індукції суперовуляції з наступним екстракорпоральним заплідненням і переносом ембріонів була відзначена в 73 (34,4%) пацієнток основної групи, що обумовило виділення їх в окрему підгрупу пацієнток з підвищеною оваріальною відповіддю. У 22 (10,3%) з них синдром полікістозних яєчників був у сполученні з трубною безплідністю; вторинний полікістоз у сполученні з трубно-перитонеальним фактором був відзначений у 30 (14,1%) пацієнток. Також у цю підгрупу було віднесено 21 (9,9%) пацієнтку з ідеопатично високою чутливістю до гонадотропінів, у яких трубно-перитонеальний фактор сполучався з ановуляцією і чоловічою безплідністю.

При детальному вивченні менструальної функції було виявлено, що середній вік менархе склав 13,4+1,3 роки в основній групі і 12,9+1,5 – у групі порівняння. Середня тривалість менструального циклу склала 26,9+4,4 днів, тривалість менструації – 4,6+1,6 дні в основній групі і 27,1+3,8 і 4,5+1,8 – у групі порівняння. Пацієнтки групи порівняння не мали порушень менструального циклу, а в основній групі за характером змін менструального циклу у 45 (21,4%) пацієнток відзначалася опсоменорея, у 41(19,6%) – альгодисменорея; аменорея та олігоменорея зустрічалися у 17 (8%) пацієнток, нормальний менструальний цикл мали 98 (45,6%) з них, що відповідає даним багатьох авторів про негативний вплив тривалого запального процесу геніталій на нейро-ендокринну регуляцію гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи. При цьому 61 (81,3%) пацієнтка групи порівняння і 37 (17,8%) хворих основної групи в минулому перенесли хірургічні втручання на придатках, у тому числі пластичні операції на трубах. Звертає на себе увагу те, що в переважної кількості пацієнток обох груп (278 – 96,8%) був тривалий період лікування, неодноразові курси протизапальної терапії, гідротубацій, проведених за місцем проживання, часте використання методу штучної інсемінації спермою чоловіка чи донора на тлі безконтрольних стимуляцій суперовуляції, неодноразове проведення лапароскопій та інших інвазивних методів діагностики.

Аналіз соматичної патології у жінок обстежених груп виявив, що найчастіше зустрічалися хронічний тонзиліт (21,2% і 20,0%), вегето-судинна дистонія (32,0% і 26,6%) і хронічний гастродуоденіт (17,4% і 20,0% відповідно).

Дитячими інфекційними захворюваннями, такими, як вітряна віспа, інфекційний паротит, кір, скарлатина, коклюш хворіли 165 (77,8%) пацієнток основної групи і 60 ( 80% ) групи порівняння.

При проведенні ультрасонографічного дослідження нормальні ехографічні показники стану яєчників були у 235 (81,8%) пацієнток, у яких спостерігався нормаль-ний і низький рівень оваріальної відповіді, а також у пацієнток з ідеопатично високою чутливістю до гонадотропінів. Порівняння ехографічних даних дозволило зробити оцінку розмірів яєчників у відповідь на введення супрафізіологічної дози гонадотропінів у пацієнток з різним ступенем виразності оваріальної відповіді до лікування і під час проведення циклу індукції овуляції. Так, при концентрації естрадіолу 22,1+3,2 нмоль/л у день введення овуляторної дози ХГ, у пацієнток з підвищеною оваріальною відповіддю розміри яєчників значно збільшувалися (p<0,01): у довжину від 39+5,7 до 102+32,4 мм, у ширину від 36+4,2 до 72+3,5 мм, а товщина яєчника складала до циклу овуляторної індукції 26+6,1 мм і під час циклу – 63+7,3 мм. Кількість фолікулів при підвищеній оваріальній відповіді складала 11,2+0,9 до лікування і 32+2,1 – під час проведення циклу індукції овуляції (p<0,01), при цьому середня величина діаметра склала 9,8+1,2 мм до лікування і 34,59+3,3 мм – перед аспірацією ооцитів (p<0,01). При ідеопатичній підвищеній чутливості до гонадотропної стимуляції і максимальному підвищенні концентрації естрадіолу до 18,25 нмоль/л розміри яєчників досягали 98+23,9 х 64+4,1 х 53+3,3 мм, що значно перевищували такі (31+3,5 х 29+4,8 х 18+3,7 мм) до введення в цикл (p<0,01). Низька оваріальна відповідь виражалася в рівні концентрації естрадіолу в день введення овуляторної дози ХГ – 1,25 нмоль/л і наявності менше 6 фолікулів, середній діаметр яких не перевищував 8+3,2 мм. Розміри яєчників при цьому (45+6,3 х 34+6,3 х 30+5,6 мм) вірогідно не відрізнялися від ехографічних показників до проведеної стимуляції (p>0,05). При нормальному ступені виразності оваріальної відповіді розміри яєчників вірогідно змінювалися в довжину від 32+4,1 до 68+5,3 мм – у день введення овуляторної дози ХГ, у ширину – від 29+5,3 до 45+5,1 мм і в товщину – від 18+3,2 до 36+6,1мм. При максимальному підвищенні концентрації естрадіолу до 12,5+1,5 нмоль/л загальна кількість фолікулів складала 15+4,5 при середньому діаметрі 18+3,2 мм (p<0,01).

При вивченні вмісту гіпофізарних і яєчникових гормонів крові встановлені суттєві розходження в їх концентрації у хворих основної групи та групи порівняння. Отримані в ході дослідження дані свідчать про те, що мають місце певні розходження у функціональному стані гіпофізарно-яєчникової системи у хворих основної групи і групи порівняння. Так, базальний рівень ЛГ в основній групі склав 5,5+0,25 МО/л, що нижче, ніж у хворих групи порівняння – 6,8+0,15 МО/л (р<0,05). У преовуляторний період концентрація ЛГ в основній групі склала 26,3+0,36 МО/л, у групі порівняння – 35,6+0,31 МО/л, що вірогідно відрізняється між собою (р<0,05). У середині лютеінової фази концентрація ЛГ приблизно була однаковою в обох групах і досягала величин 5,7+0,19 МО/л і 5,0+0,22 МО/л відповідно (р>0,05). Рівень ФСГ у ранню фолікулінову фазу був однаковим в обох групах і склав 4,3+0,09 МО/л в основній групі і 4,2+0,11 МО/л у групі порівняння (р>0,05). Однак, у периовуляторному періоді відзначалося значне зниження концентрації ФСГ в основній групі до 7,4+0,17 МО/л, що вірогідно нижче, ніж у групі порівняння – 9,2+0,15 МО/л (р<0,05).

Рівень естрадіолу у пацієнток основної групи був значно нижче фізіологічних величин в усі періоди менструального циклу і особливо низька його концентрація була відзначена в периовуляторний період – до 0,38+0,11 нмоль/л в основній групі та до 1,47+0,16 нмоль/л у групі порівняння (р<0,05).

Концентрація тестостерону була стабільною як у ранній фолікуліновій, так і в середині лютеінової фази у пацієнток обох груп. У периовуляторному періоді відзначений значний ріст його вмісту в пацієнток основної групи – 2,0+0,048 нмоль/л проти 1,3+0,063 нмоль/л у групі порівняння (р<0,05). Рівень прогестерону залишався постійно низьким до середини лютеінової фази в пацієнток обох груп, а потім значно підвищувався і досягав цифр 27,5+0,29 нмоль/л в основній групі, що нижче, ніж у групі порівняння – 35,3+0,27 нмоль/л (р<0,05).

При вивченні функціонального стану гіпофіза і яєчників у пацієнток з очікуваним високим ступенем оваріальної відповіді встановлено, що у 22 пацієн-ток, які мали синдром полікістозних яєчників у сполученні з трубно-перитоне-альним фактором безплідності, була виявлена висока концентрація ЛГ (12,4+0,22 МО/л) на тлі нормального вмісту ФСГ (3,5+0,10 МО/л) і підвищеної концентрації загального тестостерону – більш 6,9+0,48 нмоль/л (р<0,01), що позначилося на зміні коефіцієнта відносини базальних рівнів гормонів – 2,5:1 і більш (р<0,05). Підвищена концентрація ЛГ (10,0+0,3 МО/л) відзначалася також у 30 пацієнток з підгрупи хворих, у яких вторинний полікістоз сполучався з трубно-перитонеаль-ним фактором (р<0,05) і підвищеним рівнем тестостерону – 6,3+0,51 нмоль/л (р<0,01).

Отримані в ході дослідження дані з порівняння ефективності застосування довгого лютеінового протоколу і протоколу подвійної супресії свідчать про велику стабілізацію гормонального гомеостазу при використанні останнього. Так, концентрація ЛГ значно знижувалася – від 12,4+1,2 МО/л до 4,40,51 МО/л (р<0,05) при застосуванні протоколу подвійної супресії в порівнянні з такими ж показниками при лікуванні за схемою довгого лютеінового протоколу (від 12,80,93 МО/л до 9,31,77 МО/л, р>0,05). У той же час, концентрація загального тестостерону істотно знижувалася при застосуванні обох протоколів: з 6,9+0,48 до 3,40,18 нмоль/л – у пацієнток групи з довгим протоколом і з 6,70,38 до 2,90,15 нмоль/л – у групі, де був використаний протокол подвійної супресії.

Пік концентрації естрадіолу при застосуванні протоколу подвійної супресії був значно нижче і склав 12,33,1, ніж при використанні довгого протоколу (16,5+2,3 нмоль/л, р<0,01). Пацієнтки, що мали ідеопатично високу чутливість до гонадотропної терапії, у наступному були виведені з циклу ЕКЗ.

Аналіз результативності циклів у пацієнток з високим ступенем оваріальної відповіді приведено у таблиці 1.

Таблиця 1 – Результативність лікування пацієнток з високим ступенем оваріальної відповіді при використанні протоколу подвійної супресії і довгого лютеінового протоколу

Характеристика | Протокол подвійної супресії (n=38) | Довгий протокол

(n=38)

Кількість циклів | 51 | 54

Вік пацієнтів (роки) | 33,03,4 | 32,23,4

Тривалість стимуляції (дні) | 9,31,4 | 8,90,9

Кількість ампул МГЛ | 17,03,3 | 16,84,3

Концентрація естрадіолу в день призначення ХГЛ (нмоль/л) | 12,33,2 | (16,5+2,3) **

Кількість отриманих ооцитів | 16,26,9 | 19,97,2

Рівень фертилізації ооцитів, % | 60,02,5 | 59,02,0

Кількість перенесених ембріонів | 3,12 | 3,12

Кількість вагітностей, % | 47,08,1 | (25,97,1)*

Розвиток СГЯ, % | 3,91,2 | (7,41,1)**

Примітка: * – різниця достовірна, між показниками (р < 0,05)

** – різниця достовірна, між показниками (p < 0,01)

Вік пацієнток, тривалість стимуляції, кількість ампул МГЛ мають однакові показники в обох групах (р>0,05). Концентрація естрадіолу в день уведення триггерної дози ХГ була нижче при використанні протоколу подвійної супресії і склала 12,3±3,2 нмоль/л, що вірогідно відрізняється від такого ж показника при призначенні довгого протоколу – 16,5±2,3 нмоль/л (р<0,05). Для характеристики фертилізаційних параметрів при вивченні ефективності використання двох протоколів представлено кількість отриманих ооцитів, рівень фертилізації ооцитів і кількість перенесених ембріонів. Чітких розходжень у середніх величинах усіх фертилізаційних параметрів у пацієнток обох груп не було виявлено. Однак, кількість клінічних вагітностей була значно вище в групі з застосуванням протоколу подвійної супресії – 47%, у той час як у групі з довгим протоколом – 25,9% (р<0,01). Отримані результати досліджень свідчать про більш високу ефективність протоколу подвійної супресії, напевно , за рахунок додаткового пригнічення функції гонадотрофів гіпофіза, що досягається призначенням комбінованих оральних контрацептивів у циклі, що передує КГЯ. Введення супрафізіологічних доз гонадотропінів приводить до нормалізації рівнів ЛГ і тестостерону в сироватці крові в пацієнтів з високим ступенем оваріальної відповіді і підвищує імовірність настання вагітності. Також слід зазначити відсутність критичних значень піку концентрації естрадіолу в пацієнток обох груп у день введення овуляторної дози ХГ. Таким чином, застосування методу подвійної супресії у пацієнток з безплідністю поєднаного генезу і передбачуваним високим ступенем оваріальної відповіді дозволило знизити частоту розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників майже в 2 рази (р<0,01) і підвищити частоту настання вагітностей у 1,8 рази (р<0,05) .

Для інтерпретації результатів екзогенного ФСГ оваріального резерв – тесту (“ЕФОРТ”) враховувався підйом рівня естрадіола (?Е2) після введення ФСГ і базальний рівень ФСГ у плазмі крові (б–ФСГ). Встановлено, що в пацієнток з адекватною відповіддю на оваріальну стимуляцію оптимальними величинами “ЕФОРТ” – параметрів були: б–ФСГ <11 МО /мл та базальний рівень ?Е2>0,11 нмоль/л. У пацієнток, що мали незадовільну відповідь на оваріальну стимуляцію, обидва параметри були зміненими і склали б–ФСГ >11 МО/мл та ?Е2 < 0,11 нмоль/л. Границі норми визначалися шляхом вивчення ЕКЗ-циклів, у яких проводилося “ЕФОРТ”-тестування. Нами встановлено, що границя нормальної середньої величини для приросту рівня естрадіолу склала 0,11+0,02 нмоль/л (нормальний результат, якщо Е2 > 0,11 нмоль/л, неадекватний результат, якщо Е2 < 0,11 нмоль/л).

При базальному рівні б-ФСГ <11 МО/мл у 60% пацієнток отримано “нормальну”, у 27% – “середню” і в 13% жінок – “низьку” відповідь на проведену оваріальну стимуляцію. При концентрації б-ФСГ >11 МО/мл відповіді на стимуляцію розподілені в такий спосіб: “нормальна” – у 14% хворих, ”низька” – у 45% і “середня” – у 41% жінок. Очевидне поліпшення прогнозу щодо результатів у циклі ЕКЗ спостерігалося, коли одночасно оцінювалися параметри б-ФСГ і ?Е2. Встановлено, що при нормальних показниках б-ФСГ <11 МО/мл і ?Е2 > 0,11 нмоль/л у 90% жінок отримано “нормальну”, у 10% пацієнток – “середню” відповідь на оваріальну стимуляцію. При базальній концентрації б-ФСГ >11 МО/мл і рівні ?Е2 < 0,11 нмоль/л, що істотно відрізняється від нормальних фізіологічних величин, 81% жінок мали “низьку” відповідь на оваріальну стимуляцію, у 19% пацієнток установлена “середня” відповідь. Отже, 90% жінок, у яких по “ЕФОРТ”- тесту обидва параметри були в межах норми, мали адекватну яєчникову відповідь і 81% хворих, у яких обидва параметри вважалися “зміненими”, мали “низьку” відповідь на оваріальну стимуляцію. З іншого боку, якщо розраховувати на оваріальну відповідь тільки за одним параметром – базальному рівню ФСГ, концентрація якого в 60% жінок визначалася в межах норми, у цій групі пацієнток мала місце адекватна відповідь на оваріальну стимуляцію, а при “зміненій” концентрації б-ФСГ “низьку” відповідь на оваріальну стимуляцію отримано тільки в 45% пацієнток. Більш того, при варіабельних показниках “ЕФОРТ”- параметрів (“нормальний” б-ФСГ і “змінений” ?Е2 чи недостатньо змінений) ми знайшли ознаки підвищеної оваріальної відповіді на стимуляцію і змогли класифікувати як: “середню” (71%), порівняну з “нормальною” (23%) чи “низьку” (6%) відповідь.

Таким чином, оваріальна відповідь на стимуляцію допомагає не тільки прогнозувати результати наступної стимуляції, але також дає можливість судити про початкову дозу екзогенної гонадотропної стимуляції в подальшому. Тому визначення “ЕФОРТ”- параметрів є більш достовірним, ніж визначення тільки базального рівня ФСГ.

У рандомізоване дослідження з порівняння ефективності використання короткого і довгого протоколів КГЯ були включені 87 пацієнток основної групи. Середня кількість отриманих ооцитів на одну пацієнтку склала 6,60,75 при застосуванні короткого протоколу (n=43), та 7,30,48 при застосуванні довгого (n=44), (p>0,05). Індикатором оваріальної відповіді був пік концентрації естрадіолу в плазмі крові, що склав 11,22 нмоль/л у групі пацієнток, де застосовувався короткий протокол, та 12,4 нмоль/л – довгий протокол (p>0,05).

Фолікулярна відповідь виявилася практично однаковою при використанні обох протоколів, що відображає загальна кількість ооцитів, отриманих при пункції фолікулів: 279,010,9 у групі, де стимуляція овуляції проводилася по короткому протоколу, та 278,011,3 – по довгому (p>0,05). Кількість запліднень на одну пацієнтку вірогідно не відрізнялася при використанні обох протоколів (p>0,05), хоча загальна кількість запліднень була більшою в групі з застосуванням короткого протоколу (p<0,05), що веде до збільшення кількості випадків вагітності до 37% при використанні короткого протоколу проти 35% у групі, де застосовувався довгий протокол (р>0,05).

Нами встановлено, що при використанні короткого протоколу відзначається добра переносимість його пацієнтками, внаслідок короткої тривалості застосування агоністів і зниження тим самим побічних ефектів. Проте, профілактика передчасного піку ЛГ у короткому протоколі є такою ж, як і в довгому, і ґрунтується на введенні препаратів-агоністів гонадотропін-релізінг-гормона. З іншого боку, довгий режим більш керований, графік уведення ЧМГ більш гнучкий, у зв'язку з чим з'являється можливість планувати день введення овуляторної дози ХГ, що є перевагою стимуляції в довгому режимі і сприяє запобіганню передчасної лютеінізації.

Таким чином, використання короткого протоколу є цілком альтернативним режимом контрольованої гіперстимуляції яєчників у пацієнток зі змішаними формами безплідності, але для успішного завершення операції екстракорпорального запліднення необхідно розподілити пацієнток на групи в залежності від очікуваної оваріальної відповіді.

ВИСНОВКИ

У дисертації здійснено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі – підвищення результативності лікування в циклах екстракорпорального запліднення шляхом визначення оваріального резерву та вибору оптимального протоколу індукції овуляції у пацієнток з безплідністю поєднаного генезу.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

АНОТАЦІЯ

Корніцька Г.В. Індукція овуляції у пацієнток з безпліддям поєднаного генезу у програмах допоміжних репродуктивних технологій. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія. – Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена питанням підвищення результативності лікування в циклах екстракорпорального запліднення шляхом визначення оваріального резерву та вибору оптимального протоколу індукції овуляції у пацієнток з безплідністю поєднаного генезу.

В роботі проведено клініко-статистичний аналіз та вивчено гормональний гомеостаз пацієнток програми екстракорпорального запліднення з поєднаними формами безплідності. Проведено формування тестів оваріального резерву, які були зіставлені з якістю оваріальної відповіді та клінічно апробовані у лікувальному циклі. Визначені закономірності та виявлені причинно-наслідкові зв’язки між гормональними порушеннями та ступенем виразності оваріальної відповіді, що дозволило вибрати оптимальну схему овуляторної індукції.

Розроблена та впроваджена в практику схема оваріальної індукції з використанням оральних контрацептивів для пацієнток з очікуваним високим ступенем оваріальної відповіді, при застосуванні якої можливо проводити профілактику синдрому гіперстимуляції яєчників у циклі, попередньому лікувальному, а також знизити ступінь оваріальної відповіді з високого, який реєструвався раніше, до нормальних показників.

Впроваджено в практику охорони здоров’я додаткові критерії ультразвукового контролю за станом фолікулогенезу в залежності від ступеня виразності оваріальної відповіді, що дає можливість проводити диференційоване призначення протоколів індукції овуляції.

Розроблено підходи до призначення різних схем індукції овуляції, в залежності від наявності патології у репродуктивній системі, що підвищує результативність лікування методом екстракорпорального запліднення.

Ключові слова: екстракорпоральне запліднення, оваріальний резерв, індукція овуляції, протокол індукції овуляції, оваріальна відповідь.

АННОТАЦИЯ

Корницкая А.В. Индукция овуляции у пациенток с бесплодием сочетанного генеза в программах вспомогательных репродуктивных технологий. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук