ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. Данила Галицького

Каніковський Олег Євгенійович

УДК.616.37 - 002 - 089

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛІНІЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ МЕТОДІВ ПРОФІЛАКТИКИ І ЛІКУВАННЯ ПОСТНЕКРОТИЧНИХ УСКЛАДНЕНЬ ГОСТРОГО ПАНКРЕАТИТУ

14.01.03 – хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Львів – 2002 р.

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Вінницькому державному медичному університеті ім.М.І.Пирогова МОЗ України

НАУКОВИЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медичних наук, професор Ничитайло Михайло Юхимович, завідувач відділу лапароскопічної хірургії і холелітіазу Інституту хірургії і трансплантології АМН України.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор Андрющенко Віктор Петрович завідувач кафедри загальної хірургії Львівського державного медичного університету ім.Данила Галицького МОЗ України.

доктор медичних наук, професор Захараш Михайло Петрович завідувач кафедри факультетської хірургії Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця МОЗ України.

доктор медичних наук, професор Мільков Борис Олегович професор кафедри факультетської хірургії Буковинської державної медичної академії МОЗ України.

ПРОВІДНА УСТАНОВА:

Інститут загальної та невідкладної хірургії АМН України, м.Харків.

Захист відбудеться “ 24 ” травня 2002р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.01. у Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького МОЗ України (79010 м.Львів, вул.Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького МОЗ України (79000 м.Львів, вул. Січових Стрільців, 6).

Автореферат розісланий “ 17 ” квітня 2002р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Чуклін С.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з найскладніших і суперечливих проблем сучасної хірургії є лікування гострого панкреатиту і його ускладнень. Невпинно зростає захворюваність від 50-х років минулого сторіччя без тенденції до стабілізації, що обумовлює щораз більшу увагу українських і закордонних вчених до вирішення цього питання. У 1994р. в Україні частота гострого панкреатиту склала 4,38 на 10 тис. населення (22 736 хворих) [Кон'юнктурні таблиці стану хірургічної допомоги населенню України у 1994р.], а у 1999р - 5,2 випадків на 10 тис. населення. Питання стабілізації і, тим паче, зниження захворюваності та лікування цієї патології, не дивлячись на великі досягнення медицини, аж ніяк не вирішується в європейських країнах, США, Канаді, Японії.

Важко знайти подібну проблему сучасної хірургії, в якій, як при гострому панкреатиті, хірурги різних поколінь дотримувалися іноді діаметрально протилежних підходів у питаннях стратегії і тактики [Андрющенко В.П. і співавт., 1998, Копчак В.М. і співавт., 2000, Шалімов О.О. і співавт., 2000, Dervenis C.et al.,1999, Lohmann A. et al., 1998, Schoenberg M.H. et al., 1999]. В останні роки формується тенденція різкого обмеження показань до оперативної корекції, зміщенням акценту в бік патогенетично обґрунтованої інтенсивної консервативної терапії. Результати лікування хворих на гострий панкреатит дещо покращали, завдяки впровадженню сучасних діагностичних методів, нових консервативних і оперативних методів. Проте, про недостатню їх ефективність свідчать наступні показники: загальна летальність склала 6-21%, загальна післяопераційна летальність - 22,5-37,8%, а хворих із деструктивними формами - 50-85%, при “блискавичному” розвитку патології -98-100% [Павловський М.П. і співав., 2000, Пеєв Б.І. і співавт., 1998, Савельєв В.С. і співавт., 1998, Appelros S. et al., 1999, Lankisch P.G. et al., 1996, Lowham A. et al., 1999, Toh S.K.C. et al., 2000]. В Україні у 1999р при хірургічній активності 10,2% післяопераційна летальність склала 20,65% і збільшувалася при пізній госпіталізації хворих до 26,46%.

Найгрізнішими і прогностично несприятливими є постнекротичні ускладнення гострого панкреатиту, профілактика і корекція яких багато в чому обумовлюють результати лікування. Необхідність використання великих доз медикаментів для профілактики і лікування інфекційних ускладнень і коштовність сучасних антибактерійних препаратів створюють досить серйозні, а іноді, неподоланні проблеми, які виникають внаслідок скрутних фінансових умов роботи лікувальних закладів нашої країни та браку коштів у людей. Проте, ми натрапили лише на невелику кількість наукових праць, у яких обговорюються питання збільшення концентрації антибактерійних препаратів безпосередньо у тканині підшлункової залози та парапанкреатичній клітковині [Побуцький О.О. і співавт., 2000, Фільц О.В. і співавт., 1998, Takeda K. et al., 1999, Yokoi H. et al., 1999]. Загалом, щодо гнійних ускладнень, то летальність при них складає 54-97% [Земсков В.С. і співавт., 2000, Клігуненко Е.Н. і співавт., 2000, Torrens J. et al., 1998].

Висока післяопераційна летальність і велика, іноді прогнозована кількість повторних втручань свідчать про невирішеність цього питання. Важкий стан повторно оперованих хворих змушує до пошуку нових, менше травматичних і водночас адекватних оперативних способів із використанням сучасних інструментальних методів дослідження і лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексних науково-дослідних робіт кафедри факультетської хірургії Вінницького державного медичного університету ім.М.І.Пирогова “Післяопераційні ускладнення в абдомінальній хірургії, рання їх діагностика та впровадження нових засобів лікування” (№ держреєстрації 0196U004917) і “Особливості клініки, діагностики та лікування ускладнених форм гострого холециститу” (№ держреєстрації 0100U000609)

Мета і задачі дослідження. Покращання результатів лікування гострого панкреатиту шляхом профілактики його ускладнень і опрацювання ефективних методів хірургічного лікування.

1. З'ясувати роль тромбозів дрібних органних артерій і венул та порушення евакуаційної функції протокової системи підшлункової залози в патогенезі асептичного й інфікованого некротичного панкреатиту.

2. Опрацювати в експерименті шляхи підведення антибактерійних препаратів до всіх відділів підшлункової залози і вивчити їх ефективність.

3. Експериментально дослідити ефективність прямих втручань на підшлунковій залозі і дренуючих операцій на жовчних і панкреатичних протоках у напрямі профілактики прогресування запальних деструкцій.

4. Експериментально визначити можливість збереження дренуючої функції панкреатичної протокової системи, використовуючи новий препарат бензофурокаїн з клінічним підтвердженням результатів.

5. Опрацювати комплекс заходів з профілактики інфікування вогнищ деструкції підшлункової залози при гострому панкреатиті.

6. З'ясувати можливості малоінвазивних оперативних втручань при гострому панкреатиті і опрацювати показання до їх використання.

7. Оцінити ефективність запропонованих методів для оптимізації лікування шляхом порівняння їх результатів з контрольною групою і скласти комплексну систему профілактики інфекційних ускладнень і методів лікування гострого панкреатиту.

8. Впровадити результати дослідження в практичну охорону здоров'я.

Об'єкт дослідження. Хворі на постнекротичні ускладнення гострого панкреатиту, тварини з експериментальним гострим панкреатитом.

Предмет дослідження.Профілактика і лікування постнекротичних ускладнень гострого панкреатиту.

Методи дослідження.

1. Експериментальне дослідження.

-Визначення закономірності перебігу деструктивних змін у підшлунковій залозі за експериментального гострого панкреатиту.

-Дослідження впливу методів місцевого підведення антибактерійних препаратів до тканини підшлункової залози на перебіг запальних вогнищ.

-Визначення впливу методів збереження евакуаційної функції протокової системи і внутрішньоорганного кровобігу у підшлунковій залозі на обмеження і відгородження вогнищ запальної деструкції.

-Визначення ролі дренуючих і резекційних методів у профілактиці розвитку синдрому поліорганної дисфункції і недостатності в ранній післяопераційний період в умовах модельованого гострого панкреатиту.

2. Клінічне дослідження.

-Клінічне підтвердження експериментальних результатів ефективності методів збільшення концентрації антибактерійних препаратів у тканині підшлункової залози і парапанкреатичній клітковині для профілактики інфікування запальних вогнищ і призупинення їх прогресування.

-Визначення клінічної ефективності методів збереження внутрішньоорганного кровобігу і евакуаційної функції протокової системи підшлункової залози у комплексному лікуванні гострого панкреатиту.

-Дослідження можливостей малоінвазивних методів у хірургічному лікуванні постнекротичних ускладнень гострого панкреатиту, особливо за повторних операцій.

-Визначення ефективності дренажних методів, запропонованих для підведення ендоскопічних інструментів до підшлункової залози та у порожнину малого чепця.

- Дослідження ефективності запропонованих методів для оптимізації комплексного лікування ускладнених форм гострого панкреатиту.

3. Метод статистичного вичислення експериментального і клінічного матеріалу.

Наукова новизна одержаних результатів. Експериментально обґрунтовано доцільність проведення заходів спрямованих на збереження внутрішньоорганного кровоплину і дренажної активності протокової системи підшлункової залози в комплексному лікуванні некротичних форм гострого панкреатиту з клінічним підтвердженням результатів.

Вперше в умовах експерименту обґрунтовано використання бензофурокаїну в комплексному лікуванні гострого панкреатиту з використанням гістобактеріологічного, електронномікроскопічного та гістологічного дослідження.

Доказано ефективність нового методу інтрадуоденального електрофорезу (патент на винахід №22738 А від 07.04.98 (співавт. Костюк Г.Я., Годлевський А.І., Пилявець О.З.)) в комплексній терапії запальних деструкцій підшлункової залози в експерименті.

Вперше проведено порівняльну клінічну оцінку ефективності методів локального збільшення концентрації антибактерійних препаратів в тканині підшлункової залози та парапанкреатичній клітковині в порівнянні з традиційними методами на основі мікробіологічного методу дослідження рівня антибіотиків у біологічних рідинах.

Визначено клінічну ефективність нового розробленого малоінвазивного методу динамічної панкреатоскопії у післяопераційному періоді у хворих на гострий деструктивний панкреатит з ендоскопічною оперативною корекцією патології (патент на винахід № 25349 А від 30.10.98. (співавт. Годлевський А.І., Шапринський В.О.)).

Проведено порівняльну оцінку нових методів дренування порожнини малого чепця і заочеревинного простору шляхом формування відгородженої оментопанкреатостоми (деклараційний патент на винахід №28481 А від 16.10.2000. (співавт. Годлевський А.І., Пилявець О.З.)) і дренажем зі змінною каркасністю (деклараційний патент на винахід №35771 А від 16.04.2001. (співавт. Годлевський А.І., Бондарчук Є.П.)) у порівнянні з відомими методами.

Обґрунтована доцільність пункційного методу санації і дренування порожнистих ускладнень гострого деструктивного панкреатиту під контролем ультразвукового дослідження .

Визначені особливості розвитку синдрому поліорганної дисфункції і недостатності при різних постнекротичних ускладненнях гострого деструктивного панкреатиту, його місце в структурі смертності й методи профілактики.

Практичне значення одержаних результатів. Локальне підведення антибактерійних препаратів методом інтрадуоденального електрофорезу, ендолімфатично та у порожнину малого чепця дозволяє створити в тканині підшлункової залози та парапанкреатичній клітковині у місці контамінації необхідну терапевтичну концентрацію, що призупинило у 58,3% прогресування інфікованого некротичного панкреатиту та знизило частоту гнійних ускладнень на 19,6%.

Запропоновано метод лапароскопічного післяопераційного візуального контролю за станом підшлункової залози (динамічна панкреатоскопія) та ендоскопічної хірургічної корекції ускладнень.

Запропоновано метод формування відгородженої і наскрізної оментостоми та дренажу із змінною каркасністю при оперативному лікуванні некротичного панкреатиту.

Наведено рекомендації з використання пункційного методу санації та дренування під контролем ультразвукового дослідження абсцесів підшлункової залози та черевної порожнини.

Обґрунтовані покази до оперативного лікування хворих на гострий панкреатит.

Складено протоколи консервативного і оперативного лікування гострого панкреатиту.

Результати дослідження використовуються у педагогічному процесі на кафедрі факультетської хірургії Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова, а також впровадженні у роботу відділу лапароскопічної хірургії і холелітіазу інституту хірургії і трансплантології АМН України, хірургічних відділень клінічних лікарень м. Вінниці і районних лікарень Вінницької області.

Особистий внесок здобувача. Проведений пошук і аналіз літературних джерел, а також виявлені основні актуальні проблеми за темою дисертації. Зібраний і статистично оброблений первинний матеріал.

Автором особисто виконано усю експериментальну частину роботи. Разом із співавторами (Годлевський А.І., Костюк Г.Я., Шапринський В.О., Жмур А.А., Саволюк С.І., Бондарчук Є.П., Пилявець О.З.) запропоновано ряд способів лікування та пристроїв для їх здійснення, на які отримано патенти і які автор впровадив у практику.

Особисто автор вдосконалив комплексну методику обстеження хворих і комплексну програму консервативного і оперативного лікування хворих на гострий панкреатит. Особисто виконав 50% всіх операцій, ще стільки ж виконано з його участю або під його керівництвом. Самостійно опубліковано 10 наукових робіт і 36 у співавторстві.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені на 1 Національному конгресі анатомів, гістологів, ембріологів та топографоанатомів України, Івано-Франківськ, 1994, 2 конгресі хірургів України, Донецьк, 1998, 19 з'їзді хірургів України, Харків, 2000; міжнародній конференції хірургів “Деякі питання ургентної хірургії”, Ужгород, 2001; VI міжнародній конференції хірургів - гепатологів країн СНД, Київ, 1998; науково-практичних симпозіумах ”Сучасні погляди на проблеми профілактики і лікування хірургічного сепсису та інфекційних ускладнень в ургентній хірургії” Вінниця-1998р. і “Сучасні погляди на проблеми лікування і профілактики хірургічної інфекції та сепсису” Вінниця - 1997р., конференції молодих вчених Вінницького державного медичного університету 1996р., науково-практичній конференції "Актуальні питання хірургії органів черевної порожнини", Київ-Хмельницький-Вінниця, 1995, 5 Республіканській учбово-методичній та науковій конференції завідуючих кафедрами загальної хірургії медичних вузів України м.Тернопіль 25-26 квітня 1996р., науково-практичній конференції “Еферентні методи лікування в сучасній медичній практиці”, Вінниця, 1996, на обласному науковому товаристві хірургів Вінницької області 1993, 1999, 2000, 2001рр.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 46 праць. У фахових періодичних виданнях – 22, серед яких 8 самостійних, в наукових збірниках з'їздів та конференцій – 18. Отримано 6 патентів на винаходи (співавтори Годлевський А.І., Костюк Г.Я., Шапринський В.О., Жмур А.А., Саволюк С.І., Бондарчук Є.П., Пилявець О.З.).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 404 сторінках машинопису зі списком літератури. Складається із вступу, огляду літератури, характеристики об'єктів і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, обговорення результатів дослідження і висновків. Список літератури включає 293 вітчизняних і 359 зарубіжних джерел. Роботу ілюструють 60 рисунків і 53 таблиці.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Характеристика об'єктів і методів дослідження. Експериментальна частина роботи виконана на базі віварію Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова. Дослідження проведено на 77 безпородних собаках вагою від трьох до 20 кг, середнього віку 3,5+2,2 року (вік встановлювали за станом зубів), у яких була створена модель гострого біліарного панкреатиту методом введення в панкреатичну протоку автожовчі. В залежності від методики консервативної терапії тварин поділено на три підгрупи (табл.1).

Таблиця 1.

МЕТОДИ КОНСЕРВАТИВНОЇ ТЕРАПІЇ ГОСТРОГО ПАНКРЕАТИТУ В ЕКСПЕРИМЕНТІ

№ Підгрупа дослідження Собаки

1 Комплексна консервативна терапія 37* (3)

2 Терапія з використанням інтрадуоденального електрофорезу антибіотиків 17 (4)

3 Використання бензофурокаїну 15 (4)

Всіх 69 (11)

( )-летальність; * - 27 тварин оперовано.

Експериментальне дослідження оперативного лікування гострого панкреатиту проведене на 27 тваринах, які, у залежності від методу втручання, були поділені на чотири підгрупи (табл. 2).

Контрольну групу склало вісім тварин, яких після моделювання гострого панкреатиту не лікували.

Таблиця 2.

ПОДІЛ ТВАРИН З ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИМ ГОСТРИМ ПАНКРЕАТИТОМ У ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД МЕТОДУ ОПЕРАЦІЇ

МЕТОД ОПЕРАЦІЇ КІЛЬКІСТЬ

Зовнішнє дренування холедоха 4 (2)

Зовнішнє дренування панкреатичної протоки 7 (3)

Субтотальна панкреатектомія 9 (3)

Тотальна панкреатектомія 7 (3)

Всіх 27 (11)

(*) - летальність

В експериментальній частині роботи використали наступні методи дослідження: клінічне спостереження за тваринами, макроскопічне і мікроскопічне вивчення підшлункової залози і внутрішніх органів (легенів, печінки, нирок, наднирникових залоз), електронномікроскопічне дослідження підшлункової залози, мікробіологічне дослідження флори вогнищ запальної деструкції, гістобактеріологічне дослідження з фарбуванням бактерій за Грам-Вейґертом, біохімічне дослідження аланін- і аспартатамінотрансферази сироватки крові калориметричним методом.

Основу клінічної частини роботи склало 386 хворих на гострий панкреатит, які знаходилися на лікуванні у клініці факультетської хірургії Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова та в інституті хірургії і трансплантології АМН України від 1989 до 1999 року. Чоловіків було 250 (64,8%), жінок-136 (35,2%), середній вік пацієнтів 44,1±11,9 років.

У клінічному розділі роботи проводили: клінічне обстеження хворих; лабораторні біохімічні дослідження біологічних рідин у динаміці - загальний аналіз крові і сечі, електроліти, білки і білкові фракції крові, білірубін крові, печінкові проби, ферменти і цукор крові, коагулограма, креатинін і сечовина крові; інструментальні обстеження - ультрасонографія (УСГ) органів черевної порожнини з денситометрією підшлункової залози, рентгенологічні методи дослідження черевної і грудної порожнини, комп'ютерна томографія (КТ) черевної порожнини і заочеревинного простору з денситометрією підшлункової залози, ендоскопічна ретроградна панкреато-холангіографія; ендоскопічні методи - фіброгастродуоденоскопія, лапароскопія, динамічна панкреатоскопія; макроскопічне вивчення стану підшлункової залози і внутрішніх органів після виконання релапаротомії (серед них і програмованих); мікроскопічне дослідження підшлункової залози і внутрішніх органів на операційних препаратах і секційному матеріалі; бактеріологічне дослідження крові, жовчі, панкреатичного соку, виділень з дренажів; визначення концентрації антибіотиків у біологічних рідинах (крові, жовчі, панкреатичному соці, виділеннях з дренажів); імунологічні методи дослідження; метод статистичного вичислення результатів досліджень на комп'ютері Pentium 2 з використанням програми FOX. PRO.

Основні результати експериментальних досліджень

Експеримент провели на 77 безпородних собаках за період 1992-1993 років, у яких спричинили гостре запалення підшлункової залози методом введення у панкреатичну протоку автожовчі. Основною метою експериментальної частини роботи була клінічна, морфологічна і біохімічна порівняльна оцінка різних методів консервативного і оперативного лікування гострого панкреатиту. Ефективність методів оцінювали за клінічними ознаками розвитку патології, а також за змінами у гістологічній картині та рівнем трансаміназ крові. Відмінності гістологічної картини і залежність ефективності різних груп лікарських препаратів від патоморфологічної форми гострого панкреатиту свідчать про наявність патогенетичних особливостей розвитку запальної деструкції підшлункової залози залежно від етапів наростання. Результати досліджень свідчать про те, що ішемічна деструкція тканини підшлункової залози, яка розвивається після індукції гострого панкреатиту шляхом утворення протокової гіпертензії, є основною ланкою патогенезу набрякової форми (25) й асептичного некротичного панкреатиту (52).

Патоморфологічним субстратом асептичного некрозу є кров'яна імбібіція залози, як наслідок грубого порушення цілості судинної стінки і виходу за межі кров'яного русла формених елементів крові. Для асептичного некротичного панкреатиту характерним є внутрішньосудинне зсідання крові не тільки у підшлунковій залозі, але й у нирках, надниркових залозах, печінці, міокарді, що свідчить про важливу патогенетичну роль цього синдрому у розвитку і наростанні поліорганної недостатності.

Аналізуючи результати експериментального дослідження некорегованої динаміки патоморфологічних змін у тканині підшлункової залози при набряковій і деструктивній формах гострого панкреатиту, ми прийшли до висновку, що ішемічна деструкція тканини залози при створенні гіпертензії у протоках призводить до незворотних змін структури органа. Враховуючи встановлену в наших експериментах значну регресію патоморфологічних змін у тканині залози при набряковій формі панкреатиту, можна стверджувати, що вона є абортивною формою дрібновогнищевого некротичного панкреатиту. Фазовий характер патоморфологічних змін у підшлунковій залозі свідчить про єдність патогенетичних механізмів набрякової і деструктивної форм панкреатиту, як послідовних виявів розвитку запального процесу. При фарбуванні препаратів підшлункової залози за Грам-Вейґертом, відзначається інфікування вогнищ запальної деструкції грамнегативною анаеробною і аеробною мікрофлорою на сьому добу моделювання експериментального гострого деструктивного панкреатиту.

Комплексна консервативна терапія експериментального гострого панкреатиту (37) спричинює позитивні зміни у гістологічній структурі тканини підшлункової залози, порівняно з контрольною групою. Зменшення ознак інтерстиційного набряку і сповільненого наростання вогнищ запальної деструкції підшлункової залози свідчать про медикаментозний вплив на основні патогенетичні механізми розвитку цієї патології. Найпомітніші морфологічні зміни стверджено у сьомій і чотирнадцятій добі експерименту, коли у тварин, які вижили, появляються ознаки проліферативних змін, основним субстратом яких є розростання сполучної тканини з клітинною інфільтрацією на різних ступенях розвитку. У тварин, які загинули, гістологічна картина свідчила про нечутливість запального процесу до застосованих медикаментних препаратів. Результати гістобактеріологічних досліджень свідчили про розвиток мікрофлори у запальних вогнищах, до того ж переважали анаеробні бактерії.

Глибокі порушення мікроциркуляції призводять до блокування гематогенного шляху транспорту йонів лікарських препаратів у тканину підшлункової залози. Підтвердженням цього є гістологічна картина різкого збідніння судинного малюнку тканини підшлункової залози на 14 добу експерименту. Порушення транспорту медикаментних препаратів у вогнища запальної деструкції підшлункової залози призводить до розширення зони некрозу і розвитку мікрофлори. Електрофоретичний шлях (17), на відміну від інших, дозволяє створити достатньо високу концентрацію йонів локально у залозистій тканині при практичній відсутності в ній кровобігу, що підтверджувалося позитивними змінами гістологічної картини. Обмеження і пригнічення розростання вогнищ запальної деструкції підшлункової залози свідчать про вплив фармакологічних препаратів на патогенетичні механізми розвитку гострого панкреатиту. Відсутність мікрофлори при гістобактеріологічному дослідженні пояснюється ефективним створенням високої концентрації антибіотиків безпосередньо у підшлунковій залозі. Ефективність методу інтрадуоденального електрофорезу (патент на винахід №22738 А від 07.04.98 (співавтори Костюк Г.Я., Годлевський А.І., Пилявець О.З.)) підтверджується і зменшенням летальності серед тварин з модельованим деструктивним панкреатитом (33%), порівняно з ізольованою комплексною консервативною терапією (50%). Ми не відзначали ознак розвитку гнійної інфекції у вогнищах некротичного панкреатиту на 14 добу експерименту. Гістобактеріологічне дослідження з фарбуванням за Грам-Вейгертом не виявило розвитку мікрофлори у тканині залози. Результати морфологічного дослідження свідчать про менший розвиток сполучної тканини у віддалений період, збереження мікроциркуляційного та протокового малюнку залози.

Використання бензофурокаїну в комплексній консервативній терапії гострого експериментального панкреатиту (15) позитивно впливало на динаміку патоморфологічних змін у тканині підшлункової залози. Виражена спазмолітична і протизапальна дія цього препарату зумовила позитивний впливав на перебіг патології: швидке зменшення набряку тканини залози, особливо в перші сім діб, зменшення розвитку сполучної тканини у ранньому і пізньому термінах, що обумовлювало кращу прохідність дрібних панкреатичних проток. Саме порушення евакуаційної функції дрібних вивідних панкреатичних проток (навіть при збереженні прохідності головної протоки) і ішемізація тканини підшлункової залози (при облітерації мікроциркуляційного русла) на нашу думку є одним із основних патогенетичних компонентів розвитку хронічного панкреатиту, після перенесеного гострого процесу. Чітке обмеження вогнищ запальної деструкції сприяло локалізації процесу і блокувало його розповсюдження на всю підшлункову залозу.

Характерними є зміни внутрішньоорганних дрібних судин, деструкція яких визначалася на менших ділянках тканини залози у порівнянні з контрольною групою. На 90 добу експерименту більшість тканини підшлункової залози зберегла судинний малюнок. Особливо чітко вказані зміни виявлялися після введення бензофурокаїну шляхом інтрадуоденального електрофорезу. Менше травмування судинної стінки і збереження прохідності більшості дрібних панкреатичних проток у віддалені терміни після лікування гострого експериментального панкреатиту, а також менша втрата експериментальними тваринами початкової маси тіла свідчать про ефективність використання бензофурокаїну для зменшення виявів хронічного панкреатиту після перенесеного гострого запального процесу. У загальному, летальність серед тварин з модельованим гострим деструктивним панкреатитом у перші сім діб розвитку патології, залежала від методу лікування і склала при проведенні комплексної традиційної консервативної терапії 56,5% (13 з 23 тварин). При використанні запропонованих методів місцевого фармакологічного впливу на запальні вогнища та при збереженні внутрішньоорганного кровоплину і дренажної функції протокової системи підшлункової залози летальність зменшилася до 8% (дві тварини з 25), (f=47; t=2,27; p<0,05).

Результати оперативного лікування гострого експериментального панкреатиту свідчили про залежність виживання тварин від патоморфологічної форми патології і методу оперативної корекції. Так летальність серед тварин з набряковою формою склала 20%, натомість з деструктивною формою – 52,4%. Оцінювали ефективність дренажних оперативних втручань (зовнішнє дренування жовчних проток і панкреатичної протоки) і резекційних методів (субтотальна і тотальна панкреатектомія). Летальність серед оперованих тварин з модельованою деструктивною формою панкреатиту була найбільша при відкладенні оперативного втручання і післяопераційної інтенсивної терапії більше, як на 48 годин. Водночас, раннє видалення джерела ендогенної інтоксикації і проведення консервативного лікування попереджало розвиток синдрому поліорганної дисфункції і недостатності (СПОДН) й зменшувало летальність серед експериментальних тварин зі 100% до 42,9%.

Вивчаючи зміни рівнів трансаміназ сироватки крові при модельованому гострому панкреатиті, ми спостерігали їх зростання при наростанні патології і зниженні рівня - при ознаках припинення розвитку запального процесу. Після субтотальної панкреатектомії рівень трансаміназ (АлТ і АсТ) збільшувався відповідно через 30хв до 2,94±0,26 (f=22; t=2,25; p<0,05) і 5,53±0,27 (f=22; t=2,09; p<0,05); на першу добу післяопераційного періоду - до 3,91±0,27 (f=22; t=2,49; p<0,05) і 5,41±0,18 (f=22; t=2,21; p<0,05). Після каудальної резекції зі зовнішнім дренуванням панкреатичної протоки відповідно через 30 хв. – 2,97±0,24 (f=20; t=2,14; p<0,05) і 5,62±0,33 (f=20; t=2,12; p<0,05); на першу добу - 2,95±0,20 (f=20; t=2,38; p<0,05) і 5,32±0,16 (f=20; t=2,37; p<0,05). Рівень цукру крові у цієї групи тварин не відрізнявся від контрольної групи (15 безпородних собак – 3,64±0,17 ммоль/л), проте тільки після тотальної панкреатодуоденектомії він підвищувався на третю добу до 4,32±0,23 ммоль/л, f=19; t=2,38; p<0,05. Отримані результати свідчать про доцільність використання змін рівнів трансаміназ для оцінки ефективності хірургічного лікування гострого панкреатиту.

Наведені результати підтверджують ефективність використання у комплексному лікуванні гострого експериментального панкреатиту методів місцевого підведення антибактерійних препаратів безпосередньо у вогнища запальної деструкції підшлункової залози методом інтрадуоденального електрофорезу, використання бензофурокаїну з метою збереження дренажної функції протокової системи і внутрішньоорганного кровобігу. Порівняльна оцінка резекційних і дренажних методів хірургічної корекції свідчила про необхідність раннього видалення джерела ендогенної інтоксикації при загрозі розвитку СПОДН.

Клінічний розділ роботи.

Клінічна частина роботи містить дослідження 386 хворих на гострий панкреатит. Наші результати показують, що на гострий панкреатит найчастіше хворіють люди працездатного віку (20-60 років). Серед обстежених жінок було у 1,9 рази менше, ніж чоловіків. Проте, у старшому віці (60-80 років) жінки переважають у 2,2 рази внаслідок біліарного панкреатиту. Водночас, гострі запальні процеси у підшлунковій залозі без патології жовчних проток частіше траплялися серед чоловіків. Некротичні форми гострого панкреатиту ми визначали у 84,2±1,25%, що пояснюється цільовим спрямуванням цих хворих до спеціалізованих центрів та підтверджує тенденцію до збільшення їх питомої ваги. Діагноз гострого панкреатиту у хворих встановлювали відповідно до класифікації, яка була розпрацьована на Міжнародному симпозіумі у Атланті (1992р). Для оцінки важкості стану хворих використовували систему прогностичних критеріїв гострого панкреатиту запропоновану С.О.Шалімовим і співавт. (1990), яка має низку переваг над оцінковими системами Ranson (1974), Damman (1981), APACHE-II (1985), Demmy (1988), які полягають у відносній технічній простоті і доступності виявлення цих ознак, а також не потребують використання коштовних лабораторних і інструментальних методів діагностики, що має значення для потреб практичної хірургії. Біль (100%), багаторазове блювання, яке не приносило полегшення (82%); нудота (100%); слабість (95%); здуття живота (82%), затримка газів і стільця (62%); жовтяниця (41%); сухість та гіркота у роті (26%) були основними клінічними симптомами гострого панкреатиту. Основною причиною смерті хворих у 78,4% був СПОДН.

Результати лабораторних методів діагностики свідчили про глибокі порушення гомеостазу хворих на гострий панкреатит. Анемія (гемоглобін 96,4±7,4 г/л), яка є результатом масивних заочеревинних крововиливів або носить септичний характер, лейкоцитоз (10,2±2,8х109/л), прискорення ШОЕ (37,6±8,1 мм/год) були характерним для асептичної некротичної форми гострого панкреатиту. При виникненні гнійних ускладнень відбувається наростання анемії (88,2±6,3г/л; t=2,02;p<0,05), зміщення лейкоцитної формули вліво (лейкоцити 16,1±3,2; t=2,02; p<0,05; паличкоядерні нейтрофіли 14,7±3,0;t=3,49; p<0,005), поява токсичної зернистості лейкоцитів.

Таблиця 3.

ПАТОМОРФОЛОГІЧНІ ФОРМИ ГОСТРОГО ПАНКРЕАТИТУ

Форма Кількість хворих Чоловіків (%) Жінок (%)

Набрякова форма 66 29 (43,9) 37 (56,1)

Асептичний некротичний панкреатит 196 130 (66,3) 66 (33,7)

Інфікований некротичний панкреатит 124 91 (73,4) 33 (26,6)

Всіх 386 250 (64,8) 136 (35,2)

Рівень білірубіну підвищувався у 68 хворих (17,6±1,03%) через механічну перешкоду на рівні інтрапанкреатичної частини холєдоха і токсичного ураження гепатоцитів (відповідно загальний білірубін 62,4±16,3 мкмоль/л (t=2,4; p<0,05) і 43,7±9,5 мкмоль/л (t=2,0; p<0,05). Збільшення креатиніну і сечовини відображали стан сечовидільної системи, а підвищення їх рівня вказувало на збільшення інтоксикації, розвиток ниркової дисфункції і недостатності. При асептичному некротичному панкреатиті на момент діагнозу патології рівень креатиніну підвищувався до 0,14±0,03 ммоль/л (t=2,12; p<0,05); при інфікованому некротичному панкреатиті рівень сечовини становив 11,8±2,6 ммоль/л, креатиніну 0,17±0,05 ммоль/л (t=2,0; p<0,05)).

Рівень цукру крові не відображав глибини деструктивних змін у підшлунковій залозі, хоча траплялися епізодичні підвищення його рівня, що, на нашу думку, пояснюється ізольованим ураженням екзокринної частини органа і вторинною реакцією ендокринного апарату. Проте, проводячи аналіз рівня цукру крові у 51 померлих хворих, ми констатували його підвищення більше 7,0 ммоль/л у 12 випадках (23,5±8,7%), що було більше, порівняно з хворими, які виписані зі стаціонару у задовільному стані (16) – 4,9±1,2% (f=368; t=2,7; p<0,05). Рівень ліпази крові підвищувався у 78% обстежених хворих на гострий деструктивний панкреатит і був найбільшим при асептичному некротичному панкреатиті (65,8±4,3 мкмоль/млххв). При діагнозі інфікованого некротичного панкреатиту рівень цього ферменту склав 52,9±3,6 мкмоль/мл х хв (t=2,3; p<0,05).

Зміни у коагулограмі відображають важкість патології і появу ознак загрози розвитку синдрому дисимінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдром) може бути використана у комплексній диференційній діагностиці набрякової і деструктивної форми гострого панкреатиту. Гіпокальціємію (нижче 1,9 ммоль/л) ми спостерігали у 44,06±1,23% хворих на деструктивні форми гострого панкреатиту (1,79±0,15 ммоль/л) при госпіталізації. Серед хворих на набрякову форму гострого панкреатиту гіпокальціємію виявлено у 7,58±5,71%, (t=6,25; p<0,001). Привертає увагу збільшення частки хворих з гіпокальціємією (1,41±0,11 ммоль/л, (f=347; t=2,04; p<0,05) серед померлих у перші 20 діб розвитку захворювання до 92,8±12,5 (у 26 з 28), (t=3,88; p<0,001), що робить цей показник достовірною ознакою несприятливого розвитку гострого некротичного панкреатиту в цьому терміні. Рівень натрію і калію істотно не відрізнявся серед хворих на набрякову і некротичну форми. Рівень аланінамінотрансферази (АлТ) й аспартатамінотрансферази (АсТ) у перші сім діб при асептичному некротичному панкреатиті склав відповідно 0,75±0,12, (t=2,23; p<0,05) і 0,63±0,10 (t=2,54; p<0,05) ммоль/годхл. Максимальні значення трансаміназ ми відзначали у перші сім діб розвитку патології і вони зменшувалися на 14-21 добу до АлТ 0,24±0,11 (t=3,19; p<0,005) ммоль/годхл і АсТ 0,33±0,08 (t=2,34; p<0,05) ммоль/годхл. В той же час, при інфікованому некротичному панкреатиті на 14-21 добу і пізніше рівні АлТ і АсТ підвищувалися до 0,73±0,18 (t=2,33; p<0,05) і 0,69±0,16 (t=2,0; p<0,05) ммоль/годхл відповідно.

Рівень С-реактивного білка визначали у 83 хворих на гострий панкреатит. Позитивна реакція у перші сім діб розвитку захворювання була у 58 (69,9±4,4%) пацієнтів, що було більше, ніж негативні результати (30,1±4,4%, p<0,01). Серед хворих на некротичні форми панкреатиту позитивну реакцію констатували у 51 із 68 (75,0±4,9%), що було більше, ніж негативні результати (25,0±4,9%, t=7,2; p<0,001). При збільшенні термінів захворювання цей показник втрачав діагностичну цінність. Проте після прямих втручань на підшлунковій залозі протягом перших трьох діб післяопераційного періоду позитивна реакція С-реактивного білка стверджена у 41 із 53 хворих (77,4±6,7%), що було більше, порівняно з негативними результатами (22,6±6,7%; t=5,8; p<0,001). Цей показник був інформативним для оцінки активності запального деструктивного процесу у підшлунковій залозі й загальної запальної реакції.

Результати імунологічних досліджень, які містили визначення абсолютної кількості лейкоцитів, лімфоцитів, нейтрофілів, співвідношення нейтрофілів і лімфоцитів, функціональну активність лімфоцитів, титр комплементу, імуноглобулінів А, М, G; Е-розеткоутворювальні Т-лімфоцити, Т-ґелпери, Т-супресори засвідчували розвиток імунодепресії, імунологічну недостатність другого ступеня. При наростанні некротичного панкреатиту і розвитку гнійних ускладнень (постнекротичний період) в імунограмі визначали різке зниження показників імунітету всіх ланок. Рівень імуноглобулінів був зниженим і склав відповідно IgA=0,65±0,21 (t=2,01; p<0,05), IgM=0,76±0,19 (t=1,0), IgG=6,91±1,73 (t=2,16; p<0,05). Функціональна активність лімфоцитів склала 41,4±12,7%. Імунологічну недостатність третього ступеня діагностовано у 50% хворих.

Використання інструментальних методів дослідження у хворих на гострий панкреатит дозволило при комплексному обстеженні оцінити розповсюдженість патологічного процесу, ускладнення та ефективність лікування. Ці методи практично не впливали на перебіг патологічного процесу у підшлунковій залозі. Крім того, повторні обстеження дозволили прослідкувати динаміку розвитку захворювання. Найбільш інформативним у передопераційному періоді були УСГ органів черевної порожнини з денситометрією підшлункової залози (235 хворих), КТ з денситометрією підшлункової залози (76 хворих), лапароскопія (12 хворих). Використання в комплексній діагностиці рентгенологічних методів (227 хворих), фіброгастродуоденоскопії (81 хворий) і порівняльна оцінка отриманих результатів підвищили інформативність дослідження. Для контролю перебігу післяопераційного періоду і ранньої діагностики ускладнень найціннішими були динамічна панкреатоскопія (12 хворих) (патент на винахід № 25349 А від 30.10.98. (співавт. Годлевський А.І., Шапринський В.О.)) й УСГ органів черевної порожнини. Відносно велика частота ускладнень з боку дихальної системи підвищує цінність у післяопераційному періоді оглядової рентгенографії органів грудної порожнини і піддіафрагмального простору (73 хворих).

Усім 386 хворим на гострий панкреатит призначали комплексне консервативне лікування. У 316 виконали оперативні втручання, що пов'язано зі цільовою госпіталізацією хворих на ускладнені форми гострого панкреатиту до спеціалізованих відділень, і консервативну терапію проводили у перед- і післяопераційному періоді. Вона включала знеболення, корекцію порушень центральної гемодинаміки, пригнічення секреторної активності підшлункової залози, корекцію імунних порушень, антицитокінову терапію, дезінтоксикаційну терапію (форсований діурез, лапароскопічний перитонеальний діаліз, лімфо-, гемо- і плазмосорбція, антиоксидантна терапія, введення складових елементів біомембран, оксигенація), адекватне білково-енергетичне забезпечення, антибактерійну терапію, профілактику стресових виразок (Н2-блокатори, антациди, обволокуючі речовини), гепатопротектори. Ми провели оцінку ефективності використання у комплексному лікуванні гострого панкреатиту методів місцевого підведення антибактерійних препаратів до тканини підшлункової залози і перипанкреатичної клітковини (через мікроіригатор у порожнину малого чепця, при блокадах заочеревинного простору, ендолімфатично, електрофоретично, пункційно під контролем УСГ) (157), профілактики транслокації кишкової мікрофлори (62) і збереження евакуаційної активності системи проток і внутрішньоорганного кровобігу підшлункової залози (41).

Комплексне консервативне лікування 30 хворих на набрякову форму гострого панкреатиту дозволило зупинити прогресування патології і запобігти розвитку некротичних форм. Проте 36 (54,5%) хворим виконали операції з приводу жовчнокам'яної хвороби, ускладненої набряковою формою гострого панкреатиту, а також прогресуючого ферментативного перитоніту, коли за даними клінічного, лабораторного і інструментального обстеження ми не могли виключити іншу хірургічну патологію, яка супроводжується перитонітом. Прямих оперативних втручань на підшлунковій залозі не виконували. Комплексна консервативна терапія дозволила у 86±9,6% ліквідувати гостре запалення у позапечінкових жовчних протоках й підшлунковій залозі і тільки 14% (t=5,3; p<0,001) оперовано на фоні гострого запалення. Потрібно відзначити, що серед хворих з діагностованою жовчнокам'яною хворобою необхідність оперативного втручання виникла у 93,9±10,8% (t=5,7; p<0,001), у той час, коли за відсутності ознак цієї патології - тільки у 15,2±10,8% (t=4,5; p<0,001).

Створення високої концентрації антибактерійних препаратів у тканині підшлункової залози і парапанкреатичній клітковині посідає важливе місце у профілактиці і лікуванні гнійних ускладнень гострого некротичного панкреатиту. Результати оцінювали за клінічними виявами розвитку захворювання, результатами лабораторних та інструментальних методів дослідження. Для об'єктивнішої оцінки ефективності ми використали метод вимірювання концентрації антибактерійних препаратів у біологічних рідинах макроорганізму таких, як кров, жовч, панкреатичний сік і виділень з дренажів парапанкреатичної клітковини бактеріологічним методом (чутливість методу 0,1-100,0 мкг/мл).

Порівнюючи різні методи створення високої локальної концентрації антибактерійних препаратів у тканині підшлункової залози й у парапанкреатичній клітковині, ми встановили наступну закономірність: висока концентрація антибактерійних препаратів у крові досягається при ендолімфатичному їх введенні (у 15 - шляхом катетеризації лімфатичної судини на стегні, у 24 - катетеризації лімфатичної судини стопи) (6,7±1,5 мкг/мл, t=2,93; p<0,02); у парапанкреатичній клітковині - при локальному підведенні їх через мікроіригатор (5,8±1,3 мкг/мл, t=4,35; р<0,005) або при блокаді заочеревинного простору (8,4±1,3 мкг/мл; t=6,35; p<0,001), у соці підшлункової залози - тільки при інтрадуоденальному електрофорезі (відповідно 1,7±0,3мкг/мл і 0,29±0,09мкг/мл; t=4,55; p<0,001). Ми пояснюємо отриманий результат дифузією йонів препарату, яка менше залежить від стану мікроциркуляційного русла, порівняно з парентеральним чи ендолімфатичним введенням. Цей метод дозволяє також підвищити концентрацію антибіотиків у виділеннях із дренажів підведених до парапанкреатичної клітковини з 0,14±0,1мкг/мл до 3,9±0,9 мкг/мл; t=4,18; p<0,005). Використання методів місцевого підведення антибактерійних препаратів до запальних вогнищ привело до зменшення частоти релапаротомій до 8,7% (контрольна група – 41,7±6,25%, (t=2,05; p<0,05)) та терміну перебування хворих у стаціонарі до 15,0±3,1 діб (контрольна група 26,1±4,5 діб (t=2,03; p<0,05)).

Найчастіше при бактеріологічному обстеженні виявляли Ps aerоginosa (20), Escherichia spp. (18), Staphylococcus et Streptococcus spp. (13). Анаеробні неклостридіальні штами мікрофлори були виявлені у 17±3,96% обстежених хворих (Peptostreptococcus (33,3%), Peptococcus (22,2%), Bacteroides fragilis (44,5%). Загалом, переважали грамнегативні штами аеробної мікрофлори (68,04±3,96%) (відповідно грампозитивні - у 31,96±3,96%; t=6,4; p<0,001). Анаеробна мікрофлора завжди була в асоціації з аеробними грамнегативними мікроорганізмами.

Для профілактики транслокації кишкової мікрофлори і розвитку гнійних ускладнень, при відсутності результатів бактерійного посіву, найдоцільнішим є використання бета-лактамів (цефокситин натрію, карбопенеми (тіенам, меропенем)), фторхінолонів, нізоралу, дифлюкану, метронідазолу, поліміксину: висіяна мікрофлора при інфікованому некротичному панкреатиті у більшості хворих була чутлива саме до цих препаратів. Профілактика транслокації кишкової мікрофлори у комплексі з іншими методами антибактерійної терапії приводить до зменшення гнійних ускладнень при асептичному некротичному панкреатиті. Проте, після приєднання інфекції значно зменшується ефективність вказаних методів. Необхідність хірургічного лікування хворих на деструктивні форми гострого панкреатиту при використанні цього методу зменшувалася з 47,2±3,15% до 25,8±6,06%; (f=184; t=3,16; p<0,005). Отриманий результат є наслідком зменшення частоти постнекротичних гнійних ускладнень до 22,57±6,06%; (t=3,38; р<0,005).

Використання методів лікування, спрямованих на збереження евакуаційної активності системи проток і внутрішньоорганного кровобігу підшлункової залози, зокрема, залучення бензофурокаїну, сандостатину, тренталу, антицитокінова дія якого у комплексі з іншими засобами блокує руйнівну дію інтерлейкіну-1 та фактору некрозу пухлин, позитивно впливало на перебіг гострого панкреатиту, що підтверджували результати наших експериментальних досліджень.

Місцевий і центральний знеболювальний ефект бензофурокаїну дозволяє рекомендувати його для введення безпосередньо у вогнища запалення з метою блокування больових рецепторів, зменшення набряку, покращання кровопостачання перифокальних ділянок. Виражений знеболювальний ефект ми спостерігали також при використанні бензофурокаїну методом інтрадуоденального електрофорезу, який дозволяє підвести препарат безпосередньо до вогнищ запалення у підшлунковій залозі в умовах різкого погіршення її кровопостачання і мікроциркуляції. Покращання мікроциркуляції у підшлунковій залозі і парапанкреатичній клітковині при парентеральному введенні бензофурокаїну приводило до призупинення наростання запального процесу, його обмеження. Необхідність релапаротомії у цієї групи хворих зменшилася до 10,3%; (t=2,39; p<0,05). Обмеження запальних вогнищ дало змогу у 31% хворих виконати малоінвазивні оперативні втручання (лапароскопічну панкреатонекрсеквестректомію і пункційну санацію і дренування абсцесів під контролем УСГ). У 12 хворих на некротичні форми гострого панкреатиту ми змогли уникнути оперативного втручання (29,3±8,5%) за