АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ

ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

КЄТІНГ Олена Віталіївна

УДК: 615.32-006:616.12-073.97

ЗМІНИ БІОЕЛЕКТРИЧНОЇ АКТИВНОСТІ СЕРЦЯ

ПІД ВПЛИВОМ АНТРАЦИКЛІНІВ

ТА СПОСОБИ ЇХ КОРЕКЦІЇ

14.01.11 – Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Ватутін Микола Тихонович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри шпитальної терапії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Жарінов Олег Йосипович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри кардіології та функціональної діагностики;

доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця (м. Київ), завідувач кафедри факультетської терапії №2.

Провідна установа:

Запорізький державний медичний університет МОЗ України, кафедра госпітальної терапії - 2.

Захист відбувся 19 лютого 2002 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дісертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий 18 січня 2002 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Антрациклінові антибіотики являють собою групу ефективних протипухлинних препаратів, які широко застосовуються у сучасній онкогематологічній практиці для лікування гемобластозів, лімфопроліферативних захворювань і злоякісних новоутворень різних локалізацій (Hensley M., 2000). Однак поряд з високою протипухлинною активністю вони мають побічні ефекти і ускладнення, найбільшу небезпеку серед яких представляють ушкодження серця (Johnson S.A., Richardson D.S., 1998). Частота кардіальних ускладнень при лікуванні антрациклінами, за даними різних авторів, варіює від 1,5 до 71 % і позитивно корелює з їх кумулятивною дозою (Grenier M., Lipshultz S.E., 1998).

Включення антрациклінових антибіотиків до програм поліхіміотерапії дозволило досягнути значного покращення результатів лікування онкологічних хворих. Медична статистика свідчить про невпинне збільшення кількості пацієнтів, які хворіли на онкогематологічне захворювання у дитинстві. Так, у США в 1990 році їх було більше 150 тисяч чоловік, а в 2010 році до цієї категорії потрапить кожний 250-й дорослий (Bleyer W.A., 1990). При цьому використання високодозних схем поліхіміотерапії також збільшує ризик виникнення антрациклінових ушкоджень серця (Hortobgyi G.N., 1999).

Кардіотоксична дія антрациклінів часто є основним обмежувальним фактором проведення адекватної цитостатичної терапії і буває настільки серйозною, що вимагає припинення лікування ще до отримання чіткого протипухлинного ефекту (Grenier M., Lipshultz S.E., 1998). Небезпека антрациклінових ушкоджень серця полягає у високій частоті їх розвитку, труднощах діагностики, тривалому латентному їх перебігу, можливості виникнення не тільки в період проведення, але і через багато років після закінчення протипухлинної терапії (Sabbatini P. et al., 2000). Порушення, що виникають, як правило, невпинно прогресують аж до розвитку застійної серцевої недостатності, яка в більшості випадків буває резистентною до лікування (Ferrans V.J. et al., 1997). Кардіальні ускладнення істотно знижують якість життя і нерідко стають причиною загибелі пацієнтів, які знаходяться в стані повної ремісії з основного захворювання. Згідно з даними літератури, смертність від кардіальних причин серед пацієнтів, які отримують антрацикліни, складає 0,6 – 1,0 %, а у випадку розвитку серцевої недостатності досягає 60-79 % (Городецкий В.М., 1998).

Таким чином, кардіотоксична дія антрациклінів є важливою проблемою сучасної медицини, яка привертає пильну увагу онкологів, гематологів і кардіологів багатьох країн. Її актуальність визначається широтою використання антибіотиків антрациклінового ряду, високою частотою кардіальних ускладнень у випадку їх застосування, а також недостатньої ефективності існуючих методів профілактики і лікування цієї патології. У зв’язку з цим особливого значення набуває вивчення змін біоелектричної активності серця під впливом антрациклінів, що дозволить теоретично обгрунтувати методи корекції антрациклінових ушкоджень серця, в тому числі на ранніх, доклінічних етапах.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано в межах науково-дослідної роботи кафедри шпитальної терапії Донецького державного медичного університету ім. М. Горького “Вивчення патогенетичних механізмів і способів профілактики ушкоджень серця цитостатичними препаратами” з номером державної реєстрації 0199 U 002021. Автор є співвиконавцем вказаної науково-дослідної теми.

Мета і задачі дослідження – на підставі вивчення змін біоелектричної активності серця під впливом різних кумулятивних доз антрациклінових антибіотиків розробити методи по корекції виявлених порушень для зниження частоти і тяжкості ушкоджень серця під час терапії цими цитостатиками.

Задачі дослідження:

1. Визначити зміни біоелектричної активності серця під впливом антрациклінових антибіотиків за даними стандартної і динамічної ЕКГ.

2. Встановити взаємозв’язок між функціональним станом ендотелію та змінами біоелектричної активності серця у хворих, які отримували різні кумулятивні дози антрациклінів.

3. Виявити морфологічні зміни в міокарді експериментальних тварин, які підавалися впливу антрациклінів.

4. Оцінити вплив верапамілу і пропранололу на біоелектричну активність серця у хворих, які отримували різні сумарні дози антрациклінових антибіотиків.

Об’єкт дослідження. Кардіотоксична дія антрациклінів.

Предмет дослідження. Біоелектрична активність серця, вазорегулююча функція ендотелію, морфологічні зміни міокарду під дією антрациклінів, вплив верапамілу та пропранололу на біоелектричну активність серця.

Методи дослідження. Для оцінки біоелектричної активності серця використовували стандартну ЕКГ спокою з розрахунком показників дисперсії реполяризації шлуночків та холтеровське моніторування ЕКГ. Дослідження вазорегулюючої функції ендотелію здійснювали неінвазивним методом D. Celermajer (1992) у модифікації автора. З метою вивчення морфологічних змін міокарду використовували матеріал сердець щурів, які піддавалися гострому та хронічному впливу антрациклінів.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі вперше показано залежність міри збільшення дисперсії інтервалу Q-T від отриманої кумулятивної дози антрациклінів; виявлено взаємозв’язок змін дисперсії реполяризації шлуночків з вираженістю ББІМ у хворих, які отримують антрациклінові антибіотики. Доведено ефективність антагоніста кальцію верапамілу в корекції ББІМ і збільшеної дисперсії реполяризації шлуночків у пацієнтів, які отримували високі кумулятивні дози антрациклінових антибіотиків. Продемонстровано суттєве зменшення тяжкості ББІМ і дисперсії інтервалу Q-T під впливом терапії в-?дреноблокатором пропранололом у хворих, які мають низкі сумарні дози антрациклінів. Виявлено патологічні зміни в системі коронарного кровообігу у експериментальних тварин під дією антрациклінових антибіотиків.

Практичне значення одержаних результатів. Проведені дослідження і отримані результати дозволяють рекомендувати диференційоване призначення верапамілу і пропранололу для корекції ББІМ і збільшеної дисперсії реполяризації шлуночків хворим, які отримували різні кумулятивні дози антрациклінових антибіотиків. Застосування запропонованих лікувально-профілактичних методів дозволить істотно знизити частоту і тяжкість антрациклінових ушкоджень серця.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджено в практику дорослого і дитячого онкогематологічних центрів, а також відділення функціональної діагностики Інституту невідкладної та відновної хірургії АМН України м. Донецька. За матеріалами дисертації отримано 6 посвідчень про раціоналізаторську пропозицію: № 103 від 30.09.99 р. “Модифікований метод дослідження вазорегулюючої функції ендотелію”, № 104 від 15.11.99 р. “Спосіб профілактики гострої кардіотоксичної дії антрациклінових антибіотиків”, № 11 від 20.11.00 р. “Спосіб профілактики дисфункції ендотелію судин, яка спричинена впливом антрациклінових антибіотиків”, № 12 від 30.11.00 р. “Спосіб профілактики ішемії міокарду, яка спричинена застосуванням високих доз антрациклінових антибіотиків”, № 6 від 30.01.01 р. “Спосіб диференційного зазначення пропранололу та верапамілу для корекції ішемії міокарду, яка спричинена застосуванням антрациклінових антибіотиків”, № 7 від 30.01.01 р. “Спосіб підбору препарату для корекції ішемії міокарду, яка спричинена застосуванням антрациклінових антибіотиків”, що зареєстровані в Інституті невідкладної та відновної хірургії АМН України, м. Донецьк.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Здобувачем проведено пошук і аналіз літератури з теми дисертації, клініко-інструментальне обстеження хворих, які знаходились під наглядом, повне статистичне опрацювання фактичного матеріалу, проаналізовано отримані результати, представлено їх теоретичне обгрунтування, підготовлено до друку результати роботи. Гістологічні дослідження проводилися на кафедрі патологічної анатомії Донецького державного медичного університету ім. М.Горького (завідувач – професор Василенко І.В.). Дисертантом не були використані ідеї або розробки співавторів публікацій. Висновки і практичні рекомендації сформульвано автором разом із науковим керівником.

Апробація результатов дисертації. Основні положення дисертації були висвітлені у доповідях та повідомленнях на 2-му та 3-му Міжнародних наукових форумах “Кардіологія-2000”, “Кардіологія-2001” (м. Москва, 2000 р., 2001 р.), II З’їзді онкологів стран СНД “Онкологія-2000” (м. Київ, 2000 р.), Загальноросійському науково-практичному семінарі “Сучасні можливості холтеровського моніторування” (м. Санкт-Петербург, 2000 р.), VI Конгресі кардіологів України (м. Київ, 2000 р.), Російському національному конгресі кардіологів “Кардіологія, заснована на доказах” (м. Москва, 2000 р.), першої щорічної конференції суспільства спеціалістів по серцевої недостатності “Актуальні питання серцевої недостатності”, (м. Москва, 2000 р.), 4-ї Російської наукової конференції з міжнародною участю “Реабілітація та вторинна профілактика у кардіології” (м. Москва, 2001 р.), Міжнародної наукової конференції студентів і молодих вчених Актуальні проблеми клінічної ї теоретичної медицини (м. Дніпропетровськ, 2001 р.), Російському національному конгресі кардіологів Кардіологія: ефективність та безпека діагностики і лікування” (м. Москва, 2001 р.).

Апробацію дисертації було проведено на спільному засіданні кафедри шпитальної терапії, кафедри внутрішніх хвороб №2 та курсу клінічної фармакології Донецького державного медичного університету ім. М. Горького 08.05.2001 року.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 19 наукових праць (3 самостійних), серед них - 1 монографія, 9 журнальних статей, з яких 8 у видяннях, що рекомендовані ВАК України, та 9 тез в матеріалах наукових з’їздов, конференцій, форумів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 165 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних спостережень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури на 24 сторінках, що містить 242 джерела. Дисертація ілюстрована 16 таблицями та 16 рисунками, що займають 17 повних сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Спостерігалися 128 пацієнтів, які отримували антрациклінові антибіотики у складі різних схем поліхіміотерапії з приводу онкогематологічних захворювань (гострі лейкози, лімфогранульоматоз). Усі пацієнти були молодого віку, знаходилися у фазі повної клініко-гематологічної ремісії з основного захворювання не менше 2 місяців (у середньому 15,8±8,1 місяців), не мали факторів ризику ІХС і серцево-судинної патології в анамнезі. З різних причин під час обробки матеріалу з аналізу було виключено 19 пацієнтів. Таким чином, загальна кількість обстежених складає 107 чоловік (59 чоловіків і 48 жінок у віці від 16 до 35 років, середній вік 23,0±6,2 роки, кумулятивна доза антрациклінів 679,4±385,0 мг/м2). Серед них 67 – хворі гострим лімфобластним лейкозом, 31 – гострим мієлобластним лейкозом, 9 – лімфогранульоматозом. Серед обстежених 56 (31 чоловік і 25 жінок у віці 22,9±5,2 роки) чоловік мали низькі (менше 550 мг/м2, у середньому 295,0±169,3 мг/м2) кумулятивні дози антрациклінів; 51 (28 чоловіків і 23 жінок у віці 23,8±6,1 роки) пацієнт отримав високі (більше 550 мг/м2, у середньому 982,1±300,4 мг/м2) сумарні дози цитостатиків. При цьому не було істотних відмінностей між групами за статтю, віком і площею поверхні тіла. Одночасно з антрациклінами до складу схем поліхіміотерапії входили інші цитостатики, однак, за відомостями літератури (Булкина З.П., 1997), ці препарати або не мають кардіотоксичності, або їх вплив на серцево-судинну систему у використаних дозуваннях був незначним. Таким чином, вплив терапії іншими цитостатиками на біоелектричну активність серця можна було вважати несуттєвим. До групи контролю увійшли 40 порівнянних за статтю, віком і площею поверхні тіла здорових молодих людей (21 чоловік і 19 жінок у віці від 18 до 32 років, середній вік 23,3±3,1 роки), які не мали факторів ризику ІХС і захворювань серцево-судинної системи в анамнезі.

Поряд з загальноприйнятими клінічними методами обстеженим виконували стандартну ЕКГ у стані спокою з розрахунком показників дисперсії реполяризації шлуночків, проводили добове моніторування ЕКГ та аналізували вазорегулюючу функцію ендотелію. Морфологічні зміни міокарду під впливом антрациклінів вивчали в препаратах сердець щурів, які зазнали вплив цих цитостатиків.

Для оцінки змін біоелектричної активності серця при хронічному впливі антрациклінів всім пацієнтам у середньому через 31,5±18,4 днів після їх введення виконували ЕКГ у стані спокою в 12 стандартних відведеннях за допомогою багатоканального електрокардіографа “Cardiovit AT1” (фірма “Schiller”, Швейцарія). Крім аналізу частоти серцевих скорочень (ЧСС), змін зубців, інтервалів і сегментів, а також оцінки порушень ритму і провідності, виконувався розрахунок показників варіабельності реполяризації шлуночків: дисперсії інтервалів Q-T (Q-T), J-T (J-T) і коригованого інтервалу Q-T (ДQ-Tc). За дисперсію інтервалів Q-T і J-T приймали різницю між максимальним і мінімальним значеннями тривалості цих інтервалів у 12 стандартних відведеннях ЕКГ: Q-T = Q-Tmax – Q-Тmin (Никитин Ю.П., 1998). Оскільки тривалість інтервалу Q-T залежить від ЧСС, для його корекції використовували формулу Базетта: Q-Tc = Q-T / ?R-R. ДQ-Tc вираховували шляхом віднимання від найбільшого Q-Tc найменшого: ДQ-Tc = Q-Tc max – Q-Tc min (Murdah M., 1997). Зміни ЕКГ при гострому впливі антрациклінів оцінювали через її реєстрацію у 20 пацієнтів (12 чоловіків і 8 жінок, середній вік 22,1±4,5 роки) безпосередньо після чергового введення цитостатиків (у середньому 49,3±15,7 мг/м2). При цьому кумулятивна їх доза після інфузії складала 691,2±379,3 мг/м2.

Добове моніторування ЕКГ проводилося всім хворим через 28,9±17,2 днів після введення антрациклінів (хронічний вплив), а також 20 вищевказаним пацієнтам у день передбачуваної інфузії цитостатиків (гострий вплив) за допомогою комплексу “Кардіотехніка 4000” (фірма “ІНКАРТ”, Росія) з реєстрацією трьох модифікованих відведень, близьких до V4, V6 і III стандартному. При цьому аналізували порушення ритму і провідності, ЧСС і динаміку змін сегмента ST. Ішемічно значущими вважали епізоди горизонтальної або косонизхідної депресії сегмента ST на 1 мм і більше, що знаходиться не менше чим на 80 мс від точки J, тривалістю 60 с і більше (Верткин А.Л. и соавт., 1995). За мінімальний інтервал часу між двома епізодами зміщення сегмента ST приймали 60 с (Дабровски А. и соавт., 2000).

Після вихідного обстеження 90 пацієнтів (49 чоловіків і 41 жінка, середній вік 22,4±4,9 роки, кумулятивна доза антрациклінів 687,8±352,4 мг/м2), у яких у процесі добового моніторування ЕКГ було виявлено ішемічно значущу депресію сегмента ST, було поділено на дві порівнянні групи. Хворі 1-ї групи отримували верапаміл (Борщаговський хімфармзавод, м. Київ) дозою від 60 до 120 мг (у середньому 80,9±23,7 мг) за добу в 4 прийоми, 2-й – пропранолол (фармацевтична фірма “Здоров’я”, м. Київ) дозою від 60 до 120 мг (у середньому 84,3±19,8 мг) за добу в 4 прийоми. Дози препаратів підбиралася індивідуально, методом титрування. При цьому намагалися досягнути ЧСС 55-60 ударів за хвилину в покої і не більше 90-100 ударів за хвилину під час навантаження. Період титрування дози складав 2 тижні. Титрування розпочинали з мінімальної однократної дози препарату 10 мг. Через 1 місяць обстеження повторювали. За вказаний період кумулятивна доза антрациклінів не збільшувалася.

Здатність верапамілу і пропранололу відвертати гострі кардіотоксичні ефекти антрациклінів оцінювали за даними повторного добового моніторування ЕКГ 20 хворих, яким за 60 хвилин до наступного введення цитостатиків призначався верапаміл (n=10) дозою 40 мг одноразово або пропранолол (n=10) у тому самому дозуванні.

Вивчення вазорегулюючої функції ендотелію проводили за модифікованим нами методом D. Celermajer et al., в основі якого є оцінка здатності ендотелію викликати дилятацію судин у відповідь на прискорення кровотоку. Дослідження виконували на плечовій артерії за допомогою лінейного датчика 10 МГц з фазованою решіткою ультразвукової системи “Ultramark-8” (США). Отримані результати оцінювали в процентному відношенні до вихідних даних і зіставляли з ендотелійнезалежною вазодилятацією на нітрогліцерин.

Для аналізу морфологічних змін міокарду під впливом антрациклінів доксорубіцин вводили внутрішньочеревинно пацюкам-самцам лінії Вістар масою 200-250 г. Групу контролю складали 10 особень той самої лінії, які не отримували цитостатиків. З метою моделювання гострого кардіотоксичного ефекту антрациклін вводився 10 особням (1-а група) одноразово дозою 30 мг/кг, при цьому забій тварин здійснювався через 1 годину після інфузії. Хронічна кардіотоксична дія доксорубіцина вивчалася на 30 серцях щурів, які отримували цитостатик 2 рази на тиждень дозою 2 мг/кг (Капелько В.И. и соавт., 1990). Тварини змертвлялися по 10 особень під уретановим наркозом (1,6 г/кг) через 2, 4 і 6 тижнів при досягненні сумарної дози антрацикліна 8, 16 і 24 мг/кг (2-а, 3-я і 4-а групи, відповідно). Зразки тканини лівого і правого шлуночків фіксували в 10 % розчині нейтрального формаліну і проводили через целоідін-парафін. Зрізи товщиною 4 мкм окрашували гематоксиліном і еозином, пикрофуксином за ван Гизоном, а також виконували ШИК-реакцію. Препарати проглядувалися на мікроскопі “Olympus-BX40”.

Статистичний аналіз цифрових показників проводився з використанням пакету програм “Statgrafics” версії 5.0. Дані було подано у вигляді середнє ± стандартне відхилення (M±у).

Результати дослідження. При аналізі стандартної ЕКГ спокою відзначено, що у 12 (21,3 %) хворих, які отримували низькі кумулятивні дози антрациклінів і 18 (35,2 %) – високі, спостерігалось зниження амплітуди зубців комплексу QRS (? 5 мм у відведеннях від кінцівок, ? 8 мм - у грудних відведеннях). Таким чином, у цих пацієнтів можна було казати про зниження вольтажу зубців ЕКГ. Серед порушень ритму поодинокі суправентрикулярні екстрасистоли відзначалися у 4 (10,0 %) обстежених з групи контролю і 30 (28,0 %) (р<0,01) хворих обох груп: у 9 (16,1 %) і 21 (41,2 %), відповідно. Поодинокі шлуночкові екстрасистоли були зареєстровані у 11 (10,3 %) пацієнтів, які мали високі сумарні дози цитостатика. Екстрасистол більш високих градацій (парних, поліморфних) не було.

Тривалість інтервалу Q-T у всіх групах обстежених знаходилась у межах норми і не перебільшувала 440 мс. До того ж вивчення процесів варіабельності реполяризації шлуночків показало, що у хворих, які отримували антрацикліни, ?Q-T, ДJ-T і ?Q-Tс були вірогідно вище аналогічних показників контрольної групи (табл. 1).

Таким чином, зміни стандартної ЕКГ при хронічному впливі антрациклінових антибіотиків включають зменшення вольтажу зубців комплексу QRS, підвищення ектопічної активності і збільшення дисперсії реполяризації шлуночків.

Аналіз стандартної ЕКГ спокою, зареєстрованої безпосередньо після введення антрациклінів, показав, що вихідно середня ЧСС складала 79,6±15,2 за хвилину, а після введення препаратів – 119,9±21,4 за хвилину, на фоні якої у 5 (25 %) чоловік відзначалась діагностично значуща депресія сегмента ST у середньому на 1,75±0,20 мм. Суправентрикулярні екстрасистоли спочатку реєструвались у 4 (20 %) пацієнтів, а після інфузії вони спостерігались у 13 (65 %) обстежених. Крім того, в 3 (15 %) випадках було зафіксовано шлуночкову екстрасистолію. До введення антрациклінів QT, ДJT і QTс складали, 85,30±11,21 мс, 86,94±10,16 мс і 84,59±10,74 мс, а після – 105,87±13,28 мс, 103,04±12,53 мс і 103,89±14,11 мс, відповідно (р<0,05).

Таблиця 1

Показники дисперсії реполяризації в групі контролю і у хворих, які отримували антрациклінові антибіотики

Показник | Група контролю

(n=40) | Хворі, які отримали низькі дози

антрациклінів

(n=56) | Хворі, які отримали високі дози антрациклінів

(n=51) | ДQT, ?с

ДJT, ?с

ДQTc, мс | 40,94±12,60

41,24±11,35

44,28±10,51 | 75,21±10,60*

72,20±10,31*

73,51±11,43* | 103,53±11,12 #, ¤

101,00±12,09 #, ¤

105,31±13,24 #, ¤ | Примітки: 1. * – статистично вірогідні відмінності між показниками контрольної та клінічної групи, р<0,05;

2. # – статистично вірогідні відмінності між показниками контрольної та клінічної групи, р<0,01;

3. ¤ – статистично вірогідні відмінності між показниками клінічних груп, р<0,05.

Отже, гостра кардіотоксична дія антрациклінових антибіотиків виявляється на стандартній ЕКГ істотним збільшенням ЧСС і ектопічної активності, безбольової депресії сегмента ST, а також зростанням дисперсії реполяризації шлуночків.

При аналізі порушень ритму і провідності, за даними добового моніторування ЕКГ, отримані такі результати. Поодинокі суправентрикулярні екстрасистоли реєструвалися у 21 (37,5 %) пацієнта, які отримували низькі кумулятивні дози антрациклінів, і у 36 (70,5 %) – високі. Їх кількість за добу була вирогідно вищою у другій групі (69,9±34,8), ніж у першій (21,3±10,4). Крім того, у 11 (21,6 %) хворих, які мали високі сумарні дози цитостатику, було зафіксовано парні екстрасистоли. Шлуночкові екстрасистоли, як правило поодинокі, також частіше спостерігались у осіб з високими дозами, причому їх кількість за добу була значно вищою, ніж у пацієнтів, які отримували антрацикліни дозою менш 550 мг/м2 (64,2±12,1 і 20,6±7,5, відповідно, р<0,01). Водночас, у цілому кількість виявлених порушень ритму у обстежених хворих суттєво не відрізнялася від показників контрольної групи. Синусові паузи було виявлено у 19 (33,9 %) пацієнтів, які отримали низькі сумарні дози антрациклінів, і у 28 (54,9 %) – високі (р<0,05). Кількість пауз за добу в першій групі була 5,4±2,2, у другій – 17,1±6,9 (р<0,05), а їх середня тривалість – 1,4±0,1 і 1,9±0,2 секунди, відповідно (р<0,05). У контрольній групі синусових пауз не було.

Порівняльний аналіз частоти серцевого ритму дозволив довести, що у хворих, які мають низькі кумулятивні дози антрациклінів, середня і максимальна ЧСС за хвилину були вірогідно вищими (103,3±12,2 і 152,6±14,7), ніж аналогічні показники другої групи (86,1±10,2 і 125,5±13,6) (р<0,05). При цьому збільшення середньої і максимальної ЧСС, мабуть пов’язано з активацією симпато-адреналової системи, яка відіграє важливу роль у патогенезі кардіотоксичної дії антрациклінів. До того ж, не можна виключити, що у пацієнтів з високими дозами цитостатиків зменшення ЧСС може бути зумовлено їх токсичним впливом на синусовий вузол. Про більш тяжке ушкодження серця у цього контингенту хворих свідчить також і суттєве збільшення ектопічної активності міокарду.

Аналіз динаміки змін сегмента ST дозволив зробити такий висновок: у 54 (96,4 %) пацієнтів, які отримали низькі дози антрациклінів, і у 43 (84,3 %) – високі, на фоні тахікардії, що виникала під час мінімального фізичного навантаження (ходіння по коридору в повільному темпі до 50 м), розвивалася діагностично значуща (косонизхідна або горизонтальна ? 1 мм) депресія сегмента ST, що не супроводжувалася больовим синдромом (табл. 2).

У контрольній групі подібних епізодів зниження сегмента ST не було. Вірогідних відмінностей між клінічними групами за кількістю, тривалістю одного епізоду депресії сегмента ST і їх сумарної тривалості на протязі доби у одного хворого не виявлено. При цьому амплітуда безбольового зниження сегмента ST була істотно більше у хворих, які отримали низькі кумулятивні дози антрациклінів, ніж високі: 2,17±0,21 мм і 1,74±0,14 мм (р<0,01), відповідно. Разом з тим порогова ЧСС на момент початку депресії сегмента ST у групі пацієнтів з низькими дозами була вищою, ніж у групі з високими дозами (123,1±27,5 і 100,7±28,9 за хвилину, відповідно) (р<0,05). Проведений кореляційний аналіз виявив вірогідний взаємозв’язок між глибиною зниження сегмента ST і ЧСС на момент її початку у пацієнтів, які отримали антрацикліни дозою менше 550 мг/м2 (r = +0,92). У другій групі такої залежності не було: депресія різної амплітуди розвивалася при практично постійній ЧСС.

Таблиця 2

Динаміка змін сегмента ST за даними добового моніторування ЕКГ

Параметр | Хворі, які отримали низькі кумулятивні дози антрациклінів (n=56) | Хворі, які

отримали високі кумулятивні дози антрациклінів (n=51) | Середня ЧСС за хвилину

Максимальна ЧСС за хвилину

Середня ЧСС за хвилину на момент початку депресії сегмента ST

Амплітуда зниження сегмента ST, мм

Кількість епізодів депресії сегмента ST

Тривалість одного епізоду депресії сегмента ST, хвилин

Сумарна тривалість епізодів депресії сегмента ST, хвилин103,3±12,2

152,6±14,7

123,1±27,5

2,17±0,21

6,2±3,3

0,9±12,8

61,5±22,789,1±10,2*

125,5±13,6*

100,7±28,9*

1,74±0,14 **

6,5±2,7

29,4±14,1

77,0±30,3 | Примітки: 1. * – відмінності статистично вірогідні, р<0,05;

2. ** – відмінності статистично вірогідні, р<0,01.

Таким чином, найбільш типовою зміною динамічної ЕКГ при хронічній дії антрациклінових антибіотиків є виникаюча на фоні тахікардії безбольова депресія сегмента ST. У пацієнтів, які отримали низькі кумулятивні дози антрациклінів, ББІМ має чіткий тахізалежний характер. У групі хворих, які мають високі сумарні дози цитостатика, “тиха” ішемія розвивається при менш високій пороговій ЧСС, а залежність глибини зниження сегмента ST від частоти серцевого ритму не простежується.

Коефіцієнт кореляції між середньою глибиною депресії сегмента ST при добовому моніторуванні ЕКГ і дисперсією інтервалу Q-T на стандартній ЕКГ складав +0,51, а між сумарною тривалістю ішемічних епізодів за 24 години і цим показником негомогенності реполяризації - +0,86. При регресійному аналізі ми одержали аналогічні результати: в першому випадку коефіцієнт регресії дорівнював +0,40, а у другому - +0,67. Отже, в даній роботі виявлено вірогідний взаємозв’язок дисперсії реполяризації шлуночків із глибиною депресії сегменту ST і загальним часом ББІМ за добу.

Аналіз динамічної ЕКГ при гострому впливі антрациклінів продемонстрував істотне збільшення ЧСС з 82,1±15,3 за хвилину (за 2 години до початку інфузії препаратів) до 129,6±17,1 за хвилину на момент введення. У всіх хворих тахікардія супроводжувалася безбольовою депресією сегмента ST на 2,1±0,4 мм тривалістю 34,4±19,0 хвилин, причому у 6 (30 %) обстежених спостерігалась інверсія зубця Т. У процесі маніпуляції поодинокі суправентрикулярні екстрасистоли реєструвались у 8 (40 %), парні – у 1 (5 %), шлуночкові – у 5 (25 %) пацієнтів. Отож, за відомостями динамічної ЕКГ, гострий кардіотоксичний вплив антрациклінових антибіотиків виявляється суттєвим збільшенням ЧСС, безбольової депресії сегмента ST і зростанням ектопічної активності міокарду.

Вивчення вазорегулюючої функції ендотелію виявило, що спочатку середній діаметр плечової артерії і швидкість кровотоку в ній вірогідно не розрізнялися між групами. В контрольній групі у відповідь на підвищення швидкості кровотоку на 26,9±8,4 % діаметр плечової артерії збільшився на 22,5±7,1 %. В групі хворих, які отримали низькі дози антрациклінів, при порівняльному з контролем зростанні кровотоку (на 28,4±11,3 %) у 32 (57,1 %) чоловік збільшення діаметру судин було значно меншим – на 14,3±5,4 % від вихідного, у 5 (8,9 %) діаметр не змінювався, а у 19 (34,0 %) спостерігалося парадоксальне звуження артерії на 12,5±6,7 %. В групі пацієнтів, які мали високі сумарні дози, при збільшенні швидкості кровотоку на 24,4±9,2 % у всіх відзначалося звуження артерії на 8,3±3,4 %. Подальший ультразвуковий контроль за діаметром артерії у випадку її констрикції виявив її запізнене (через 3-4 хвилини після зняття манжети сфігмоманометру) розширення на 6,4±2,1 % в першій групі і на 5,2±1,9% - у другій. Спричинена нітрогліцерином вазодилятація вирогідно не розрізнялася між групами. В контролі вона складала 25,5±4,2 %, а в клінічних групах - 24,1±5,0 % и 25,9±4,4 %.

Проведений кореляційний аналіз виявив у пацієнтів 2-ї групи вірогідний взаємозв’язок між амплітудою депресії сегмента ST і констрикторною реакцією судини у відповідь на прискорення кровотоку (коефіцієнт кореляції r = 0,73). Регресійний аналіз (R = 0,60) підтвердив цю залежність: чим більше була вираженою констрикція плечової артерії, тим глибже зниження сегмента ST. Отримані результати дозволяють припустити, що основу механізму виникнення більшості епізодів ББІМ у хворих, які отримали високі сумарні дози антрациклінів, складають порушення тонусу віток коронарних артерій.

Морфологічні зсуви, які розвиваються в міокарді щурів під дією доксорубіцину, залежили від дози і режиму введення препарату. Для гострої кардіотоксичної дії цього цитостатику (30 мг/кг одноразово) найбільш характерними були тяжке ушкодження кардіоміоцитів аж до некрозу і виражені порушення з боку судинного русла (венозне повнокров’я, спазм артерій, стовщення ендотелію, периваскулярний набряк і запальна інфільтрація). Вираженість гістопатологічних змін, виникаючих при хронічному впливі доксорубіцину, зростала в міру збільшення кумулятивної дози антрацикліну і варіювала від помірних до тяжких, причому міра ушкодження кардіоміоцитів знаходилася в широких межах – від дистрофії окремих клітин до численних ділянок некрозу із заміщенням грубою сполучною тканиною. При кумулятивній дозі 24 мг/кг, отриманій на протязі 6-и тижнів, ушкодження міокарду мало, зазвичай, необоротний характер. Ураження судин характеризувалося венозним і капілярним повнокров’ям з їх розривом, діапедезом еритроцитів за межі капілярів, артеріальним спазмом, зтовщенням ендотелію, плазматичним насичуванням стінок, їх лімфогістиоцітарною інфільтрацією і набряком різної міри вираженості. У препаратах сердець інтактних щурів визначалася нормальна гістологічна картина міокарду та його судинного русла. Таким чином, необхідно зазначити, що виявлені в експерименті морфологічні зміни міокарду можуть бути основою для змін біоелектричної активності серця і порушень вазорегулюючої функції ендотелію у хворих, які отримують антрацикліни.

Оцінюючи вплив верапамілу і пропранололу на біоелектричну активність серця у хворих, які отримують антрацикліни, відзначено, що ці препарати суттєво зменшили вираженість дисперсії реполяризації шлуночків (табл. 3) і тяжкість ББІМ (табл. 4) у даного контингенту обстежених.

Таблиця 3

Показники дисперсії реполяризації шлуночків у групі контролю і у пацієнтів, які отримали антрациклинові антибіотики

Показник | Група контролю (n=40) | 1-а група

(n=45) | 2-а група

(n=45)ДQT, ?с

вихідно

через 1 місяць лікування

ДQTc, ?с

вихідно

через 1 місяць лікування

ДJT, ?с

вихідно

через 1 місяць лікування |

40,94±12,60

-

41,24±11,35

-

44,28±10,51

- |

87,60±11,40*

50,77,18 #

89,62±10,34 *

51,01±10,50 #

90,04±10,93*

48,45±11,36 # |

89,33±10,12*

49,89±11,64 #

91,11±12,75*

50,94±10,09 #

88,15±12,21*

49,96±9,79 #

Примітки: 1. * – статистично вірогідні відмінності між вихідними показниками групи пацієнтів і контрольною групою, p<0,01;

2. # – статистично вірогідні відмінності між показниками групи пацієнтів вихідно та через 1 місяць лікування, p<0,05.

Слід підкреслити, що їх ефективність у пацієнтів 1-ї і 2-ї груп була практично однаковою. Більш глибокий аналіз отриманих даних показав, що максимальна ефективність верапаміла спостерігалась у групі хворих, які отримали високі (більш 550 мг/м2) кумулятивні дози антрациклінових антибіотиків (n=42). Навпаки, найбільш виражений антиішемічний вплив пропранолола та його дія на дисперсію реполяризації шлуночків реєструвалося у пацієнтів, які мали малі (менш 550 мг/м2) сумарні дози цитостатика (n=48).

Таким чином, у цьому дослідженні були виявлени найбільш характерні зміни біоелектричної активності міокарду під впливом антрациклінів, що дозволило розробити та теоретично обгрунтувати способи корекції виявлених порушень, застосування яких буде сприяти зниженню частоти і тяжкості антрациклінових ушкоджень серця.

Таблиця 4

Динаміка змін сегмента ST і ЧСС за даними добового моніторування ЕКГ спочатку і через місяць прийому верапамілу (1-а група)

і пропранололу (2-а група)

Параметр | 1-а група (n=45) | 2-а група (n=45) | Вихідно | Після лікування | Вихідно | Після

лікування | Середня ЧСС за хвилину

Максимальна ЧСС за хвилину

Амплітуда депресії сегмента ST, мм

Кількість епізодів депресії сегмента ST

Тривалість одного епізоду депресії сегмента ST, хвилин

Сумарна тривалість епізодів депресії сегмента ST, хвилин

95,3±10,7

112,8±23,1

1,94±0,21

6,50±4,03

27,4±11,6

71,7±38,9 |

68,4±11,1*

86,2±17,1

1,21±0,08*

5,02±3,39

10,2±4,9*

59,5±29,6 |

92,0±12,3

114,5±26,8

2,02±0,27

6,59±3,17

26,1±12,3

69,2±34,6 |

65,7±9,8*

89,9±15,4

1,29±0,13*

2,09±1,2*

18,9±8,8

43,8±25,0 | Примітка: * – відмінності між вихідними показниками і через 1 місяць лікування статистично вірогідні, p<0,05

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В. Антрациклиновая кардиомиопатия. – Донецк: ДИИИ, 2001. – 236 с. Особисто провела літературний пошук, узагальнила літературні дані, обстежила хворих (добове моніторування ЕКГ, розлік дисперсії інтервалу Q-T, дослідження вазорегулюючої функції ендотелію судин), написала розділи 3 (“Частота. Факторы риска”), 5 (“Морфофункциональные изменения”), 7 (“Диагностика”), 8 (“Лечение”), 9 (“Профилактика”) та підготовила монографію до друку.

2. Кєтінг О.В. Вплив антрациклінів на дисперсію реполярізації шлуночків // Одеський медичний журнал – 2001. – №3. – С. 63-65.

3. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Жданюк Ю.И., Кетинг Е.В. Оценка электрокардиографических изменений при применении антрациклиновых антибиотиков // Український кардіологічний журнал. – 1999. – № 5. – С.48-51. Особисто провела обстеження (стандартна ЕКГ, добове моніторування ЕКГ) переважної більшості хворих; статистично обробила результати та підготовила статтю до друку.

4. Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Кашанская О.К. Влияние верапамила и пропранолола на безболевую ишемию миокарда, вызванную применением высоких доз антрациклиновых антибиотиков // Український медичний альманах. – 2001. – №1. – С. 32-35. Особисто відібрала та обстежила (загальноклінічні методи, ЕКГ, холтеровське моніторування ЕКГ) хворих, розподілила їх на групи; статистично обробила отримані результати; оцінила ефективність верапамілу та пропранололу у корекції безбольової ішемії міокарду, яка виникає під впливом великих кумулятивних доз антрациклінів; підготувала статтю до друку.

5. Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Дунаева О.А., Кардашевская Л.И. Влияние пропранолола на безболевую ишемию миокарда, вызванную антрациклинами // Лікарська справа. – 2001. – №1. – С. 106-109. Особисто обгрунтувала можливість застосування пропранололу для корекції безбольової ішемії міокарду, що виникає під впливом антрациклінів; обстежила (стандартна ЕКГ, холтеровське моніторування ЕКГ) переважну більшість хворих; статистично обробила результати дослідження; підготувала статтю до друку.

6. Калинкина Н.В., Кетинг Е.В., Резникова И.Г. Изменения вазорегулирующей функции эндотелия под влиянием антрациклинов в низких дозах // Український терапевтичний журнал. – 2000. – Т.2, №1. – С. 63-65. Особисто відібрала та провела обстеження переважної більшості хворих, які отримали малі кумулятивні дози антрациклінових антибіотиков; обстежила осіб групи контролю; статистично обробила та описала отримані результати; сформулювала висновки роботи та підготувала статтю до друку.

7. Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Столика О.И., Дунаева О.А. Дисперсия интервала QT: современное состояние проблемы // Український кардіологічний журнал. – 2000. – №1-2. – С. 92-97. Особисто зробила літературний пошук, перевела з англійської мови іноземні літературні джерела, узагальнила отриману інформацію та підготувала статтю до друку.

8. Ватутин Н.Т., Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Перепелица А.П. Повреждения сердца, вызванные применением антрациклинов. Новые данные // Український медичний альманах. – 2000. – №4. – С. 46-52. Особисто зробила інформаційний пошук, узагальнила літературні дані та написала розділи “Диагностика”, “Морфологические изменения”, “Профилактика и лечение антрациклиновых повреждений сердца” літературного огляду.

9. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В., Кашанская О.К., Цурак А.Л. Диагностика антрациклиновых повреждений сердца // Український ревматологічний журнал. – 2001. – №1. – С. 11-17. Особисто перевела з англійської мови іноземні літературні джерела, узагальнила отриману інформацію, написала розділи “Стандартная ЭКГ”, “Холтеровское мониторирование ЭКГ”, “ЭКГ высокого разрешения”, “Вариабельность сердечного ритма” огляду літератури.

10. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кетинг Е.В., Вильчевская Е.В., Дунаева О.А., Страшко И.Б. Профилактика кардиальных осложнений, вызванных применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда // Український хіміотерапевтичний журнал. – 1999. – № 2. – С. 11-17. Особисто зробила літературний пошук, перевела з англійської мови знайдені літературні джерела, узагальнила отриману інформацію та написала розділ “Кардіопротектори” огляду літератури.

11. Кетинг Е.В., Калинкина Н.В., Ватутин Н.Т., Кардашевская Л.И.