НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

Качарова Лілія Миколаївна

УДК 547.321 : 547.7

б-ГАЛОГЕНОЗАМІЩЕНІ в-АЛКОКСИВІНІЛ(ПОЛІФТОРАЛКІЛ)КЕТОНИ В СИНТЕЗАХ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ ФТОРОВМІСНИХ БІОРЕГУЛЯТОРІВ

02.00.10 – біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у відділі тонкого органічного синтезу Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

Науковий керівник: кандидат хімічних наук, с.н.с.

Герус Ігор Іванович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ

старший науковий співробітник відділу тонкого органічного синтезу

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, с.н.с.

Броварець Володимир Сергійович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ

провідний науковий співробітник

кандидат хімічних наук, с.н.с.

Ярмолюк Сергій Миколайович

Інститут молекулярної біології та генетики НАН України, м. Київ

старший науковий співробітник

Провідна установа: Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ,

відділ хімії фторорганічних сполук

Захист відбудеться 20 грудня 2002 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська 1).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська 1).

Автореферат розісланий 20 листопада 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д.М. Федоряк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хімія фторорганічних сполук за останні десятиліття інтенсивно розвивається. Значна кількість робіт у цій області присвячена модифікації природних сполук введенням атома фтору чи поліфторалкільного замісника. Такі фторопохідні часто проявляють значно вищу біологічну активність, ніж нефторовані речовини, а деякі гетероциклічні сполуки, що містять трифторометильну групу, вже використовуються в якості лікарських препаратів (наприклад, трифтазин, трифторотимідин). Тому розробка ефективних методів одержання фторовмісних гетероциклів та вихідних сполук для їх синтезу є актуальним і перспективним напрямком. Більшість відомих підходів до синтезу таких гетероциклів має свої, часом значні недоліки. Це пов'язано або з важкодоступністю вихідних сполук або з тим, що вони є не зручними в роботі. Особливо проблемною задачею є введення трифторометильної групи, яку часто не вдається безпосередньо ввести в певне положення гетероциклу. б,в-Ненасичені трифторометилкетони (трифторометил-б,в-енони) успішно використовуються як доступні та зручні “будівельні блоки” для одержання гетероциклів із трифторометильною групою.

Галогенокетони давно і плідно застосовуються у синтезі різноманітних гетероциклічних сполук. Тому з теоретичної і практичної точки зору актуальними є розробка селективних методів синтезу та дослідження властивостей фторованих б-галогенокетоальдегідів, хімічними еквівалентами яких є б-галогено-в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетони. Це дозволить значно розширити їх синтетичні можливості у порівнянні з фторовмісними б,в-енонами, особливо у реакціях гетероциклізації, продукти яких можуть виявитися потенційними біорегуляторами.

Зв'язок роботи з науковими планами та темами. Дисертаційна робота виконувалась у рамках тематичних планів ІБОНХ НАН України (тема № 2.1.10.19-97, № держреєстрації 0197U009981) відділу тонкого органічного синтезу та була підтримана Міжнародним науковим фондом (INTAS-UA-95-0095).

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала у дослідженні реакції галогенування в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів та вивченні властивостей продуктів цієї реакції - б-галогено-в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів. Головними завданнями при виконанні роботи були: вивчення реакції галогенування фторованих енонів різної будови, дослідження взаємодії б-галогено-в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів з амінами та циклічними амідінами, розробка препаративних методів синтезу 3-трифторацетил похідних імідазо[1,2-x]азинів.

Об'єкт дослідження - б-галогено-в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетони.

Предмет дослідження – синтез б-галогено-в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів та використання цих сполук та їх похідних для одержання потенційних біологічно активних препаратів.

Методи дослідження – хімічний синтез, ІЧ- та ЯМР-спектроскопія, рентгеноструктурний аналіз, газорідинна, колонкова та тонкошарова хроматографія, хімічна кореляція.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше синтезовано повний ряд б-галогено-в-алкоксивініл(трифторометил)кетонів. Встановлена залежність напрямку галогенування в-метил-в-алкоксивініл(тригалогенометил)кетонів від природи галогену. Досліджено поведінку б-галогеноєнонів у нуклеофільних реакціях з амінами. На основі доступних б-галогено-в-алкоксивініл(трифторометил)кетонів розроблено препаративні методи синтезу фторованих похідних імідазо[1,2-x]азинів – потенційних біологічно активних речовин. Запропоновано зручні методи синтезу трифторометилзаміщених галогенодигідропіраноз, попередників фторованих аналогів 2,6-дидезоксигексоз, що входять до складу природних протиракових та антибактеріальних сполук.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці високоселективних методів синтезу б-галогено-в-алкоксивініл(полігалогеналкіл)кетонів, які є зручними та доступними синтонами для одержання потенційних біологічно активних речовин.

Особистий внесок автора. Розробка методів синтезу та вивчення властивостей б-галогено-в-алкоксивініл(полігалогеналкіл)кетонів, аналіз експериментальних даних, узагальнення та інтерпретація отриманих результатів виконані особисто дисертантом. Встановлення структури синтезованих сполук здійснювалось за безпосередньої участі здобувача.

Матеріали досліджень, що опубліковані в статтях із співавторами та увійшли до дисертації, одержані за безпосередньою участю дисертанта.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на 16 Міжнародній конференції з фторорганічної хімії (Дарем, Англія, 2000 р.), 13 Європейській конференції з фторорганічної хімії (Бордо, Франція, 2001 р.), ХІХ Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.), ХV та ХVІ наукових конференціях ІБОНХ НАН України з біоорганічної хімії та нафтохімії в 2000 і 2001 роках.

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи викладені в 3-х статтях у фахових наукових журналах та в тезах 3-х доповідей.

Cтруктура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, п'яти розділів, висновків та списку літературних джерел, що включає 103 найменування. Робота викладена на 119 сторінках і містить 13 таблиць, 5 схем та 5 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

в-Алкоксивініл(поліфторалкіл)кетони добре зарекомендували себе як доступні та зручні синтони для одержання різноманітних поліфторалкілзаміщених сполук – барвників, гетероциклів, захисних реагентів в пептидному синтезі та ін. Введення в б-положення в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів атома галогену дозволить значно розширити область їх використання і синтезувати нові невідомі раніше фторовмісні продукти, синтез яких іншими методами або складний, або неможливий.

Синтез б-галогено-в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів

Нами знайдено, що хлор або бром приєднуються до С=С зв'язку енонів (1), і з кількісним виходом утворюються суміші діастереомерів відповідних б,в-дигалогено-в-етоксиполіфторалкілпропанонів (2,3), які були виділені в чистому вигляді за допомогою вакуумної перегонки або кристалізації.

2,4: Х = Cl; 3,5: Х = Br;

R = CHF2(a); CF3(b); CCl3(c); CH(CF3)2(d)

Утворення суміші діастереомерів (2,3) свідчить про цис- та транс-приєднання галогенів до енонів (1). У випадку приєднання хлору спостерігається переважне утворення цис-аддукту (3JHH від 4.9 до 8.4Гц), а у випадку приєднання брому – переважно утворюється транс-аддукт (3JHH від 8.5 до 9.4Гц).

При дії невеликого надлишку основи (піридин, триетиламін) на дигалогенопохідні (2,3) з високим виходом утворюються відповідні a-галогено-b-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетони (4,5). Кетони (4,5) є стійкими сполуками і можуть зберігатися тривалий час при 0°С. Всі a-галогенокетони (4,5) були виділені у вигляді одного ізомеру, незважаючи на діастереомерний склад проміжних дигалогенопохідних (2,3). Хімічний зсув сигналів b-протонів a-галогеноєнонів (4,5) змінюється у вузькому діапазоні (7.88-8.36 м.ч), що свідчить про конфігураційну однорідність С=С зв'язку цих сполук. За даними рентгеноструктурного аналізу 2-бромо-1-етокси-5,5,5-трифторо-4-трифторометилпент-1-ен-3-ону (5d) молекула має Z-конфігурацію, тобто карбонільна група та етоксигрупа знаходяться в транс-положенні (див. рис.1).

Рис. 1. Молекулярна структура б-бромоєнону (5d) за даними рентгеноструктурних досліджень.

Для порівняння реакційної здатності нефторованого 4-метоксибут-3-ен-2-ону (1e) з фторованими аналогами (1a-d) ми дослідили галогенування енону (1e). Нами знайдено, що в результаті хлорування кетону (1e) з кількісним виходом утворюється суміш діастереомерів (2e), як і у випадку з енонами (1a-d). В той же час бромування кетону (1e) дає з високим виходом продукт монобромування ацетильної групи - 1-бромо-4-метоксибут-3-ен-2-он (6).

Аналогічну різницю між хлоруванням і бромуванням ми спостерігали при галогенуванні 4-метокси-1,1,1-тригалогенопент-3-ен-2-онів (7), що містять метильну групу в b-положенні до ацильної групи. Хлорування енонів (7) дає суміш діастереомерів 3,4-дихлоро-1,1,1-тригалогено-4-метоксипентан-2-ону (8) В той же час, дія брому на енони (7) дає продукти бромування b-метильної групи - 5-бромо-4-метокси-1,1,1-тригалогенобут-3-ен-2-они (10) з невеликою домішкою (5-10%) дибромометилпохідних (11). Зміна умов реакції бромування кетону (7) (в атмосфері аргону в темноті) не впливає на напрямок проходження реакції.

На відміну від хлору та брому, які взаємодіють з 4-eтокси-1,1,1-трифторобут-3-eн-2-oном (1b) дуже легко, йод до С=С зв'язку кетону (1b) не приєднується. Для введення атома йоду в a-положення енону (1b) ми вибрали більш сильний електрофільний реагент монохлорид йоду. На першій стадії реакції з високим виходом утворюється суміш діастереомерів 4-етокси-3-йодо-1,1,1-трифторо-4-хлоробутан-2-ону (12). Діастереомери (12) в чистому вигляді нам виділити не вдалося, бо вже після упарювання розчинника в вакуумі при кімнатній температурі, внаслідок легкого відщеплення НCl, вміст a-йодоєнону (13) в реакційній суміші становить понад 15%. При додаванні одного еквіваленту піридину до реакційної суміші продуктів (12) з високим виходом утворюється 4-eтокси-3-йoдo-1,1,1-трифторобут-3-eн-2-oн (13).

Останній член ряду a-галогено-в-алкоксивініл(трифторомети)кетонів, 4-етокси-1,1,1-трифторо-3-фторобут-3-eн-2-oн (14), був синтезований нами при дії розчину XeF2 в ацетонітрилі на 4-eтокси-1,1,1-трифторобут-3-eн-2-oн (1b) в присутності BF3·Et2O. На відміну від хлорування, бромування та йодхлорування енону (1b), при фторуванні XeF2 відразу, з добрим виходом, утворювався б-фтороєнон (14), і нам не вдалося зафіксувати продукт приєднання фтору до С=С зв'язку кетону (1b).

Хімічні властивості б-галогено-в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів

Синтезовані нами б-галогено-в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетони є поліфункціональними сполуками і можуть широко використовуватися в органічному синтезі для отримання найрізноманітніших класів речовин. У своїй роботі ми продемонстрували лише деякі можливості їх використання для одержання нових фторовмісних біорегуляторів.

Нами знайдено, що б-хлоро- та б-бромо(трифторометил)кетони (4b,5b) вступають в реакції [4+2] циклоприєднання з вініловими етерами і з високими виходами дають відповідні суміші діастереомерів дигідропіранів (7). Наявність атома галогену у б-положенні енону підвищує стереоселективність реакції, а збільшення об'єму алкоксигрупи вінілового етеру - знижує. Сполуки (7) привертають до себе увагу як перспективні синтони для одержання трифторометилзаміщених 2,6-дидезоксигексоз (8), фторованих аналогів природних сполук олівози та олеандрози, що входять до складу антибіотиків та протиракових препаратів.

Нами також досліджено поведінку б-галогено-в-алкоксивініл(трифторометил)кетонів у реакціях нуклеофільного заміщення алкоксигрупи на аміногрупу. В результаті реакції б-галогеноєнонів (9b-е) з водними розчинами амінів утворюються енамінони (10,11b-е). Наявність атома галогену в a-положенні кетонів суттєво не впливає на хід реакції, лише в деяких випадках приводить до зменшення виходів продуктів.

X = H(a), F(b), Cl(c), Br(d),I (e) R = H (10), Me (11);

Раніше було встановлено, що енамінон (10a) перебуває в E- або Z-конфігурації в залежності від природи розчинника: в малополярних розчинниках переважно має Z-конфігурацію, а у високополярних - Е-конфігурацію. Аналізи 1Н ЯМР даних свідчать про перебування 3-галогено-4-метиламіно-1,1,1-трифторобут-3-eн-2-oнів (10с-e) виключно у Z-конфігурації незалежно від полярності розчинника, що можна пояснити зниженням стійкості Е-ізомера в результаті стеричної взаємодії між атомом галогену в б-положенні і трифторометильною групою.

A – полярний розчинник; B – неполярний розчинник; X = Cl, Br, І.

Розглянуті вище реакції б-галогено-b-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів не є специфічними, і атом галогену в б-положенні енону в них не бере участі. Оскільки б-галогено-b-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетони є хімічним еквівалентом 2-галогено-1,3-кетоальдегідів, це дозволило нам використати їх у реакціях гетероциклізаціїї із залученням атома галогену для одержання фторованих 3-ацилімідазо[1,2-x]азинів.

Так, б-хлороєнон (9с) реагує з 2-амінопіридином в хлороформі з утворенням лише продукту заміщення етоксигрупи на аміногрупу – енамінону (10с). В аналогічних умовах a-бромоєнон (9d) дає суміш eнамінону (10d) і трифторацетилімідазо[1,2-а]піридину (11), процентний вміст яких 25% і 75% відповідно. Будову сполуки (11) доведено спектральними методами та альтернативним синтезом відомого 3-дифторохлорацетилімідазо[1,2-а]піридину (14а).

Оскільки похідні імідазопіридину є ефективною складовою частиною багатьох біологічно активних речовин, препаративний синтез поліфторалкілзаміщених похідних імідазо[1,2-а]-піридину викликає певний інтерес. Тому нашою метою було з'ясувати шлях утворення 3-трифторацетилімідазо[1,2-а]піридину (11) та підвищити селективність реакції a-галогеноєнонів (9с-е) з 2-амінопіридином.

X = Cl (c), Br (d), I (e)

Реакція a-галогеноєнонів (9с-е) з 2-амінопіридином є кінетично контрольованою. Проведення реакції при температурах 60?С, 20?С та -15?С в ацетонітрилі ніяк не впливало на співвідношення кінцевих продуктів. Результати дослідження впливу розчинників різної полярності на реакцію б-галогеноєнонів (9c-e) з 2-амінопіридином представлено в табл. 1, (співвідношення продуктів (10) та (11) в реакційній суміші визначалися за допомогою 19F ЯМР).

Taблиця 1

Співвідношення енамінонів (10c-e) та 3-трифторацетилімідазо[1,2-а]піридину (11) в різних розчинниках

Розчинник/Енон CHCl3 MeCN ДMФ ДMСO H2O

9c <99 / >1 80 / 20 61 / 39 50 / 50 <99 / >1

9d 25 / 75 12 / 88 8 / 92 7 / 93 <99 / >1

9e 14 / 86 5 / 95 4 / 96 2 / 98 75 / 25

Збільшення полярності розчинника, у випадку взаємодії б-бромоєнону (9d) з 2-амінопіридином, приводить до зростання виходу циклічного продукту. Проведення реакції у ДMФ та ДMСO дозволяє підвищити її селективність щодо виходу 3-трифторацетилімідазо[1,2-а]-піридину (11) понад 90%. Така ж закономірність також підтверджується для a-хлороєнону (9с) та a-йодоєнону (9е) (див. табл. 1).

3-Галогено-4-етокси-1,1,1-трифторобут-3-ен-2-oни (9с-е) є прихованими a-галогено-дикарбонільними сполуками, і їх взаємодія з 2-амінопіридином із утворенням ацилзаміщеного імідазо[1,2-а]піридину на перший погляд здається звичайною і не викликає ніякого сумніву. Однак при детальному розгляді структури a-галогеноєнонів виникає запитання щодо можливості нуклеофільного заміщення атома брому біля подвійного С=С зв'язку. Внаслідок поляризації С=С зв'язку в молекулі енону (9d) атом вуглецю в a-положенні до карбонільної групи має частковий негативний заряд, що робить неможливою первинну атаку по a-атому вуглецю ендоциклічним атомом азоту 2-амінопіридину.

Підтвердженням цього є той факт, що 3-бромо-4-етокси-1,1,1-трифторобут-3-ен-2-oн (9d) не реагує з 4-N,N-диметиламінопіридином, який містить високонуклеофільний атом азоту в піридиновому циклі, як і в молекулі 2-амінопіридину.

Оскільки нуклеофільна атака атома азоту піридинового циклу на вихідний a-галогеноєнон неможлива, то першою стадією взаємодії a-галогеноєнонів з 2-амінопіридином є атака по в-атому вуглецю кетону, який має частковий позитивний заряд, атомом азоту аміногрупи. Враховуючи накопичені нами експериментальні дані, ми пропонуємо наступну схему проходження реакції б-галогеноєнонів (9с-е) з 2-амінопіридином з утворенням 3-трифторацетилімідазо[1,2-a]піридину (схема 1).

Відомо, що 4-етокси-1,1,1-трифторобут-3-ен-2-oн (1b) реагує з амінами за механізмом приєднання-відщеплення з утворенням проміжної зарядженої сполуки типу Z (Х=Н, див. схему 1), а наступне відщеплення спирту (шлях А) дає енамінони типу (10с-е). Першою стадією реакції a-галогеноєнонів з амінами також має бути утворення цвітеріону Z. Далі, в залежності від умов, перетворення можуть іти в основному за двома напрямками. В малополярних розчинниках і в воді проходить переважно протонування атома кисню етоксигрупи (шлях А), що приводить до відщеплення етанолу з утворенням енамінону. В полярних розчинниках переважно відбувається міграція протону від атома азоту до атома вуглецю в a-положенні до СО групи (шлях В), що дає насичений a-галогенокетон В1, структура якого сприяє внутрімолекулярному алкілюванню атома азоту піридинового циклу з утворенням проміжного продукту В2. Наступне відщеплення етанолу дає 3-трифторацетилімідазо[1,2-a]піридин (11).

Схема 1.

Для того щоб перевірити можливість внутрімолекулярної циклізації 3-галогено-1,1,1-трифторо-4-(2-піридиніламіно)-бут-3-ен-2-oнів (10с-е) в результаті нуклеофільної атаки ендоциклічним атомом азоту б-вуглецевого атома, ми дослідили вплив температури (нагрівання розчину в ДMФ при 70-80 ?С протягом 10 год) та дію різних основ (піридин, триетиламін, трет-бутилат калію) на енамінон (10d) і знайшли, що в цих умовах 3-трифторацетилімідазо[1,2-a]-піридин (11) не утворюється навіть в незначних кількостях.

Таким чином 3-трифторацетилімідазо[1,2-a]піридин (11) не утворюється безпосередньо із б-бромоєнамінону (10d), але ми знайшли умови, при яких кетон (11) був синтезований з високим виходом із енамінону (10d) та 2-амінопіридину при нагріванні в ДМФ при 70-80 ?С протягом 3-5 год. Взаємодія б-бромоєнамінону (10d) з 2-амінопіридином може відбуватися лише через утворення проміжного комплексу Zґ, який структурно подібний до комплексу Z (див. схему 1), наступні перетворення комплексу Zґ проходять за схемою 2 з утворенням 3-трифтор-ацетилімідазо[1,2-a]піридину (11). 3-Бромо-1,1,1-трифторо-4-(3-метил-2-піридиніламіно)-бут-3-ен-2-oн (16а) також реагує з 2-амінопіридином у ДМФ з утворенням суміші 8-метил-3-трифторацетилімідазо[1,2-a]піридину (17а) та 3-трифторацетилімідазо[1,2-a]піридину (11) у співвідношенні 73% до 27%. При взаємодії 3-бромо-1,1,1-трифторо-4-(2-піридиніламіно)-бут-3-ен-2-oну (10d) з 2-аміно-3-метилпіридином також переважно утворюється 8-метил-3-трифторацетил-імідазо[1,2-a]піридин із співвідношенням 54 : 46. Утворення суміші імідазопіридинів свідчить про незначну відмінність в нуклеофільності ендоциклічного атома азоту в піридиновому та метилпіридиновому циклах.

З метою синтезу різноманітних похідних імідазопіридину ми дослідили взаємодію 2-амінопіридину з 3-бромо-4-етокси-1,1,1-тригалогенобут-3-ен-2-oнами (12). Реакції енонів (12) з двома еквівалентами 2-амінопіридину були проведені в абсолютному хлороформі при кімнатній температурі, аналіз складу продуктів реакції визначали за даними 19F ЯМР-спектрів. Нами знайдено, що співвідношення продуктів реакції: енамінонів (13а-с) та 3-тригалогенацетилімідазо[1,2-а]піридинів (14а-с) суттєво залежить від природи та складу галогенометильної групи R (див. табл. 2).

Таблиця 2

Співвідношення енамінонів (13а-с) та 3-ацилімідазо[1,2-а]піридинів (14) у реакційній суміші

R CClF2(a) CHF2(b) CCl3(c)

13, (%) 22 18 10

14, (%) 78 82 90

Ми також провели реакції 3-бромо-4-етокси-1,1,1-трифторобут-3-ен-2-oну (9d) з двома еквівалентами похідних 2-амінопіридину (15a-d), що містять в піридиновому циклі як електронодонорну метильну групу, так і електроноакцепторну нітрогрупу. На співвідношення продуктів реакції: енамінонів (16а-d) та 3-трифторацетилімідазо[1,2-а]піридинів (17а-d) в безводному ДMФ значно впливає не лише природа, а й положення замісника (див. табл. 3). Після нагрівання реакційних сумішей енамінонів (16а-с) та 3-трифторацетилімідазо[1,2-a]піридинів (17а-с) у розчині ДMФ при 80-90?С протягом 3-4 годин, внаслідок взаємодії енамінону з надлишком аміну, єдиним продуктом реакції є похідні імідазопіридину (17а-с). Цей метод виявився придатним і для одержання 3-ацилпохідних імідазо[1,2-a]піримідинів (20а-с) та імідазо[2,1-b][1,3]тіазолів (23а-b) (див. с. 13,14).

Таблиця 3

Співвідношення енамінонів (16а-d) та 3-трифторацетилімідазо[1,2-а]піридинів (17a-d) у реакційній суміші

15-17 R1 R2 R3 16, (%) 17, (%)

а Me H H 29 71

b H Me H 7.6 92.4

c H H Me 18 82

d H H NO2 22а 78а

а – нагрівання 6-8 годин при 60?С

Наявність у ароматичному кільці 2-амінопіримідину ще одного атома азоту значно знижує нуклеофільність аміногрупи в порівнянні з 2-амінопіридином, але суттєво не впливає на співвідношення продуктів реакції. 2-Амінопіримідини повільно реагують з б-бромоєноном (9d) у розчині ДMФ при кімнатній температурі і дають суміші відповідних 3-бромo-1,1,1-трифторо-4-(2-піримідиніламіно)-3-бутен-2-oнів (19) та 3-трифторацетилімідазо[1,2-a]піримідинів (20) (див. табл. 4). Через добу конверсія реакції складає 50-60%, на відміну від 2-амінопіридину, який в таких же умовах повністю реагує за 30-40 хв. Слід відмітити, що на відміну від усіх синтезованих нами 3-ацилімідазо[1,2-x]азинів, карбонільна група похідного імідазо[1,2-a]піримідину (20с) має гідратну форму, що обумовлено, мабуть, електроноакцепторним впливом піримідинового циклу, який містить метоксигрупи.

Таблиця 4

Співвідношення енамінонів (19) та 3-трифторацетилімідазо[1,2-a]піримідинів (20) у реакційній суміші

18-20 X Rf 19, % 20, %

a H COCF3 10 90

b Me COCF3 15 85

c MeO C(OH)2CF3 23 77

2-Амінотіазоли (21a-b) практично не відрізняються за реакційною здатністю від 2-амінопіридину при взаємодії з б-бромоєноном (9d). Реакція проходить у ДMФ при кімнатній температурі за 1-2 години з утворенням суміші відповідних енамінонів (22a-b) та 3-трифторацетилімідазо[2,1-b][1,3]тіазолів (23a-b) (див. табл. 5). Введення в молекулу амінотіазолу фенільної групи значно знижує реакційну здатність 2-аміно-5-фенілтіазолу (21с) (через добу конверсія реакції 50%) та вихід 3-трифторацетил-5-фенілімідазо[2,1-b][1,3]тіазолу (23с).

Таблиця 5

Співвідношення енамінoнів (22a-с) та 3-трифторацетилімідазо[2,1-b][1,3]тіазолів (23a-с) у реакційній суміші

21-23 X Y 22, % 23, %

a H H 9 91

b –CH=CH–CH=CH– 3 97

c H Ph 33 67

При взаємодії 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-7-азепінаміну (24) з б-бромоєноном (9d) в cуміші хлороформ / вода утворюється лише 2,2,2-трифторо-1-(6,7,8,9-тетрагідро-5H-імідазо[1,2-a]азепін-3-іл)-етанон (25), на відміну від ароматичних амідінів (2-амінопіридини, 2-амінопіримідини та ін.), які в таких же умовах дають суміші відповідних гетероциклів та енамінонів.

Для вивчення реакційної здатності синтезованих нами кетонів ми здійснили деякі перетворення 3-трифторацетилімідазо[1,2-a]піридину (11), які можна використовувати для одержання нових фізіологічно активних сполук. Так, карбонільна група кетону (11) легко відновлюється NaBH4 в метанолі і з високим виходом утворюється 2,2,2-трифторо-1-(імідазо[1,2-a]піридин-3-іл)-етанол (26).

3-Трифторацетилімідазо[1,2-a]піридин (11) вступає в реакцію Віттіга: при нагріванні з етил 2-трифенілфосфаніліденацетатом в толуолі дає з добрим виходом естер дизаміщеної акрилової кислоти (27) як суміш Е- та Z-ізомерів із співвідношенням 1:14. Після кристалізації нами був виділений лише один Z-ізомер.

Реакції ізоціаноацетату з трифторометилвмісними кетонами є зручним інструментом для високодіастереоселективного одержання 4-трифторометил-4-заміщених-5-карбоксиметилоксазол-2-інів, які є попередниками в,в-дизаміщених серинів. Нами показано, що на відміну від трифторометиларилкетонів, реакція імідазопіридину (11) з ізоціаноацетатом приводить до переважного утворення метил в-імідазопіридин-в-трифторометил-б-аміноформілакрилату (30), тоді як заміщені оксазоліни (28,29) утворюються лише у сумарній кількості близько 10%.

За допомогою комп'ютерної програми PASS 1.41 (Prediction of Activity Spectra for Substances) зроблено прогнозування біологічної активності синтезованих поліфторалкілзаміщених імідазо-[1,2-x]азинів. За даними розрахунків всі сполуки мають високу імовірність прояву активності (Ра вище 50%), природа якої залежить від будови гетероциклу, природи замісників та їх положення. Серед фторованих похідних імідазо[1,2-x]азинів варто вести пошук стимуляторів секреції 5-гідрокситриптаміну, агоністів ГАМА-рецепторів, серцево-судинних аналептиків, протиішемічних, антигіпертензивних, противиразкових та психостимулюючих препаратів. Найвищі показники були передбачені для: 1-(5,7-диметоксиімідазо[1,2-a]піримідин-3-іл)-2,2,2-трифторо-1,1-етандіолу (20c) (антиішемічна активність, Ра 82%), 3-трифторацетилімідазо[1,2-a]тетрагідроазепіну (25) (конвульсант, Ра 78%, ноотропік, Ра 77%), 2,2,2-трифторо-1-імідазо[1,2-a]піридин-3-іл-етанолу (26) (неопіоїдний аналгетик, Ра 76%). Деякі синтезовані нами похідні імідазо[1,2-x]азинів проходять біологічні тестування.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється у розробці методів синтезу і дослідженні хімічних властивостей б-галогено-в-етоксивініл(поліфторалкіл)кетонів та застосуванні вивчених перетворень для одержання фторовмісних біорегуляторів.

2. Вивчено галогенування в-етоксивініл(поліфторалкіл)кетонів та розроблено загальні методи синтезу б-галогено-в-етоксивініл(поліфторалкіл)кетонів – доступних поліфункціональних фторалкілвмісних синтонів.

3. Знайдено, що хлорування і бромування в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетонів проходить з утворенням суміші діастереомерів дихлор- та дибромалкокси(поліфторалкіл)кетонів.

4. На відміну від в-етоксивініл(поліфторалкіл)кетонів, 4-метоксибут-3-ен-2-он бромується тільки по метильній групі з утворенням бромометилпохідного. Така ж залежність встановлена і для в-метил-в-метоксивініл(тригалогенометил)кетонів.

5. Дією йодхлориду та дифториду ксенону вперше синтезовано б-йoдo- та б-фторопохідні в-етоксивініл(трифторометил)кетону.

6. Досліджено поведінку б-галогено-в-етоксивініл(трифторометил)кетонів у нуклеофільних реакціях на прикладі їх взаємодії із первинними і вторинними амінами та встановлено будову продуктів реакції – 3-галогено-4-аміно-1,1,1-трифторобут-3-eн-2-oнів.

7. Знайдено, що б-хлоро- та б-бромо-в-алкоксивініл(трифторометил)кетони легко вступають у реакції [4+2] циклоприєднання і з високими виходами дають трифторометилзаміщені дигідропірани – проміжні сполуки для синтезу фторованих аналогів 2,6-дидезоксигексоз.

8. Вперше досліджено реакцію б-галогено-в-етоксивініл(полігалогеналкіл)кетонів із циклічними амідінами, яка є препаративним методом синтезу невідомих раніше фторованих 3-ацилімідазо-[1,2-x]азинів – потенційних біологічно активних речовин.

9. В результаті дослідження хімічних властивостей 3-трифторацетилімідазо[1,2-а]піридину в класичних реакціях за участю карбонільної групи одержані відповідні фторовані спирти, акрилові кислоти та амінокислоти, що містять залишок імідазопіридину.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Gerus I.I., Kacharova L.M., Vdovenko S.I. Halogenation of b-Alkoxyvinyl Polyhaloalkyl Ketones: A Сonvenient Route for the Synthesis of a-Chloro- or a-Bromo-b-Alkoxyvinyl Polyhaloalkyl Ketones // Synthesis.- 2001.- № 3. - P.431-436.

2. Kacharova L.M., Kacharov A.D., Gerus I.I. Synthesis and Properties of б-Iodo-в-Ethoxyvinyl Trifluoromethyl Ketone // J. Fluor. Chem.- 2001.- Vol. 111, № 1. - P.29-31.

3. Kacharova L.M., Gerus I.I., Kacharov A.D. Reaction of б-halogen substituted b-ethoxyvinyl trifluoromethyl ketones with 2-aminopyridine: new route to trifluoroacetyl-containing heterocycles // J. Fluor. Chem.- 2002.- Vol. 117, № 2. - P.193-197.

4. Kacharova L.M., Gerus I.I. б-Halogenated b-Alkoxyvinyl Polyfluoroalkyl Ketones - Synthesis and Properties // 16-th International Symposium Fluorine Chemistri. – Durham (UK). - 2000.- 1P-97.

5. Качарова Л.М., Герус І.І, Качаров О.Д. б-Галогенозаміщені в-алкоксивініл(поліфторалкіл)-кетони – нові фторовмісні синтони // Тези доповідей ХІХ Української конференції з органічної хімії. – Львів. – 2001. – С.171.

6. Gerus I.I., Kacharova L.M., Lyutenko N.V. Kacharov A.D. New synthetic routes towards trifluoroacetyl-containing heterocycles // 13-th European Symposium on Fluorine Chemistri. – Bordeaux (France). - 2001.- 1-P26.

Качарова Л.М. б-Галогенозаміщені в-алкоксивініл(поліфторалкіл)кетони в синтезах гетероциклічних фторовмісних біорегуляторів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії Національної Академії наук України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена вивченню реакції галогенування в-алкоксивініл(поліфторалкіл)-кетонів та розробці зручних способів одержання б-галогено-в-алкоксивініл-(поліфторалкіл)кетонів. Досліджено хімічні властивості отриманих б-галогеноєнонів і синтезовано невідомі раніше енамінони, фторовані похідні дигідропірану, імідазо[1,2-а]піридину, імідазо- [1,2-a]піримідину, імідазо[2,1-b]тіазолу, імідазо[1,2-a]тетрагідроазепіну. Всі синтезовані гетероциклічні сполуки містять фармакофорні групи і тому є перспективними для пошуку біорегуляторів різної дії.

Ключові слова: галогенування, б-галогеноєнони, енамінони, 3-ацилімідазо[1,2-x]азини, імідазо[1,2-а]піридин, імідазо[1,2-a]піримідин, імідазо[2,1-b]тіазол, біологічно активні речовини.

Kacharova L.M. б-Halogen substituted b-alkoxyvinyl polyfluoroalkyl ketones in the syntheses of heterocyclic fluoro-containing bioregulators. – Manuscript.

Thesis for candidate's degree of chemical sciences by speciality 02.00.10 – bioorganic chemistry. Institute of Bioorganic Сhemistry and Petrochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2002.

The dissertation is devoted to the investigation of the halogenation of b-alkoxyvinyl polyfluoroalkyl ketones and the development of convenient methods to the preparation of б-halogen-b-alkoxyvinyl polyfluoroalkyl ketones. The chemical properties of obtained б-haloenones were investigated and unknown before enaminones, fluorinated derivatives of dihydropyrane, іmidazo[1,2-а]pyridine, іmidazo[1,2-a]pyrimidine, іmidazo[2,1-b]thiazole, іmidazo[1,2-а]tetrahydroazepine were synthesized. All above-mentioned heterocyclic compounds contain biologically important groups and, from this point of view, are perspective for searching of bioregulators with diverse activities.

Keywords: halogenation, б-haloenones, enaminones, 3-acylіmidazo[1,2-x]azines, іmidazo[1,2-а]pyridine, іmidazo[1,2-a]pyrimidine, іmidazo[2,1-b]thiazole, biologically active compounds.

Качарова Л.Н. б-Галогензамещенные в-алкоксивинил(полифторалкил)кетоны в синтезах гетероциклических фторсодержащих биорегуляторов. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 – биоорганическая химия. Институт биоорганической химии и нефтехимии Национальной Академии наук Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена изучению реакции галогенирования в-алкоксивинил-(полифторалкил)кетонов, разработке удобных способов синтеза б-галоген-в-алкоксивинил(полифторалкил)кетонов и исследованию их химических свойств с целью получения новых фторсодержащих гетероциклических биорегуляторов.

Показано, что в-алкоксивинил(полигалогеналкил)кетоны присоединяют хлор или бром по С=С связи и с количественным выходом образуются смеси диастереомеров соответствующих б,в-дигалоген-в-этоксиполигалогеналкилпропанонов, которые при действии пиридина с высоким выходом дают a-галоген-в-этоксивинил(полигалогеналкил)кетоны. Найдено, что в отличие от в-этоксивинил(полифторалкил)кетонов, 4-метоксибут-3-ен-2-он бромируется исключительно по метильной группе с образованием бромметилпроизводного. Такая же зависимость установлена и для в-метил-в-метоксивинил(тригалогенметил)кетонов. Выяснено, что для получения a-йод-в-этоксивинил(трифторметил)кетона наиболее подходящим реагентом является монохлорид йода. Синтез a-фтор-в-этоксивинил(трифторметил)кетона осуществили с помощью реакции в-этокси-винил(трифторметил)кетона с дифторидом ксенона в присутствии эфирата трифторида бора.

Из наиболее важных результатов исследования химических свойств синтезированных a-галоген-в-этоксивинил(полифторалкил)кетонов следует отметить такие:

б-Хлор- и б-бром-в-этоксивинил(трифторметил)кетоны вступают в реакции [4+2] циклоприсоединения с виниловыми эфирами и с высокими выходами дают соответствующие дигидропираны, которые являются перспективными синтонами для получения трифторметилсодержащих 2,6-дидезоксигексоз - фторированых аналогов природных соединений оливозы и олеандрозы.

Исследовано поведение б-галоген-в-этоксивинил(трифторметил)кетонов в реакциях нуклеофильного замещения этоксигруппы на аминогруппу. По данным 1Н ЯМР-спектров установлено, что продукты реакции, 3-галоген-4-амино-1,1,1-трифторбут-3-eн-2-oны, в растворах существуют исключительно в Z-конфигурации, в отличие от 4-алкиламино-1,1,1-трифторбут-3-eн-2-oнов, которые могут пребывать в E- или Z-конфигурации в зависимости от природы растворителя.

Выяснено, что a-галоген-в-этоксивинил(полифторалкил)кетоны реагируют с 2-аминопиридином и его производными с образованием смеси соответствующих 3-галоген-1,1,1-тригалоген-4-(2-пиридиниламино)-3-бутен-2-oнов (eнаминонов) и трифторацетильных производных имидазо[1,2-a]пиридина. В результате систематического изучения этой реакции установлено, что на соотношение продуктов влияют: растворитель, природа галогенацетильной группы и атома галогена в б-положении енона, а также природа и положение заместителя в молекуле 2-аминопиридина. 3-Бром-1,1,1-тригалоген-4-(2-пиридиниламино)-3-бутен-2-oн также реагирует с 2-аминопиридином с образованием 3-трифторацетилимидазо[1,2-a]пиридина, но в отличие от 3-бром-4-этокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-oна, реакция проходит только при нагревании при 70-80 ?С на протяжении 3-4 часов. Исходя из накопленных экспериментальных данных, предложено схему прохождения реакции a-галоген-в-этоксивинил(полифторалкил)-кетонов с 2-аминопиридином.

Исследовано реакцию 3-бром-4-этокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-oна с другими гетероциклическими амидинами: производными 2-аминопиримидина, 2-аминотиазола и 2-аминотетрагидроазепином, в результате получены ранее неизвестные фторсодержащие производные имидазо[1,2-a]пиримидина, имидазо[2,1-b]тиазола, имидазо[1,2-a]-тетрагидроазепина. В результате реакции 3-трифторацетилимидазо[1,2-a]пиридина с NaBH4, этил 2-трифенилфосфанилиденацетатом и изоцианоацетатом, получены соответствующие фторированные спирты, акриловые кислоты и аминокислоты, содержащие остаток имидазопиридина. Разработка препаративных методов синтеза ряда фторсодержащих производных 3-ацилимидазо[1,2-x]азинов с фармакофорными группами дает возможность для систематического поиска среди них биорегуляторов различного действия.

Ключеые слова: галогенирование, б-галогененоны, енаминоны, 3-ацилимидазо[1,2-x]азины, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[1,2-a]пиримидин, имидазо[2,1-b]тиазол, биологически активные вещества.